Pag. 93 - Tratamiento combinado con macr lidos para neumon a aguda de la comunidad. El dilema de la costo-efectividad

Editorial
Rev
Am Med Resp 2010; 3: 93-96
ISSN 1852 - 236X
Correspondencia
Mariano Izaguirre
Buenos Aires 449 - Paraná - Entre Ríos - CP 3100
e-mail: [email protected]
EDITORIAL
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Tratamiento combinado con
macrólidos para neumonía aguda
de la comunidad
El dilema de la costo-efectividad
Autor Mariano Izaguirre
Médico Neumonólogo, Servicio de control de infecciones del Hospital San Martín, Paraná, Pcia. de
Entre Ríos
Chirino y col.1 efecturaron un estudio con el fin
de evaluar el beneficio de la adición sistemática
de azitromicina en el tratamiento de la neumonía aguda de la comunidad (NAC), para lo cual
realizaron un ensayo clínico comparativo, prospectivo y aleatorizado con un escaso número de
pacientes, concluyendo que la adición del macrólido en la terapia empírica inicial de los pacientes
con NAC es beneficiosa. Si bien el punto es interesante, resulta, al menos controvertido, considerando la evidencia actual. Los motivos esgrimidos habitualmente para justificar este esquema
han sido, principalmente, la cobertura de agentes atípicos (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia
pneumoniae y Legionela spp) y recientemente, el
potencial efecto inmunomodulador de los macrólidos. Sobre el primer punto no hay evidencia que
justifique la cobertura de los gérmenes “atípicos”
de manera rutinaria. El trabajo de Gleasson y
cols.2 mencionado en la introducción del artículo
de Chirino y col como soporte del beneficio del
agregado de macrólidos en la disminución de la
mortalidad asociada a NAC es un estudio retrospectivo con resultados discutibles. En efecto, se
observa claramente en dicha cohorte retrospectiva el sesgo de entrada que determinó un mayor
número de pacientes con NAC grave (clase de riesgo Fine IV y V) en el grupo tratado con monoterapia, comparado con aquel que recibió terapia
combinada con macrólidos, lo que sugiere que los
enfermos de este último grupo ya estaban destinados a presentar una menor mortalidad en el
momento del ingreso al estudio. Esta debilidad
estructural fue enfáticamente puntualizada por
S. Dowel3 en una editorial publicada el mismo
número de la revista. Por otro lado, es contundente el estudio sistemático del Grupo Cochrane4,
cuya conclusión muestra que no se observó mayor tasa de sobrevida o eficacia clínica con los re-
gímenes que contemplan cobertura de gérmenes
“atípicos” en pacientes hospitalizados con diagnóstico de NAC leve o moderada producida por estos
microorganismos. Daphna Shefet y cols.5 mostraron resultados similares en otra revisión sistemática con meta-análisis de trabajos aleatorizados,
incluyendo 24 estudios (5015 pacientes). Mills G6
llegó a las mismas conclusiones. El beneficio potencial del efecto inmunomodularor de los macrólidos es aún más controvertido. Sin embargo, parece atinado mencionar los resultados de dos estudios bien diseñados que incluyeron un número considerable de pacientes. El primero de ellos, publicado por Rodríguez y cols.7, demuestra, interesantemente, que, si bien la combinación de un
betalactámico con un macrólido o una fluoroquinolona no se asoció con menor mortalidad, comparado con monoterapia con betalactámico, en el grupo total de pacientes con NAC grave internados en
la Unidad de Cuidados Intensivos, sí lo hizo en el
subgrupo de enfermos con “shock”. Nótese, entonces, que este efecto no puede atribuirse al efecto
inmunomodulador de los macrólidos, ya que el beneficio se observó tanto con la combinación con los
macrólidos, como con las fluoroquinolonas, las cuales, hasta donde se sabe, carecen del mencionado
efecto. El segundo trabajo, de Martin-Loches y col.8,
fue observacional y también evaluó los potenciales
beneficios de la combinación de antimicrobianos
en pacientes con NAC grave y shock. En el análisis
inicial grosero, los autores observaron un beneficio de los macrólidos sobre las quinolonas con respecto a la mortalidad. Sin embargo, cuando se excluyó la ciprofloxacina, la diferencia no resultó
estadísticamente significativa. Por lo tanto, tal
como lo puntualiza claramente la bibliografía actual disponible, considero que se necesitan más
estudios aleatorizados para demostrar este beneficio en el desenlace de pacientes con NAC y que la
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Revista Americana de Medicina Respiratoria
evidencia no es suficiente para recomendar el uso
masivo de un antibiótico que muestra cifras de
resistencia creciente por parte del principal agente etiológico de la NAC, el neumococo9.
