DEPARTAMENTO DE RETINA Y VÍTREO ALTERACIONES HEMORREOLÓGICAS EN PACIENTES CON RETINOPATÍA DIABÉTICA Autor: Dr. Mauricio Vallarta Macías CoAutor: Dr. Alejandro Solís Castillo R5 Asesor: Dr. Joel Rojas Díaz. Co-Asesores: Dr. Arthur Levine Berevichez, Dr. Benito Celis Suazo, Dr. Abel Ramírez Estudillo, Dr. Sergio Rojas Juárez, Dra. Adriana Saucedo Castillo, Dra. Carla Pérez Montaño. NOVIEMBRE 2011 ALTERACIONES HEMORREOLÓGICAS EN PACIENTES CON RETINOPATÍA DIABÉTICA INTRODUCCIÓN La diabetes mellitus es un síndrome caracterizado por un desorden del metabolismo representado por niveles altos de glucosa en sangre, que resulta tanto de niveles bajos de insulina como de resistencia de las células del cuerpo a la insulina. La diabetes tiene un gran impacto económico y social ya que el número de pacientes afectados continúa creciendo cada día más y a que es la causa de ceguera legal e insuficiencia renal más frecuente, así como uno de los factores de riesgo más importantes para desarrollar enfermedades cardiovasculares. (1) La retinopatía diabética es la principal causa de ceguera en pacientes menores de 60 años. Uno de los mecanismos involucrados en la patogénesis de la retinopatía diabética en la oclusión microvascular. Los cambios hematológicos en la sangre aparentemente tienen un rol en la formación de éstas oclusiones microvasculares, especialmente el aumento de la viscosidad sanguínea. El aumento del fibrinógeno es uno de las causas de aumento de la viscosidad sanguínea. El fibrinógeno es el factor I entre las proteínas responsables de la coagulación sanguínea. Es producido en el hígado y es un precursor de la fibrina, activado por la acción de la trombina y posteriormente polimerizada para la formación de un coágulo. (2,3) La retinopatía diabética proliferativa (RDP) se caracteriza por una proliferación de los vasos de pequeño calibre, microaneurismas retinianos y hemorragia vítrea. La disminución del hematocrito se ha asociado a la progresión de la nefropatía diabética. La anemia se asocia a un aumento del riesgo de desarrollar RDP. En contraste, la estabilización de la retinopatía se ha asociado a aquellos pacientes con enfermedad renal terminal, una condición frecuentemente asociada a anemia. La asociación entre la hemoglobina y la retinopatía por lo tanto parece ser bastante compleja. (4) Se ha prestado poca atención a que la anemia pueda ser un posible factor de riesgo para la progresión de la retinopatía diabética. Entre los factores de riesgo basales para el desarrollo de pérdida visual, la disminución del hematocrito era la segunda variable seleccionada (después de la proteinuria). (5) Una vez que las lesiones de la retinopatía diabética se han desarrollado, se observa una oclusión de los capilares que resulta en hipoxia tisular. Ésta hipoxia retiniana favorece la secreción de factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), el cual es un potente estimulante de la neovascularización y que también aumenta la permeabilidad vascular, resultando en edema y exudados lipídicos. Se ha reportado un mayor riesgo de desarrollar retinopatía diabética en pacientes con hemoglobina menor a 12g/dl. Entre estos pacientes, la severidad de la retinopatía se correlacionaba con la severidad de la anemia; aquellos con hemoglobina menor a 12g/dl tenían mayor riesgo de desarrollar retinopatía diabética proliferativa. (6,7, 8) En el Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) se evaluaron los efectos de los niveles bajos de hematocrito. Se concluyó que la anemia es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de retinopatía diabética de alto riesgo y de pérdida de visión severa en un periodo de 5 años. (5) Existen otros estudios reportan pequeños casos en donde se observa una progresión acelerada de la retinopatía diabética con valores de hemoglobina menores a 11g/dl. (6,7) Otros estudios sugieren