Alteraciones hemorreológicas copia

DEPARTAMENTO DE RETINA Y VÍTREO
ALTERACIONES HEMORREOLÓGICAS EN PACIENTES
CON RETINOPATÍA DIABÉTICA
Autor: Dr. Mauricio Vallarta Macías
CoAutor: Dr. Alejandro Solís Castillo R5
Asesor: Dr. Joel Rojas Díaz.
Co-Asesores:
Dr. Arthur Levine Berevichez, Dr. Benito Celis Suazo, Dr. Abel Ramírez Estudillo,
Dr. Sergio Rojas Juárez, Dra. Adriana Saucedo Castillo, Dra. Carla Pérez Montaño.
NOVIEMBRE 2011
ALTERACIONES HEMORREOLÓGICAS EN PACIENTES
CON RETINOPATÍA DIABÉTICA
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus es un síndrome caracterizado por un desorden del metabolismo representado
por niveles altos de glucosa en sangre, que resulta tanto de niveles bajos de insulina como de
resistencia de las células del cuerpo a la insulina. La diabetes tiene un gran impacto económico y
social ya que el número de pacientes afectados continúa creciendo cada día más y a que es la causa
de ceguera legal e insuficiencia renal más frecuente, así como uno de los factores de riesgo más
importantes para desarrollar enfermedades cardiovasculares. (1)
La retinopatía diabética es la principal causa de ceguera en pacientes menores de 60 años. Uno de
los mecanismos involucrados en la patogénesis de la retinopatía diabética en la oclusión
microvascular. Los cambios hematológicos en la sangre aparentemente tienen un rol en la
formación de éstas oclusiones microvasculares, especialmente el aumento de la viscosidad
sanguínea. El aumento del fibrinógeno es uno de las causas de aumento de la viscosidad sanguínea.
El fibrinógeno es el factor I entre las proteínas responsables de la coagulación sanguínea. Es
producido en el hígado y es un precursor de la fibrina, activado por la acción de la trombina y
posteriormente polimerizada para la formación de un coágulo. (2,3)
La retinopatía diabética proliferativa (RDP) se caracteriza por una proliferación de los vasos de
pequeño calibre, microaneurismas retinianos y hemorragia vítrea. La disminución del hematocrito
se ha asociado a la progresión de la nefropatía diabética. La anemia se asocia a un aumento del
riesgo de desarrollar RDP. En contraste, la estabilización de la retinopatía se ha asociado a aquellos
pacientes con enfermedad renal terminal, una condición frecuentemente asociada a anemia. La
asociación entre la hemoglobina y la retinopatía por lo tanto parece ser bastante compleja. (4)
Se ha prestado poca atención a que la anemia pueda ser un posible factor de riesgo para la
progresión de la retinopatía diabética. Entre los factores de riesgo basales para el desarrollo de
pérdida visual, la disminución del hematocrito era la segunda variable seleccionada (después de la
proteinuria). (5)
Una vez que las lesiones de la retinopatía diabética se han desarrollado, se observa una oclusión de
los capilares que resulta en hipoxia tisular. Ésta hipoxia retiniana favorece la secreción de factor de
crecimiento vascular endotelial (VEGF), el cual es un potente estimulante de la neovascularización
y que también aumenta la permeabilidad vascular, resultando en edema y exudados lipídicos. Se ha
reportado un mayor riesgo de desarrollar retinopatía diabética en pacientes con hemoglobina menor
a 12g/dl. Entre estos pacientes, la severidad de la retinopatía se correlacionaba con la severidad de
la anemia; aquellos con hemoglobina menor a 12g/dl tenían mayor riesgo de desarrollar retinopatía
diabética proliferativa. (6,7, 8) En el Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) se
evaluaron los efectos de los niveles bajos de hematocrito. Se concluyó que la anemia es un factor de
riesgo independiente para el desarrollo de retinopatía diabética de alto riesgo y de pérdida de visión
severa en un periodo de 5 años. (5) Existen otros estudios reportan pequeños casos en donde se
observa una progresión acelerada de la retinopatía diabética con valores de hemoglobina menores a
11g/dl. (6,7)
Otros estudios sugieren que los niveles de viscosidad sanguínea, hematocrito y hemoglobina son
más bajos en los pacientes diabéticos con retinopatía comparados con aquellos sin retinopatía.
Además los niveles de estas variables hemorreológicas disminuyen conforme el grado de
retinopatía diabética avanza. (8)
Los parámetros hemorreológicos en los pacientes diabéticos generalmente están alterados y se ha
demostrado que aumentan la viscosidad sanguínea y del plasma. Es posible que la viscosidad
sanguínea pueda alterar la resistencia al flujo de sangre y con ello la microcirculación, lo que
llevaría al desarrollo de complicaciones microvasculares.
