Toxicocinética. Mecanismos de toxicidad y factores

TOXICOCINÉTICA. MECANISMOS DE TOXICIDAD Y
FACTORES QUE LA MODIFICAN.
La clase la leyó tal cual he añadido alguna cosilla no más. Es lo de siempre pero
bueno. Cuando estéis hasta los cojones estudiando la clase pensad que por lo
menos no habéis tenido que oír al tío contarla.
TOXICOCINÉTICA: Es el tránsito del tóxico por le organismo. Lo que el organismo
hace con el tóxico (kinos= movimiento), por contraposición a lo que el tóxico hace
sobre el organismo (toxicodinámica).
La tóxicocinética es un proceso dinámico, que consta de las siguientes fases:
1. Absorción.
2. Distribución.
3. Localización (fijación)
4. Eliminación.
1. ABSORCIÓN:
 Definición: paso de una sustancia o xenobiótico (xenobiótico = tóxico) desde el lugar
de administración hasta el plasma. Penetración en el medio interno de la sustancia
tóxica.
 LA velocidad de absorción depende de la vía de admón.:
Vía de administración
velocidad de absorción
Intravascular
Inhalatoria
Mucosa
Intraperitoneal
Intramuscular
Oral
Percutánea.
 Para que se produzca absorción, las sustancias tienen que atravesar membranas
semipermeables.
Exterior
Membrana (piel o mucosa del lugar de administración)
Fluido intersticial
Membrana capilar
Plasma
Membrana capilar
Líquido intersticial
Membrana celular
Fluido intracelular
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 Mecanismos de absorción :
Mecanismo
1. Filtración
Paso por poro
2. Difusión
Dilución
3. Transporte
 facilitado
Transportador
 activo
Transport.+ATP
1. Fagocitosis
2. Pinocitosis
Presión
Sí
No
No
No
Gradiente de concentración
Sí
Sí
Sí
No
Poca importancia en cuanto a sistema de absorción de una sustancia.
Para la absorción, los mecanismos más importantes son la difusión y transporte.
Para la eliminación, el mecanismo más importante es la filtración.
FACTORES QUE MODIFICA ABSORCION:
La absorción y distribución están influidas por:
Propiedades de la propia sustancia química (tamaño molecular, grado de
ionización, solubilidad en agua con lípidos, unión a proteínas)
Barreras biológicas (composición de las membranas, tamaño de los poros, sistemas
de transporte químico) a través de las cuales penetra.
 La membrana celular, es la barrera mas importante está formada por una
bicapa lipídica en la que se encuentran inmersas proteínas. Según las
caraterísticas de cada sustancia va a pasar mejor o peor la barrera:
 Sustancias hidrosolubles corrientes, como iones, glucosa, urea y otras. Es
prácticamente impermeable.
 Sustancias liposolubles, como el oxígeno, el dióxido de carbono y el
alcohol pueden penetrar esta parte de la membrana con facilidad.
 Las sustancias no polares (no cargadas) se disuelven bien en los lípidos y
penetran fácilmente en las células.
 Las moléculas polares penetran mal.
Muchas de las proteínas integrales de membrana proporcionan canales (o poros)
estructurales a través de los cuales las sustancias hidrosolubles, especialmente los iones,
pueden difundir entre los líquidos extra e intracelulares.
Los componentes de la membrana tienen cierta movilidad lateral, que permite la
apertura/cierre de los poros.
 La solubilidad de los componentes orgánicos depende de :
- pH del medio.
- pK de las sustancia (pK= pH de la disolución que tiene la misma cantidad de
esa sustancia ionizada que sin ionizar).
 Condiciones necesarias para atravesar la membrana :
1. Pequeño radio atómico o molecular. Los poros en general permiten el paso
hasta 30-70 A, salvo en el riñón que es mayor.
2. Coeficiente de partición lípido/agua elevado.
La velocidad de paso de los fármacos mediante la disolución en lípidos
viene definida por el concepto de liposolubilidad, que es medido por el
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coeficiente de reparto lípido/agua. A mayor liposolubilidad, mayor
velocidad de penetración y mayor rapidez de acción.
Las sustancias con coeficiente de partición=1 son las que mejor se
absorben porque atraviesan muy bien la membrana y el medio acuoso.
(Coeficiente de partición = cociente entre la concentración de una
sustancia en dos medios distintos. Se calcula disolviendo la sustancia en
agua y, a continuación, disolviendo la misma cantidad de esa sustancia en
un disolvente orgánico. Se deja la mezcla en reposo para que se produzca
la separación de las dos fases y se estudia la concentración en la fase
acuosa y la concentración en la fase del disolvente lipídico; el cociente
obtenido es el coeficiente de partición.
Las sustancias liposolubles atraviesan bien la membrana. Las sustancias
hidrosolubles no.
