modificaciones de la respuesta a farmacos

MODIFICACIONES DE LA RESPUESTA A FARMACOS
MOTIVADAS POR LA EDAD. FARMACOLOGÍA CLÍNICA
PEDIÁTRICA Y GERIÁTRICA FC13 (Dr “El Rubio”)
Hay períodos fisiológicos en los que puede verse alterada la respuesta a los
fármacos. La mayoría de los ensayos clínicos con fármacos se realizan en adultos y de
ahí se extrapolan los resultados para los niños sin tener en cuenta las diferencias
farmacocinéticas y farmacodinámicas.
1. EMBARAZO
CAMBIOS FARMACOCINÉTICOS
ABSORCIÓN
*Vía oral.
-Lo más importante es la aparición de vómitos y RGE por acción de la hCG y la
progesterona.
-Disminución de la secreción ácida y aumento de moco  eleva el pH gástrico
con retraso del vaciamiento gástrico y del tránsito intestinal  incrementa
la absorción.
-Aumento del flujo sanguíneo intestinal por aumento de GC  incrementa la
absorción.
*Vía inhalatoria.
La acción de los fármacos está aumentada por:
·incremento del flujo sanguíneo pulmonar en el 30%.
·incremento del volumen/minuto.
*Vía intramuscular.
Está aumentada por vasodilatación y aumento del GC.
Pero puede verse reducida en el 3º trimestre por el estasis sanguíneo y la aparición de
edemas.
DISTRIBUCIÓN
-En el 3º trimestre aumentan la volemia (un 50%), el GC (hasta un 30%) y los flujos
sanguíneos regionales: renal (con ↑ aclaración Rñ de fcos), pulmonar y uterino, pero
no el hepático.
-Hay un incremento del agua total en unos 8 l. (60% feto, placenta y útero y 40% tejidos
maternos).
-La unión a las proteínas plasmáticas disminuye por:
·reducción progresiva de la síntesis de proteínas (albúmina, 1-glucoproteína).
·síntesis de sustancias endógenas como los ácidos grasos, que desplazan en su
unión al fármaco.
Todos estos factores tienden a aumentar el volumen de distribución y reducir los niveles
séricos totales, aunque la concentración de fármaco libre puede ser similar.
Teofilina: ajustar más a mitad de embarazo ya que la unión a proteínas ↓conforme pasa
el tº de gestación: dosis seguras al ppio pueden ser tóxicas al final del embarazo.
Metadona: aclaramiento aumentado al ppio y normal al final
Cefuroxima: el volumen de distribución apenas cambia, pero sí lo hace el aclaramiento.
Ampicilina: la disponibilidad varía mucho entre mujeres embarazadas y no
embarazadas.
METABOLISMO
Aunque no aumenta el flujo sanguíneo al hígado, la progesterona actúa como un potente
inductor del metabolismo hepático (máximo en el 3º trim.)  aumento del metab.
hepático.
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EXCRECIÓN
El flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular aumentan un 50% al final del 1º
trimestre, pero luego se estabiliza y puede ser normalizar al final del embarazo.
Hay un incremento del aclaramiento de los fármacos que se eliminan por orina
(penicilinas, cefalosporinas, litio, digoxina…).
Los estrógenos pueden producir colestasis y disminuir la eliminación biliar de la
rifampicina.
CAMBIOS FARMACODINÁMICOS
-Disminuye la acción de la heparina.
-Aumento de hepatotoxicidad de las tetraciclinas y la eritromicina.
-Mayor sensibilidad a la acción de la insulina.
RESUMEN
-volumen distributivo  dosis de ataque.
-aclaramiento  dosis de mantenimiento.
-En el embarazo disminuye la concentración plasmática de muchos fármacos.
-Es frecuente que haya mal cumplimiento por temor a producir malformaciones fetales.
2. NIÑOS
En el feto los fármacos se encuentran en equilibrio con la madre a través de la
placenta, que actúa como órgano excretor para el feto y compensa su inmadurez
hepática y renal.
Tras el nacimiento esta inmadurez se pone de manifiesto, y tanto más cuanto más
prematuro sea, elevando el riesgo de que se produzcan efectos tóxicos.
FACTORES FARMACOCINÉTICOS
ABSORCIÓN
La absorción oral depende de:
·el pH gástrico (está elevado por la aclorhidria, especialmente en el prematuro).
·el vaciamiento gástrico, que esta alargado.
·el primer paso hepático, que está aumentado.
-Mucosa gástrica inmadura (en los primeros 10-15 días hay aclorhidria y pH gástrico
neutro). Toma caract. de adulto aprox. a los 3 años.
En los primeros 10-15 días está reducida la absorción de fenitoína y fenobarbital y
aumentada la de penicilinas y eritromicina.
En el lactante y el niño la absorción es igual a la del adulto excepto en fármacos con
mayor primer paso hepático (está disminuida la absorción de propanolol y
dextropropoxifeno).