En los pacientes diabéticos, el diámetro de los capilares del ojo y del riñón se encuentran
disminuidos por un engrosamiento de la membrana basal, esto hace que se incremente la resistencia
al flujo sanguíneo alterando la microcirculación y resultando como un factor de riesgo para la
progresión a insuficiencia renal crónica y a retinopatía diabética.
Uno de los parámetros hemorreológicos alterados es la deformidad de los eritrocitos. Esta
deformación tiende a tomar forma de elipse alineando el eje longitudinal hacia la dirección de flujo
cuando la sangre circula a gran velocidad a través de las arterias de gran calibre durante la sístole.
Pero es en la microcirculación cuando esta deformación adquiere importancia, ya que el tamaño del
eritrocito es de aproximadamente 8 micras, y se ha reportado el tamaño de algunos vasos desde las
4 hasta las 9micras. Es crucial que los glóbulos rojos pasen a través de los capilares para aportarle
oxígeno a los tejidos adyacentes. Además se ha observado que la falta de perfusión tisular como
complicación de la diabetes mellitus se debe a la reducción de la deformidad de los eritrocitos. Los
mayores determinantes de la deformidad eritrocitaria incluyen la forma celular, las propiedades
mecánicas de la membrana celular y el citoesqueleto y la viscosidad intracelular que está
relacionada a la concentración de hemoglobina.
EFECTOS DE LA GLUCOSA EN LA DEFORMIDAD ERITROCITARIA
La diabetes mellitus es una enfermedad asociada a un metabolismo anormal de los carbohidratos,
dependiente de la deficiencia de insulina o del malfuncionamiento de los receptores de insulina, la
cual es una hormona clave en la homeostasis de la glucosa en sangre. La elevación de la glucosa en
la sangre afecta a los glóbulos rojos y a las células vasculares endoteliales incluyendo la pared de
los capilares. La alteración de la tolerancia a la glucosa y los niveles alterados de glucosa en sangre,
provocan las complicaciones microvasculares de la diabetes. Se ha demostrado que a niveles más
altos de hiperglucemia, las complicaciones tienden a aumentar.
La hiperglucemia es un factor crucial en el desarrollo de la diabetes mellitus. La glicación anormal,
afecta a la hemoglobina y a las proteínas de membrana de los eritrocitos. Los valores altos de
hemoglobina glucosilada se correlacionan con disminución de la deformabilidad de los eritrocitos.
Los niveles elevados de glucosa tradicionalmente se asocian al síndrome de resistencia a la insulina
o a pérdida de la sensibilidad a la insulina, la cual se correlaciona negativamente con la viscosidad
sanguínea.
AGREGACIÓN ERITROCITARIA
Si la sangre permaneciera sin movimiento por un momento, los glóbulos rojos tenderían a
agregarse, en un fenómeno conocido como Rouleaux. Esto ocurre brevemente durante la diástole en
el espacio entre la válvula aórtica y la pared de la aorta. La intensificación de la agregación
eritrocitaria puede alterar el flujo sanguíneo, especialmente en la microcirculación. Esta agregación
ocurre cuando se pierde el balance entre las fuerzas agregantes y desagregantes. Las fuerzas
agregantes incluyen macromoléculas como el fibrinógeno y gradientes osmóticos en los espacios
intercelulares. Las fuerzas desagregantes incluyen fuerzas fluídicas y la repulsión electrostática
entre las células, así como la energía elástica de las membranas celulares. En los pacientes
diabéticos los eritrocitos muestran una adhesividad aumentada al endotelio vascular, lo que
incrementa el riesgo de formación de placas ateroescleróticas.
Los glóbulos rojos en los pacientes diabéticos tienden a agregarse de una manera más fácil que en
los pacientes sin diabetes, de hecho, la agregación excesiva de glóbulos rojos es una característica
prominente en pacientes con pobre control glucémico. La agregación eritrocitaria es un parámetro
hemorreológico importante porque afecta directamente a la viscosidad sanguínea.
VISCOSIDAD SANGUÍNEA
La sangre se compone de plasma y elementos figurados. A pesar de que el hematocrito es uno de las
variables más importantes que afectan la viscosidad sanguínea, los factores más importantes son la
deformabilidad y la agregación eritrocitaria. En general la viscosidad sanguínea depende de
parámetros macroreológicos, como el hematocrito, fibrinógeno y globulinas, y de parámetros
microreológicos como la agregación y deformabilidad eritrocitaria.
La viscosidad sanguínea es un parámetro biológico básico que afecta el fluido de la sangre tanto en
las arterias de gran calibre como en la microcirculación. Una viscosidad anormalmente alta en una
angina inestable puede ocasionar un agravamiento en la isquemia miocárdica, además de lesionar la
pared endotelial contribuyendo al proceso inflamatorio.