que los niveles de viscosidad sanguínea, hematocrito y hemoglobina son más bajos en los pacientes diabéticos con retinopatía comparados con aquellos sin retinopatía. Además los niveles de estas variables hemorreológicas disminuyen conforme el grado de retinopatía diabética avanza. (8) Los parámetros hemorreológicos en los pacientes diabéticos generalmente están alterados y se ha demostrado que aumentan la viscosidad sanguínea y del plasma. Es posible que la viscosidad sanguínea pueda alterar la resistencia al flujo de sangre y con ello la microcirculación, lo que llevaría al desarrollo de complicaciones microvasculares. En los pacientes diabéticos, el diámetro de los capilares del ojo y del riñón se encuentran disminuidos por un engrosamiento de la membrana basal, esto hace que se incremente la resistencia al flujo sanguíneo alterando la microcirculación y resultando como un factor de riesgo para la progresión a insuficiencia renal crónica y a retinopatía diabética. Uno de los parámetros hemorreológicos alterados es la deformidad de los eritrocitos. Esta deformación tiende a tomar forma de elipse alineando el eje longitudinal hacia la dirección de flujo cuando la sangre circula a gran velocidad a través de las arterias de gran calibre durante la sístole. Pero es en la microcirculación cuando esta deformación adquiere importancia, ya que el tamaño del eritrocito es de aproximadamente 8 micras, y se ha reportado el tamaño de algunos vasos desde las 4 hasta las 9micras. Es crucial que los glóbulos rojos pasen a través de los capilares para aportarle oxígeno a los tejidos adyacentes. Además se ha observado que la falta de perfusión tisular como complicación de la diabetes mellitus se debe a la reducción de la deformidad de los eritrocitos. Los mayores determinantes de la deformidad eritrocitaria incluyen la forma celular, las propiedades mecánicas de la membrana celular y el citoesqueleto y la viscosidad intracelular que está relacionada a la concentración de hemoglobina. EFECTOS DE LA GLUCOSA EN LA DEFORMIDAD ERITROCITARIA La diabetes mellitus es una enfermedad asociada a un metabolismo anormal de los carbohidratos, dependiente de la deficiencia de insulina o del malfuncionamiento de los receptores de insulina, la cual es una hormona clave en la homeostasis de la glucosa en sangre. La elevación de la glucosa en la sangre afecta a los glóbulos rojos y a las células vasculares endoteliales incluyendo la pared de los capilares. La alteración de la tolerancia a la glucosa y los niveles alterados de glucosa en sangre, provocan las complicaciones microvasculares de la diabetes. Se ha demostrado que a niveles más altos de hiperglucemia, las complicaciones tienden a aumentar. La hiperglucemia es un factor crucial en el desarrollo de la diabetes mellitus. La glicación anormal, afecta a la hemoglobina y a las proteínas de membrana de los eritrocitos. Los valores altos de hemoglobina glucosilada se correlacionan con disminución de la deformabilidad de los eritrocitos. Los niveles elevados de glucosa tradicionalmente se asocian al síndrome de resistencia a la insulina o a pérdida de la sensibilidad a la insulina, la cual se correlaciona negativamente con la viscosidad sanguínea. AGREGACIÓN ERITROCITARIA Si la sangre permaneciera sin movimiento por un momento, los glóbulos rojos tenderían a agregarse, en un fenómeno conocido como Rouleaux. Esto ocurre brevemente durante la diástole en el espacio entre la válvula aórtica y la pared de la aorta. La intensificación de la agregación eritrocitaria puede alterar el flujo sanguíneo, especialmente en la microcirculación. Esta agregación ocurre cuando se pierde el balance entre las fuerzas agregantes y desagregantes. Las fuerzas agregantes incluyen macromoléculas como el fibrinógeno y gradientes osmóticos en los espacios intercelulares. Las fuerzas desagregantes incluyen