3. Electrolitos débiles. Va a depender de su estado de ionización:
En la práctica, lo que ocurre:
 Estómago: ácidos débiles: se absorben bien.
Ácidos fuertes: no se absorben. (AAS y barbital)
Bases débiles: no se absorben bien.
Bases fuertes: se acumulan. Incluso puede que pasen de la sangre
al estómago.
 (Al alcalinizar el contenido gástrico ocurriría lo contrario).
 Pero todo esto no es matemático, está influenciado por otros factores
como los alimentos, estados patológicos… etc.
 Intestino:
Ácidos: se absorben mal.
Bases: se absorben bien.
2. DISTRIBUCIÓN.
Proceso farmacocinética en el que tiene lugar el transporte del fármaco (tóxico) desde su
lugar de absorción hasta el órgano diana y hasta otros órganos donde va a ser
eliminado, metabolizado, acumulado, etc.
a) Sangre
Una vez que han accedido al medio interno, los tóxicos se distribuyen por el organismo
a través de la sangre, en la que son transportados de diferentes maneras:
1. Disueltos en plasma: (sustancias hidrosolubles).
2. Unidos a proteínas: generalmente mediante uniones iónicas (estables pero
reversibles)
 albúmina: más del 50%. A ella se unen tanto aniones como cationes.
Son uniones iónicas, débiles, bastante reversibles.
 alfa y beta lipoproteínas: unión de sustancias lipófilas a los componentes
lipídicos de las proteínas.
Para la actuación de estas sustancias es necesaria la rotura de los enlaces iónicos en el
punto de acción. Existe, por lo tanto, una fracción de tóxico unida a proteínas y una
fracción de tóxico libre, que es el que ejerce la acción. Ambas fracciones están en
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equilibrio, a medida que se va consumiendo la fracción libre, las proteínas liberan
tóxico para mantenerla.
Las proteínas contribuyen a la absorción gracias a uniones iónicas y a la formación de
canales o bien como transportadores activos.
Los lípidos permiten la disolución de sustancias lipófilas.
3. Hematíes: transportan aniones y xenobióticos muy liposolubles como por ejemplo
anestésicos y derivados del plomo (para medir plomo hay que medir la concertación
en sangre completa no es plasma o suero).
4. Leucocitos: tienen poca importancia como transportadores de sustancias tóxicas.
b) Linfa: en ocasiones determinadas sustancias viajan por la linfa sobretodo grasas.
c) Paso a los tejidos:
 En minutos se equilibra la concentración entre plasma y tejidos.
 Factores que influyen sobre la distribución de los fármacos a los tejidos :
a) El flujo sanguíneo regional. Es el principal factor de distribución. Los
órganos menos irrigados (piel, hueso, tejido graso o músculo en reposo)
reciben menos cantidad de tóxico que órganos bien irrigados como cerebro,
hígado o riñón. Se exceptúan aquellos casos en los que el tóxico tenga
afinidad especial por un determinado tejido como pueden ser las tetraciclinas
(hueso), griseofulvina (piel) o barbitúricos (grasa).
b) La permeabilidad capilar: la permeabilidad de los poros capilares para las
distintas sustancias varía según sus diámetros moleculares y está influida por
la presión hidrostática. Además la permeabilidad de los capilares en los
distintos tejidos es muy diferente; por ejemplo la permeabilidad capilar en el
encéfalo es baja (BHE) mientras que en el hígado o riñón es mucho mayor.
c) Salida del fármaco del interior vascular: la velocidad de salida del fármaco
al territorio extravascular y de éste al interior celular depende esencialmente
de la liposolubilidad del fármaco, si bien en los tejidos inflamados puede estar
aumentada:
-Sustancias hidrosolubles: gradiente de concentración
Tamaño molecular.
- Sustancias liposolubles: coeficiente de partición.
d) Situaciones especiales:
 Barrera hematoencefálica (BHE): Al cerebro llegan las sustancias
tóxicas a través de LCR y sangre.
Anatómicamente los capilares que irrigan el cerebro son distintos de
los del resto del organismo: el 85% de la pared vascular externa está
recubierto por terminaciones astrocíticas, que dificultan el paso por
difusión pasiva.
Se trata de un medio rico en grasas y lípidos, por lo que el paso de
sustancias hidrosolubles se ve dificultado.
La baja concentración de proteínas en el líquido cefalorraquídeo
supone una dificultad para el transporte de muchas sustancias.
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Es un concepto cuantitativo, más que cualitativo, porque:
 las sustancias liposolubles atraviesan la BHE
 las sustancias hidrosolubles
i) de pequeño tamaño molecular: atraviesan bien la BHE.
ii) de gran tamaño molecular: atraviesan mal la BHE.
iii) ionizadas: atraviesan mal la BHE.