En diabetes mellitus, existe suficiente evidencia para pensar que la viscosidad sanguínea es un
factor patogénico de la microangiopatía, alterando la microcirculación y resultando en una nutrición
tisular insuficiente, incluyendo la retina. El desarrollo de una angiopatía diabética se relaciona a una
alteración del hematocrito, a la viscosidad del plasma y a la agregación eritrocitaria, así como a una
disminución de la deformabilidad eritrocitaria. (9)
JUSTIFICACIÓN
Existen pocos reportes acerca de la asociación entre la viscosidad sanguínea, la hemoglobina y el
hematocrito con el desarrollo de la microangiopatía y con la consecuente progresión en estadios de
la retinopatía diabética. El manejo adecuado de estas alteraciones pudiera ayudar en la prevención
del desarrollo de la enfermedad.
OBJETIVO
Comparar los valores hemorreológicos en pacientes con diferentes estadios de retinopatía diabética
y determinar si existe una correlación entre estas variables.
DISEÑO DEL ESTUDIO
Estudio prospectivo, comparativo e intervencional.
METODOLOGÍA
Se reclutaron pacientes diabéticos tipo 2, que pertenecían al Departamento de Retina y Vítreo y de
la consulta externa. Se realizó exploración oftalmológica y de acuerdo a la clasificación del ETDRS
(5), se conformaron tres grupos: el grupo 1 incluyendo pacientes con diabetes mellitus pero sin
retinopatía diabética, el grupo 2 incluyendo pacientes con retinopatía diabética no proliferativa y el
grupo 3 incluyendo pacientes con retinopatía diabética proliferativa. A estos grupos de pacientes se
les solicitó pruebas de fórmula roja, fibrinógeno y proteínas plasmáticas. Se excluyeron aquellos
pacientes con retinopatía diabética modificada por láser o postoperados de vitrectomía o aquellos
con oclusiones venosas o arteriales de la retina. Se eliminaron aquellos pacientes que no se
realizaron los estudios de laboratorio.
Las variables a evaluar fueron las cifras de hemoglobina, hematocrito y de fibrinógeno, así como el
cálculo de la viscosidad sanguínea, mediante la fórmula utilizada por Irace y cols (8) y que toma en
cuenta al hematocrito y a las proteínas plasmáticas:
VS = (0.12 x Hematocrito) + (0.17 x (proteínas plasmáticas – 2.07).
El hematocrito se representa en porcentaje (%) y las proteínas plasmáticas en g/dl. La unidad de
viscosidad se representa en centipoises (cP). Esta fórmula ha sido validada con la viscosidad de
manera directa con un amplio rango en valores de hematocrito (32 a 53%) y de proteínas
plasmáticas (5.4 a 9.5g/dl).
RESULTADOS
Se reclutaron total de 185 pacientes: 47 para el grupo 1, 63 para el grupo 2 y 75 para el
grupo 3. Se incluyeron un total de 113 pacientes: 31 para el grupo 1, 17 hombres y 14 mujeres, con
un promedio de edad de 65 años y una duración de la diabetes mellitus de 15.6 años en promedio.
Para el grupo 2, se incluyeron 41 pacientes, 12 hombres y 29 mujeres, con un promedio de edad de
62 años y un promedio de duración de la diabetes mellitus de 17.7 años. En el grupo 3 se incluyeron
41 pacientes, 20 hombres y 21 mujeres, con un promedio de edad de 58.8 años y 14.6 años de
duración de la diabetes mellitus. El resto de los pacientes reclutados se eliminó porque no
completaron los resultados de laboratorio.
El grupo sin retinopatía diabética tuvo un promedio de glucosa sérica de 166.41mg/dl y de
hemoglobina glucosilada (Hb1Ac) de 9.4%. El grupo de retinopatía diabética no proliferativa tuvo
un promedio de glucosa sérica de 161mg/dl con una Hb1Ac de 9.72%. De los 41 pacientes, 13
tuvieron un estadio leve, 13 moderada, 9 severa y 6 muy severa. El grupo de retinopatía diabética
proliferativa tuvo una media de glucosa sérica de 169.59mg/dl con una Hb1Ac de 8.82%. De los 41
pacientes, 12 presentaban un estadio sin características de alto riesgo, 21 con CAR y 8 en estadio
avanzado.
Con respecto a los parámetros hemorreológicos, el grupo 1 tuvo una hemoglobina promedio
de 15.13g/dl, el grupo 2 de 13.90g/dl y el grupo 3 de 13.7g/dl. El hematocrito fue mayor en el grupo
1 con 45.19%, el grupo 2 con 41.58% y el grupo 3 40.89%. Respecto al fibrinógeno, el grupo 1 tuvo
una media de 384.70mg/dl, el grupo 2 de 429.34mg/dl y el grupo 3 de 474.6mg/dl. Para la
viscosidad sanguínea al realizarse el cálculo mediante la fórmula ya mencionada, se obtuvo para el
grupo 1 una viscosidad de 6.22cP, el grupo 2 de 5.79cP y el grupo 3 de 5.69cP.