-Está aumentado el tiempo de vaciamiento gástrico. Toma caract. de adulto aprox. a
los 6-8 meses.
-Además hay que tener en cuenta a la hora de pautar que los niños se diferencian de los
adultos por una serie de factores que pueden influir en la absorción como:
·peristaltismo intestinal irregular.
·desarrollo incompleto de la función biliar.
·variable colonización intestinal por microorganismos.
-La absorción IM está reducida las primeras 2 semanas debido a un menor flujo
sanguíneo.
-La absorción cutánea está aumentada en el lactante.
DISTRIBUCIÓN
El volumen de distribución depende del agua, la grasa y la unión a proteínas.
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% agua corporal % grasa corporal
%Fluido EC
Prematuro
92%
3%
50%
Término
75%
12%
45%
Adulto
65%
18%
20-25%
Así, los fármacos hidrosolubles con poca unión a proteínas tendrán un volumen de
distribución mayor en el prematuro.
La fracción libre es mayor que en el adulto debido a:
·menor concentración de albúmina.
·aumento de ácidos grasos.
·disminución de la sensibilidad de los receptores.
Hay disminución de la unión a proteínas por ↓albúmina (se hace similar al adulto a
los 3-8 años), que se acentúa si existe hiperbilirrubinemia, acidosis, hipoxia o
interacciones con otros fármacos. Algunos fármacos ácidos pueden desplazar a la
bilirrubina de su unión a la albúmina con riesgo de kernícterus. A = concentración de
fenitoína que en adulto, puede haber toxicidad xq la fracción libre es >or que en el
adulto.
Ejemplo: la unión del cloranfenicol a las proteínas en el RN es menor que en el adulto, en parte porque la
concentración de proteínas es más baja, pero también porque estas proteínas tienen menos capacidad de
fijar el fármaco.
En neonatos:
·predominio de agua extracelular sobre intracelular.
·mayor tamaño absoluto y relativo de hígado y cerebro.
·masa músculo-esquelética <20%.
·disminución de la unión a prot. plasm. (se hace similar a la del adulto a los 3-8
años).
·está aumentada la permeabilidad de la BHE  deben evitarse los barbitúricos,
opiáceos, benzodiacepinas, etc.
Además, la acidosis y las meningitis favorecen el paso de fármacos que en condiciones
normales no pasarían.
Fenitoína, digoxina, teofilina, Aminoglicósidos (AMG) y fenitoína tienen bajo
rango terapéutico: MONITORIZAR!!
METABOLISMO
-La maduración no es igual para todos los procesos metabólicos. Las funciones se
adquieren a distintas edades y se retrasan más cuanto más prematuro sea el RN:
·sulfatación al nacimiento.
·conjugación:
·acetilación: 1 mes. (sulfamidas)
3 meses.(paracetamol y sus
·glucoronidación: 2 meses.
metabolitos)
Fase I: oxido-reducción e hidroxilación
Fase II: conjugación para eliminación por heces/orina
-Los sistemas microsomales enzimáticos están presentes al nacimiento pero la
concentración de enzimas metabólicos es mucho menor (maduración similar a la del
adulto en 18-24 meses): el metab hepático es más lento en neonato.
Los procesos de glucorinidación y oxidación están ↓: fcos que usen estas vías tendrán
vidas medias mayores.
-Presencia de inhibidores endógenos de origen materno. El metabolismo está sujeto a
inductores e inhibidores.
-Finalizada la maduración metabólica el niño puede tener una capacidad metabólica
mayor que el adulto, ya que el volumen del hígado en proporción al peso es mucho
mayor. La maduración NO depende de la edad sino de la madurez del mismo: un
prematuro de un mes tiene <or maduración que un nacido a término de 1mes.
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- Vidas medias: (cyp 450)
Cafeína: tto elección apnea del RN: adulto 4h; neonato 3 días.
Digoxina: 170 h Neonato; 19-50h en niños (↑↑variabilidad en niños); adultos 3060 h.
Así, no sólo influye la edad gestacional sino tb la edad del niño.
EXCRECIÓN RENAL
-La maduración de la función renal está rel. con la edad posconcepcional (gestación +
posnatal).
-La eliminación renal está limitada al nacimiento por la inmadurez anatómica y
funcional.
-Aumenta rápido pero hasta los 6-8 meses es menor que en los adultos.
-La secreción tubular es escasa, por lo que hay que tener cuidado con fármacos de
eliminación renal (penicilinas).
-El riesgo es mayor para aquéllos con un rango terapéutico estrecho (digoxina, que
tiene un aclaramiento 10-30 veces menor que el adulto).
FACTORES FARMACODINÁMICOS
-Alta sensibilidad a bloqueantes musculares.
-Baja sensibilidad a la acción de adrenalina (neonato) y digoxina.
-Mayor frecuencia de hipertermia maligna por anestésicos generales (en los de 3-10
años).