 Placenta:
Se produce un pequeño retraso en el paso de los tóxicos desde la madre al
feto pero no existe una barrera que impida el paso de sustancias tóxicas.
El paso de fármacos al feto depende esencialmente de la liposolubilidad
del fármaco y del flujo sanguíneo placentario, por lo que casi cualquier
fármaco que tome la madre se puede encontrar en tejidos fetales.
Lo que si se ha visto es que hay un pequeño retraso en alcanzar la
concentración de equilibrio con respecto a otros tejidos.
Concentración en tejido
d) Coeficiente de distribución tisular : CDT=
Concentración en sangre
El CDT tiene interés pronóstico: ejemplo en una intoxicación por barbitúricos cuando el
CDT es mayor de cuatro es muy probable que se produzca la muerte en un plazo inferior
a cinco días, mientras que si la CDT es menor de 4 no es probable la muerte en ese
plazo. También se utiliza en medicina forense.
3. LOCALIZACIÓN, ACUMULACIÓN.
En virtud de organotropismos no bien conocidos, los tóxicos pasan de la circulación a
ciertos tejidos, sobre los que se fijan para actuar o para permanecer depositados e
ingresar de nuevo en la sangre; también pasan al hígado para ser transformados en
metabolitos, por lo general menos tóxicos.
a) En los tejidos sensibles o lugares de acción (localización).
b) En los tejidos de almacenamiento (acumulación). Ej. : el plomo en los huesos y el
DDT en el tejido adiposo. Las sustancias acumuladas ejercen menos acción tóxica
sistémica, pero pueden ser tóxicos para el lugar de acúmulo.
La localización de la sustancia tóxica depende de:
 Propiedades físicas: coeficiente de partición (las sustancias lipófilas se acumulan en
los tejidos grasos).
 Propiedades químicas: afinidad. (Ej.: el flúor y metales interfieren con el calcio, el
arsénico tiene apetencia por los aminoácidos azufrados, que se localizan sobre todo
en la piel y en el cabello).
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En la práctica:
 SN y depósitos de grasas
sustancias liposolubles.
 SRE
sustancias coloidales.
 Hueso y riñón
metales pesados.
Hay que diferenciar entre acumulación de sustancias tóxicas y acumulación de efectos
tóxicos. Ej.: digital: no se produce acúmulo de digital en miocardio, sino aumento de la
sensibilidad de la membrana; se produce un acúmulo de efecto pero no de sustancia.
4. ELIMINACIÓN.
Se produce por orina, bilis, heces, aire (tóxicos volátiles)...
Y con menor importancia por el sudor, saliva…
La eliminación de tóxicos por la leche puede producir cuadros de intoxicación en
lactantes: intoxicación por alcohol, nicotina del tabaco, drogas de abuso, plaguicidas
consumidos por animales (imp en leche de vaca)
a) Eliminación pulmonar:
 tóxicos gaseosos y volátiles.
 hidrocarburos de bajo punto de ebullición.
 alcoholes, cetonas, CO, CNH
b) Por el jugo gástrico: bases, alcaloides (nicotina, estricnina). Pueden llegar a
acumularse en el estomago
c) Por la bilis: sustancias liposolubles (emulsionadas o conjugadas)...
d) Por la leche: sustancias liposolubles, bases débiles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas.
e) Por la orina, saliva, lágrimas, sudor: sales metálicas, ácidos, bases, alcohol.
ELININACIÓN RENAL: es la más importante y la explico un poco más:
Esto se debe al gran flujo sanguíneo que recibe el riñón (aproximadamente un 20% del
gasto cardiaco en condiciones de reposo). En el riñón se produce una ultrafiltración de
aproximadamente 125ml/min, que se traduce en 180l/día (de orina primaria). Más de un
95% de este filtrado se reabsorbe, siendo eliminado aproximadamente 1,5l de orina al
día.
En el riñón se produce:
1. Ultrafiltración: salida de agua y sustancias hidrosolubles.
Condiciones que requieren las sustancias para que puedan ser ultrafiltradas:
a) Diámetro menor de 40 Ao, PM de hasta 70.000 (No pasan las proteínas ni
metales unidos a proteínas).
b) Sustancias hidrosolubles (el organismo solubiliza las sustancias para su
eliminación, por ejemplo conjugándolas con hidroxilo).
2. Secreción activa: principalmente en el TCP (se secretan sustancias ácidas, básicas,
metales...). En TCD se produce la secreción de NH4.
3. Difusión de sustancias no ionizadas de carácter pasivo, bidireccionalmente, desde las
zonas de mayor a menor concentración.