Aclarado estos dos puntos considero importante señalar que, si bien el diseño del trabajo de
Chirino y col parece apropiado en primera instancia, exhibe un error de aleatorización, ya que agrupa pacientes con muy distintos índice de severidad de neumonía (ISN). Esto ha llevado a que entren en la misma consideración y categoría de tratamiento los pacientes con clase de riesgo I-III y
aquellos con clase de riesgo IV y V. En la tabla 1
del artículo se describen las características basales
de los pacientes. Al considerar el ISN, vemos que
hay diferencias en la media para cada rama, siendo en la rama con macrólidos <90 (86±29) y en la
rama sin macrólidos >91 (92±35). Esto ubica a
los pacientes en diferentes clase de riesgo del
PORT, siendo de clase III para el primero (71-90)
y IV para el segundo (91-130). Está bien documentado que la probabilidad de muerte cambia sensiblemente de una clase a otra en estas categorías.
Cuando se desagregan los pacientes vemos que en
la rama macrólidos hay 10 sujetos con clase IV-V,
mientras en la rama sin macrólidos hay 15 pacientes en ésta clase. Esto significa que tiene un 50%
más de pacientes clase de riesgo IV-V, que son la
mitad de todos los pacientes en este grupo (15/
30). Aún así, queda sin aclarar en el trabajo cuantos de cada uno de estos pacientes tenían clase IV
y cuantos clase V, lo cual parece importante si consideramos que la mortalidad cambia en cada una
de las clases, siendo en la clase I-II <1%, en clase
III 0,9-2,8%, en la clase IV 9,3% y en la clase V del
27%. De igual manera, cambia la estadía hospitalaria, siendo mayor en las clases IV y V (10). Como
se observa, los grupos no son comparables, con lo
cual, tanto el “punto final primario” (estabilización clínica al 5° día) como el “punto final secundario” (estadía hospitalaria entre otros) no pueden ser evaluados en forma igualitaria entre los
pacientes con clase de riesgo I a III y aquellos con
clase de riesgo IV y V. Más aún, si consideramos
que muchos de los pacientes con clase de riesgo V
tal vez deberían haber sido internados en una
unidad de cuidados intensivos para un soporte
adecuado. En este sentido, es muy amplia la bibliografía para respaldar esto, comenzando por el
mismo artículo original de Fine10. En otro trabajo,
Aspa J. y col.11 claramente demuestran que la evo-
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lución en estos pacientes cambia cuando pasan de
ISN clase I-III a clase IV-V. En otro estudio,
Chokshi, Restrepo y col.12 realizan un trabajo con
un total de 108 sujetos recibiendo monoterapia o
bien terapia de combinación de ATB para neumonía neumocócica bacteriémica (principal germen
encontrado en el trabajo en cuestión). El punto
principal de este estudio es la división entre los
pacientes con clase de riesgo I-III de los pacientes
con clase de riesgo IV-V (separando los datos entre éstos últimos). El ISN medio de los pacientes
fue de 90 para los pacientes con monoterapia y 99
para los pacientes con terapia combinada. No es
casual que la mayor mortalidad fue en éste último
grupo (terapia combinada). Sin embargo, cuando
se restringió a los sujetos con ISN IV/V no hubo
diferencia en la mortalidad entre los grupos. Llamativamente, los pacientes con terapia combinada tuvieron una estadía más prolongada que aquellos con monoterapia. Este trabajo se contrapone
con el ensayo publicado en este número.