fuerzas fluídicas y la repulsión electrostática entre las células, así como la energía elástica de las membranas celulares. En los pacientes diabéticos los eritrocitos muestran una adhesividad aumentada al endotelio vascular, lo que incrementa el riesgo de formación de placas ateroescleróticas. Los glóbulos rojos en los pacientes diabéticos tienden a agregarse de una manera más fácil que en los pacientes sin diabetes, de hecho, la agregación excesiva de glóbulos rojos es una característica prominente en pacientes con pobre control glucémico. La agregación eritrocitaria es un parámetro hemorreológico importante porque afecta directamente a la viscosidad sanguínea. VISCOSIDAD SANGUÍNEA La sangre se compone de plasma y elementos figurados. A pesar de que el hematocrito es uno de las variables más importantes que afectan la viscosidad sanguínea, los factores más importantes son la deformabilidad y la agregación eritrocitaria. En general la viscosidad sanguínea depende de parámetros macroreológicos, como el hematocrito, fibrinógeno y globulinas, y de parámetros microreológicos como la agregación y deformabilidad eritrocitaria. La viscosidad sanguínea es un parámetro biológico básico que afecta el fluido de la sangre tanto en las arterias de gran calibre como en la microcirculación. Una viscosidad anormalmente alta en una angina inestable puede ocasionar un agravamiento en la isquemia miocárdica, además de lesionar la pared endotelial contribuyendo al proceso inflamatorio. En diabetes mellitus, existe suficiente evidencia para pensar que la viscosidad sanguínea es un factor patogénico de la microangiopatía, alterando la microcirculación y resultando en una nutrición tisular insuficiente, incluyendo la retina. El desarrollo de una angiopatía diabética se relaciona a una alteración del hematocrito, a la viscosidad del plasma y a la agregación eritrocitaria, así como a una disminución de la deformabilidad eritrocitaria. (9) JUSTIFICACIÓN Existen pocos reportes acerca de la asociación entre la viscosidad sanguínea, la hemoglobina y el hematocrito con el desarrollo de la microangiopatía y con la consecuente progresión en estadios de la retinopatía diabética. El manejo adecuado de estas alteraciones pudiera ayudar en la prevención del desarrollo de la enfermedad. OBJETIVO Comparar los valores hemorreológicos en pacientes con diferentes estadios de retinopatía diabética y determinar si existe una correlación entre estas variables. DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio prospectivo, comparativo e intervencional. METODOLOGÍA Se reclutaron pacientes diabéticos tipo 2, que pertenecían al Departamento de Retina y Vítreo y de la consulta externa. Se realizó exploración oftalmológica y de acuerdo a la clasificación del ETDRS (5), se conformaron tres grupos: el grupo 1 incluyendo pacientes con diabetes mellitus pero sin retinopatía diabética, el grupo 2 incluyendo pacientes con retinopatía diabética no proliferativa y el grupo 3 incluyendo pacientes con retinopatía diabética proliferativa. A estos grupos de pacientes se les solicitó pruebas de fórmula roja, fibrinógeno y proteínas plasmáticas. Se excluyeron aquellos pacientes con retinopatía diabética modificada por láser o postoperados de vitrectomía o aquellos con oclusiones venosas o arteriales de la retina. Se eliminaron aquellos pacientes que no se realizaron los estudios de laboratorio. Las variables a evaluar fueron las cifras de hemoglobina, hematocrito y de fibrinógeno, así como el cálculo de la viscosidad sanguínea, mediante la fórmula utilizada por Irace y cols (8) y que toma en cuenta al hematocrito y a las proteínas plasmáticas: VS = (0.12 x Hematocrito) + (0.17 x (proteínas plasmáticas – 2.07). El hematocrito se representa en porcentaje (%) y las proteínas plasmáticas en g/dl. La unidad de viscosidad se representa en centipoises (cP). Esta fórmula