4. Reabsorción:
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 pasiva: sustancias liposolubles no ionizadas. (Puede evitarse ionizando las
sustancias, cambiando el pH urinario. Ej. : aspirina.).
 activa: sustancias ácidas y básicas
ELIMINACION POR BILIS: es la siguiente en importancia: como es con gasto de
energía se eliminan muchas sustancias de características diferentes.
Se produce una secreción contra gradiente (es un transporte activo desde el hepatocito
hasta el polo biliar). Por la bilis se elimina sustancias iónicas, aniónicas, catiónicas,
liposolubles. En ella la concentración de sustancias tóxicas es de 50 a 500 veces mayor
que la del plasma.
Al llegar al intestino se produce la circulación enterohepática, que contribuye a
aumentar la vida media y dificulta la eliminación de sustancias tóxicas.
d) Saliva: al deglutir la saliva se produce un ciclo salivar, por el que vuelven a
reabsorberse sustancias tóxicas, lo cual dificulta la eliminación. Elimina
generalmente sustancias hidrosolubles y sales metálicas.
En personas con poca higiene, la putrefacción de partículas alimentarias en la boca
produce ácido sulfhídrico, que reacciona con las sales metálicas, dando lugar al
Ribete de Barton en los dientes producido por sulfuro de plomo.
TODOESTO NO LO DIO:
FACTORES QUE MODIFICAN LA ACCIÓN TÓXICA
Tóxico
Toxicidad
Dosis
capacidad de atravesar la membrana
Ser vivo
Sensibilidad
A) Factores derivados del medio ambiente:
1. Condiciones climáticas y meteorológicas. Ej.: frentes de iones que acompañan a
cambios meteorológicos.
2. Actividad lumínica: Ej.: intoxicación por plomo (al aumentar la actividad lumínica se
produce la movilización de sustancias tóxicas y puede desencadenar un cuadro
tóxico), reacciones alérgicas o de fotosensibilidad a tetraciclinas y fármacos.
3. Temperatura ambiental: modifica la capacidad de reacción entre los receptores y la
sustancia tóxica y además produce vaso dilatación, que modifica la distribución de la
sustancia.
4. Presión atmosférica: Ley de Le Chatelier. La reacción de la sustancia tóxica con el
órgano diana está en relación directa con la presión atmosférica. Ej.: en alpinistas que
han ingerido alcohol en la cima de la montaña: se manifiesta su embriaguez cuando
al descender de la montaña aumenta la presión atmosférica.
B) Factores del propio individuo.
1. Especie. Ej.: el caracol y el conejo pueden consumir belladona sin sufrir ninguna
alteración. Es necesario trabajar con especies que se parezcan al ser humano, y
siempre con la misma especie para evitar modificaciones debidas a esta causa.
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2. Raza: la raza negra tiene mayor resistencia a sustancias tóxicas (por ejemplo no
reaccionan a la exposición a atropina en el saco conjuntival).
3. Sexo : los estrógenos pueden producir diferentes efectos sobre los tóxicos :
a) Efecto beneficioso: cuando los estrógenos aumentan la síntesis de enzimas
que metabolizan los tóxicos y favorecen su eliminación.
b) Efecto perjudicial: si aumentan enzimas que producen una sustancia más
tóxica que la sustancia primaria. Ej. : la actuación de los estrógenos sobre el
parathion estimula la conversión de éste a una sustancia de mayor toxicidad,
conocida como paroxón.
4. Edad: se producen diferentes reacciones y sensibilidades por diferencias en la
absorción, eliminación, actividad enzimática, metabolismo...
5. Idiosincrasia: capacidad de respuesta individual. En determinadas personas existe
gran sensibilidad a determinadas sustancias. Ej. : Hb H y M tienen mayor facilidad
para intoxicarse con agentes metahemoglobinizantes (como por ejemplo los nitritos),
favismo (anemia hemolítica por disminución de la G6PDH).
6. Enfermedades: las que más influyen son las renales y las hepáticas porque alteran el
metabolismo y la eliminación de tóxicos.
7. Situación psicosocial: sobre todo influye en las intoxicaciones voluntarias. En
relación con determinados grupos de riesgo.
C) Factores relacionados con las condiciones de administración.
1) Vía de absorción: Ej. : en la vía oral influye si el sujeto se encuentra en ayunas o no
o si se ha producido la ingesta de otros medicamentos al mismo tiempo...
2) Concentración del tóxico. Ej.: graduación de las bebidas alcohólicas (no es lo mismo
beber cerveza que beber whisky).
3) Velocidad de administración: si la velocidad de administración es muy rápida no da
tiempo a metabolizar la sustancia tóxica.
4) Coincidencia con otros fármacos: se pueden producir efectos de potenciación,
sinergismo o antagonismo, que modifican la acción de una sustancia.
PD: Lo siento por el rollo y porque me ha vuelto a tocar hablaros de farmacocinética,
pero esto fue lo que dieron en clase ! ! ! !
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