Si a este dato mencionado del ISN (no menor)
le sumamos y correlacionamos con otros puntos,
como ser los criterios de severidad de la Asociación Americana de Torax (ATS) considerados en
los Materiales y Métodos13 vemos lo siguiente: un
alto porcentaje de los pacientes en el grupo sin
macrólidos tenían una PO2 arterial significativamente menor (en rango hipoxémico) que el otro
grupo (PaO2 59±12 versus 64±17) con una PAO2/
FIO2 <250 en un 50% más que el otro grupo (9
versus 6), además, 7 pacientes del grupo sin
macrólidos tenían compromiso multilobar. Estos
criterios de severidad que han sido validados por
Ewig S y col.14 y más recientemente en un trabajo
de Phua J.15 son marcadores de severidad de la
neumonía, en muchos casos indicando el sitio de
cuidado de los pacientes (sala o terapia intensiva)
pero también son un índice pronóstico correlacionando con el ISN. En este sentido, cuando analizamos los datos de la tabla 1 vemos que el grupo
sin macrólidos tiene criterios de severidad en mayor medida que la rama activa como la PAO2/FIO2
<250 y Rx. Multilobar, siendo que la combinación
de los mismos en un paciente son criterios de severidad que requieren internación en terapia intensiva o unidad de mayores cuidados. En la nueva guía de la ATS16 estos criterios se han ampliado agregando la frecuencia respiratoria ≥ 30, confusión/desorientación, uremia (BUN ≥ 20 mg/dl),
leucopenia <4000/mm³, trombocitopenia, hipoter-
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Editorial
mia e hipotensión requiriendo agresiva resucitación con líquidos. De los datos medidos en este
trabajo (algunos como el recuento de plaquetas no
está explicitado), vemos que en la rama sin
macrólidos es alto el porcentaje de pacientes con
PAO2/FIO2 <250, Rx. multilobar, frecuencia respiratoria ≥ 30, confusión/desorientación, BUN ≥20
mg/dl siendo la combinación de los mismos (≥3)
criterios de severidad con internación en una unidad de mayores cuidados (terapia intensiva). Una
vez más, no son comparables los pacientes y por lo
tanto no es comparable la evolución y el riesgo de
los mismos. Interesantemente, uno podría ensayar en este trabajo el “score” de gravedad CURB65 (confusión, urea, frecuencia respiratoria, tensión arterial y edad >65 años). Este índice
descripto inicialmente por la British Thoracic
Society17 y posteriormente incluido en la guía de
la misma Sociedad18 es un método simple y sencillo para medir al ingreso del paciente y que se podría aplicar en este caso considerando que la mayoría de los datos figuran en la tabla 1. El mismo
otorga un punto para cada uno de los ítems mencionados y luego se suman los puntos obtenidos.
Éste índice ayuda a clasificar los pacientes de
mayor riesgo en forma rápida al ingreso y correlaciona bien con el ISN. También ha sido validado
en el mismo trabajo de Ewig correlacionado con el
ISN en cuanto a la mortalidad. Esto lo demuestra
un trabajo de Capelastegui A. y col.19 correlacionando el CURB-65 con el ISN mostrando que los
pacientes con CURB-65 >2 con ISN clase IV-V
tuvieron una mortalidad del 28%. Cabe pensar que
en el trabajo de Chirino y col, más de un paciente
con ISN clase IV y V tenía un puntaje superior a 2
indicando la severidad y riesgo del mismo.
En resumen, considero que el trabajo de Chirino
y col tiene un error de ingreso o aleatorización de
pacientes en lo que respecta al estado de gravedad, estimado por cualquiera de las mediciones que
se utilice (ISN, criterios de la ATS o CURB-65),
razón por la cual no son comparables las ramas y
por lo tanto, los resultados encontrados en los
puntos finales primarios y secundarios son, a mi
juicio, cuestionables. Este hecho, según mi criterio, ha llevado a los autores a tener conclusiones
basadas en datos sesgados, como por ejemplo: “el
uso de azitromicina en combinación se asoció a
mayor tasa de estabilización clínica al 5º día sugiriendo una resolución más rápida en este grupo
con una estadía más corta”. Del mismo modo, es
cuestionable el estamento que expresa: “en el grupo sin macrólidos hubo tendencia a presentar un
curso más tórpido con la única muerte, más fallo
terapéutico, neumonía recurrente y neumonía no
resuelta”, más aún cuando los propios autores aclaran que no lograron alcanzar significación estadística. La fortaleza del estudio que los autores
manifiestan en la conclusión es a mi criterio la
debilidad del mismo, considerando el error de agrupar pacientes con marcada diferencia en la severidad, como ya fuera mencionado. Finalmente, los
autores mencionan que los pacientes con NAC
grave fueron excluidos por razones éticas. Sin
embargo, varios pacientes en el grupo sin macrólidos cumplían con criterios de severidad que
requerían otra consideración y cuidado y pareciera no haber sido detectados de acuerdo a lo expuesto anteriormente. Por lo tanto, teniendo en
cuenta el cuerpo de la literatura acumulada hasta
el momento y las debilidades del presente estudio,
parece aventurado recomendar el uso sistemático
de macrólidos como parte del tratamiento empírico de la NAC aduciendo acción sobre los mecanismos inflamatorios. En cambio, coincido con los
autores en la necesidad de realizar un ensayo clínico más amplio, de modo de evitar la vulnerbilidad
al sesgo que ofrece el bajo número de pacientes y
poder arribar a una conclusión más ajustada.
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