ha sido validada con la viscosidad de manera directa con un amplio rango en valores de hematocrito (32 a 53%) y de proteínas plasmáticas (5.4 a 9.5g/dl). RESULTADOS Se reclutaron total de 185 pacientes: 47 para el grupo 1, 63 para el grupo 2 y 75 para el grupo 3. Se incluyeron un total de 113 pacientes: 31 para el grupo 1, 17 hombres y 14 mujeres, con un promedio de edad de 65 años y una duración de la diabetes mellitus de 15.6 años en promedio. Para el grupo 2, se incluyeron 41 pacientes, 12 hombres y 29 mujeres, con un promedio de edad de 62 años y un promedio de duración de la diabetes mellitus de 17.7 años. En el grupo 3 se incluyeron 41 pacientes, 20 hombres y 21 mujeres, con un promedio de edad de 58.8 años y 14.6 años de duración de la diabetes mellitus. El resto de los pacientes reclutados se eliminó porque no completaron los resultados de laboratorio. El grupo sin retinopatía diabética tuvo un promedio de glucosa sérica de 166.41mg/dl y de hemoglobina glucosilada (Hb1Ac) de 9.4%. El grupo de retinopatía diabética no proliferativa tuvo un promedio de glucosa sérica de 161mg/dl con una Hb1Ac de 9.72%. De los 41 pacientes, 13 tuvieron un estadio leve, 13 moderada, 9 severa y 6 muy severa. El grupo de retinopatía diabética proliferativa tuvo una media de glucosa sérica de 169.59mg/dl con una Hb1Ac de 8.82%. De los 41 pacientes, 12 presentaban un estadio sin características de alto riesgo, 21 con CAR y 8 en estadio avanzado. Con respecto a los parámetros hemorreológicos, el grupo 1 tuvo una hemoglobina promedio de 15.13g/dl, el grupo 2 de 13.90g/dl y el grupo 3 de 13.7g/dl. El hematocrito fue mayor en el grupo 1 con 45.19%, el grupo 2 con 41.58% y el grupo 3 40.89%. Respecto al fibrinógeno, el grupo 1 tuvo una media de 384.70mg/dl, el grupo 2 de 429.34mg/dl y el grupo 3 de 474.6mg/dl. Para la viscosidad sanguínea al realizarse el cálculo mediante la fórmula ya mencionada, se obtuvo para el grupo 1 una viscosidad de 6.22cP, el grupo 2 de 5.79cP y el grupo 3 de 5.69cP. DISCUSIÓN Los hallazgos encontrados en este estudio son congruentes con lo reportado en la literatura, en donde se observa que los niveles de hemoglobina y hematocrito disminuyen mientras aumenta el grado de la retinopatía. A pesar de esto, la relación entre estas variables y la retinopatía diabética es controversial, en especial la viscosidad sanguínea. Así mismo, los valores de fibrinógeno elevados también se asocian a un aumento en la progresión de la enfermedad, situación también encontrada en este estudio. En el estudio Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) se encontró que la disminución de los valores de hemoglobina y hematocrito se asociaban a un aumento en el riesgo de progresión de la retinopatía diabética, lo que concuerda con nuestro estudio. A pesar de los valores normales de hemoglobina, se piensa que los valores bajos pueden contribuir al desarrollo y progresión de la retinopatía diabética. El mecanismo mediante el cual pudiera ocurrir esto es la hipoxia, que pudiera alterar genes encargados de la angiogénesis y la permeabilidad capilar, la respuesta vasomotora y la supervivencia celular. Así mismo, la mayor concentración de hemoglobina influyen en propiedades de los eritrocitos como la deformabilidad, la cual permite un mejor flujo por el árbol vascular y por lo tanto una mejor oxigenación y menor hipoxia. Existen varios estudios publicados com el de Irace y cols (8) quienes encontraron una relación inversa en cuanto a los parámetros hemorreológicos y la aparición de la retinopatía diabética, lo que concuerda con nuestro estudio. Los valores eran menores en pacientes diabéticos que en pacientes que no padecían la enfermedad, pero no realizaron una comparación entre los diferentes estadios de la enfermedad. Pepple y Reid (3) encontraron un incremento de la viscosidad del plasma en pacientes diabéticos