DISCUSIÓN
Los hallazgos encontrados en este estudio son congruentes con lo reportado en la literatura,
en donde se observa que los niveles de hemoglobina y hematocrito disminuyen mientras aumenta el
grado de la retinopatía. A pesar de esto, la relación entre estas variables y la retinopatía diabética es
controversial, en especial la viscosidad sanguínea. Así mismo, los valores de fibrinógeno elevados
también se asocian a un aumento en la progresión de la enfermedad, situación también encontrada
en este estudio. En el estudio Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) se encontró
que la disminución de los valores de hemoglobina y hematocrito se asociaban a un aumento en el
riesgo de progresión de la retinopatía diabética, lo que concuerda con nuestro estudio. A pesar de
los valores normales de hemoglobina, se piensa que los valores bajos pueden contribuir al
desarrollo y progresión de la retinopatía diabética. El mecanismo mediante el cual pudiera ocurrir
esto es la hipoxia, que pudiera alterar genes encargados de la angiogénesis y la permeabilidad
capilar, la respuesta vasomotora y la supervivencia celular. Así mismo, la mayor concentración de
hemoglobina influyen en propiedades de los eritrocitos como la deformabilidad, la cual permite un
mejor flujo por el árbol vascular y por lo tanto una mejor oxigenación y menor hipoxia.
Existen varios estudios publicados com el de Irace y cols (8) quienes encontraron una
relación inversa en cuanto a los parámetros hemorreológicos y la aparición de la retinopatía
diabética, lo que concuerda con nuestro estudio. Los valores eran menores en pacientes diabéticos
que en pacientes que no padecían la enfermedad, pero no realizaron una comparación entre los
diferentes estadios de la enfermedad. Pepple y Reid (3) encontraron un incremento de la viscosidad
del plasma en pacientes diabéticos comparado con pacientes no diabéticos. Este aumento es
atribuido a las altas concentraciones de fibrinógeno, las cuales se correlacionan a las encontradas en
nuestro estudio, en las que se incrementan conforme avanza la enfermedad. Pai y cols (2)
encontraron que los niveles de fibrinógeno eran mas altos en aquellos pacientes que presentaban
retinopatía diabética comparados con aquellos que no presentaban la enfermedad. Los niveles de
fibrinógeno se asocian a mayor morbilidad sistémicas como enfermedad coronaria, así como
empeoramiento de la nefropatía y la retinopatía. Se apoya también el hecho de que el fibrinógeno
pudiera actuar como un factor de riesgo para el desarrollo y la progresión de la enfermedad y que la
disminución de sus niveles pudieran ser benéficos.
Una de las limitaciones del estudio es la falta de medición directa de la viscosidad
sanguínea, sin embargo, esta medición se basó en una ecuación predictiva que ha sido utilizada en
múltiples estudios previamente. El empleo de esta formula, por otro lado, causa controversia ya que
solamente utiliza el hematocrito y las proteínas plasmáticas y deja fuera un factor importante en la
determinación de la viscosidad como lo es el fibrinógeno. Nuestro estudio no concuerda con los
demás reportes respecto a la viscosidad sanguínea, en la que se informa de un aumento de ésta en
pacientes diabéticos, comparado con pacientes sin la enfermedad.
En conclusión, existe evidencia importante de que la disminución de la hemoglobina y el
hematocrito, así como el aumento del fibrinógeno son importantes para el desarrollo de estadios
avanzados de la retinopatía diabética. El manejo adecuado de padecimientos concomitantes como la
anemia, así como la utilización de fibratos para tratar de disminuir el fibrinógeno, aunado al
adecuado control glucémico, pudiera ser un tratamiento alternativo para disminuir la progresión de
la enfermedad.
BIBLIOGRAFÍA
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Diabetic Retinopathy. Retina/Vitreous Session I. AIOC 2009 Proceedings. 476-478.
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Black Diabetic Patients with Retinopathy. J Natl Med Assoc. 2009;101:258-260.
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9. Bonafonte S, Frank R, Gardner T. Patogénesis de la Retinopatía Diabética, en Retinopatía
Diabética. Segunda edición, Elsevier. 2006. Madrid España. pp.50-51.
ANEXOS
TABLA 1: Alteraciones hemorreológicas en retinopatía diabética
GRUPO 1
Sin RD
GRUPO 2
RDNP
GRUPO 3
RDP
Hemoglobina (g/dl)
15.1
13.9
13.7
Hematocrito (%)
45.1
41.5
40.8
Fibrinógeno (mg/dl)
384
429
474
Viscosidad sanguínea (cP)
6.22
5.79
5.69
GRÁFICA 4: VISCOSIDAD SANGUÍNEA