comparado con pacientes no diabéticos. Este aumento es atribuido a las altas concentraciones de fibrinógeno, las cuales se correlacionan a las encontradas en nuestro estudio, en las que se incrementan conforme avanza la enfermedad. Pai y cols (2) encontraron que los niveles de fibrinógeno eran mas altos en aquellos pacientes que presentaban retinopatía diabética comparados con aquellos que no presentaban la enfermedad. Los niveles de fibrinógeno se asocian a mayor morbilidad sistémicas como enfermedad coronaria, así como empeoramiento de la nefropatía y la retinopatía. Se apoya también el hecho de que el fibrinógeno pudiera actuar como un factor de riesgo para el desarrollo y la progresión de la enfermedad y que la disminución de sus niveles pudieran ser benéficos. Una de las limitaciones del estudio es la falta de medición directa de la viscosidad sanguínea, sin embargo, esta medición se basó en una ecuación predictiva que ha sido utilizada en múltiples estudios previamente. El empleo de esta formula, por otro lado, causa controversia ya que solamente utiliza el hematocrito y las proteínas plasmáticas y deja fuera un factor importante en la determinación de la viscosidad como lo es el fibrinógeno. Nuestro estudio no concuerda con los demás reportes respecto a la viscosidad sanguínea, en la que se informa de un aumento de ésta en pacientes diabéticos, comparado con pacientes sin la enfermedad. En conclusión, existe evidencia importante de que la disminución de la hemoglobina y el hematocrito, así como el aumento del fibrinógeno son importantes para el desarrollo de estadios avanzados de la retinopatía diabética. El manejo adecuado de padecimientos concomitantes como la anemia, así como la utilización de fibratos para tratar de disminuir el fibrinógeno, aunado al adecuado control glucémico, pudiera ser un tratamiento alternativo para disminuir la progresión de la enfermedad. BIBLIOGRAFÍA 1. Cho Y, Mooney M, Cho D. Hemorheological Disorders in Diabetes Mellitus. J Diabetes Sci Technol. 2008;2(6):1130-1138 2. Pai V, Kir N, Jain V, Ag C, Dhoka N. Serum Fibrinogen Levels and its Relation to Diabetic Retinopathy. Retina/Vitreous Session I. AIOC 2009 Proceedings. 476-478. Recuperado de http://www.aios.org/proceed09/paper2009/RV-I/RV-I6.pdf 3. Pepple D, Reid H. Alterations in Hemorheological Determinants and Glycated Hemoglobin in Black Diabetic Patients with Retinopathy. J Natl Med Assoc. 2009;101:258-260. 4. Conway B, Miller R, Klein R, Orchard T. Does Hemoglobin Predict Proliferative Diabetic Retinopathy? Arch Ophthalmol. 2009; 127(11):1494-1499. 5. Davis M, Fisher M, Gangnon R, Barton F, Aiello L, Chew E, Ferris F, Knatterud G. Risk Factors for High-Risk Proliferative Diabetic Retinopathy and Severe Visual Loss: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report # 18. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998;39:233-252. 6. Sinclair S, DelVecchio C, Levin A. Treatment of Anemia in the Diabetic with Retinopathy and Kidney Disease. Am J Ophthalmol. 2003; 135(5): 740-3. 7. Aiello L, Cahill M, Wong J. Systemic Considerations in the Management of Diabetic Retinopathy. Am J Ophthalmol. 2001; 132(5): 760-776. 8. Irace C, Scarinci F, Scorcia V, Bruzzichessi D, Fiorentino R, Randazzo G, Scorcia G, Gnasso A. Association Among Low Whole Blood Viscosity, Haematocrit, Haemoglobin and Diabetic Retinopathy Subjects with Type 2 Diabetes. Br J Ophthalmol. 2011;95:94-98. 9. Bonafonte S, Frank R, Gardner T. Patogénesis de la Retinopatía Diabética, en Retinopatía Diabética. Segunda edición, Elsevier. 2006. Madrid España. pp.50-51. ANEXOS TABLA 1: Alteraciones hemorreológicas en retinopatía diabética GRUPO 1 Sin RD GRUPO 2 RDNP GRUPO 3 RDP Hemoglobina (g/dl) 15.1 13.9 13.7 Hematocrito (%) 45.1 41.5 40.8 Fibrinógeno (mg/dl) 384 429 474 Viscosidad sanguínea (cP) 6.22 5.79 5.69 GRÁFICA 4: VISCOSIDAD SANGUÍNEA