-Alta sensibilidad a opiáceos: ajustar las dosis al peso y cuidado con la codeína
(antitusígeno) y el dextrometorfano.
-Aumento de la concentración de receptores D2 en el cerebro: incremento de distonías
por metoclopramida (Primperam®).
-Fármacos en el déficit de G6PDH pueden provocar graves crisis hemolíticas y
kernícterus.
RESUMEN
NEONATO
-volumen de distribución  dosis de ataque.
-aclaramiento renal y hepático  dosis de mantenimiento.
-Parámetros rápidamente cambiantes por la maduración del niño.
NIÑO
-Dosis de ataque como en el adulto.
-Los >8 meses tienen aclaramiento normal.
-Menor sensibilidad a digoxina (dosis), mayor eliminación de teofilina y
antiepilépticos.
PRINCIPIOS DE LA UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS EN NIÑOS
-Utilización de fármacos sólo cuando sea necesario.
-Fármacos que tengan una eficacia probada.
-Extremar las precauciones en fármacos con rango terapéutico estrecho.
-Dosificación propia para niños en su rango de edad.
-Preferiblemente vía oral. Evitar vía rectal por irregularidades de absorción.
-Minimizar el riesgo de intoxicación.
-Minimizar el incumplimiento terapéutico. Proporcionar información correcta a los
padres (y al niño si es posible).
ANCIANOS
En el anciano se producen cambios fisiológicos que se acentúan con la edad y
que afectan a los parámetros farmacocinéticos y en particular a la eliminación de
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muchos medicamentos. Sin embargo, lo más importante son las patologías
concomitantes y las interacciones con otros fármacos coadministrados.
FACTORES FARMACOCINÉTICOS
ABSORCIÓN
Hay:
·aumento del pH gástrico.
·disminución del flujo sanguíneo
·retraso en el vaciamiento.
intestinal.
·disminución de la motilidad.
Sin repercusión significativa. Solo se ha descrito una disminución de la absorción
activa de Fe, Ca y vitaminas.
Aunque es menor la velocidad de absorción, no hay alteraciones en la cantidad
absorbida de ningún fármaco, si bien puede estar aumentada la absorción de algunos
como el propanolol por la disminución del primer paso hepático.
DISTRIBUCIÓN
-Disminuye la proporción de agua corporal y la masa muscular  los fármacos
hidrosolubles (ej. paracetamol) alcanzarán mayores concentraciones.
-Aumenta la proporción de tejido adiposo  los fármacos liposolubles (ej.
benzodiacepinas, lidocaína, barbitúricos) alcanzarán menores concentraciones pero más
duraderas.
El Volumen de distribución del diazepam aumenta conforme lo hace la edad.
Así, las BZD tienen >or efecto conforme aumenta la edad porque la difusión a
cerebro es mejor y más rápido.
-También disminuye la albuminemia y su afinidad por las fármacos  está reducida la
unión a proteínas de fenitoína, warfarina, etc.
-Ejemplo: la antipirina, metabolito del metamizol, se distribuye principalmente en LEC.
Este compartimento disminuye con la edad, lo que condiciona un descenso del volumen
de distribución de dicho fármaco.
METABOLISMO
-La masa hepática está reducida. Además hay reducción de la capacidad enzimática,
fundamentalmente de reacciones de fase I 
·disminuye el metab. oxidativo (diazepam, clordiazapóxido, paracetamol, salicilatos,
teofilina…). Ejemplo: el diazepam es un fármaco bastante lipofílico, por lo que además su vida
media se ve influida por el aumento en su volumen de distribución y su menor metab. hepático.
·el metab. de oxacepam y loracepam se halla menos afectado ya que se eliminan por
conjugación.
Esto es útil a la hora de recetar benzodiacepinas, pues en el anciano no nos interesa
tener una acción residual del fármaco que pueda favorecer las caídas.
-También está reducido el flujo sanguíneo hepático (0,5-1,5%/año desde los 25 años). A
los 60 años hay una reducción del 40-50%.
-Tampoco está afectado el metab. del alcohol (deshidrogenación) ni de la isoniacida
(acetilación), mientras que la acción inhibidora de la cimetidina es más acusada.
EXCRECIÓN RENAL
-Disminuye el nº de glomérulos.
-Disminuye el flujo plasmático renal.
-Disminuye el filtrado glomerular (35% entre los 20 y 90 años).
-La eliminación puede verse reducida si existe deshidratación, ICC, hipotensión,
retención urinaria o insuf. renal.
-Deben vigilarse especialmente los fármacos con eliminación renal y rango
terapéutico estrecho.
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Es importante recordar que la creatinina sérica depende de la masa muscular y
ésta se halla reducida en el anciano  los valores pueden resultar engañosos y deben
corregirse en función de la edad.
peso (Kg.) · (140- edad)
Cl creat 
72 · Creatplasm
En la mujer hay que multiplicarlo por 0,85.
FACTORES FARMACODINÁMICOS
Causados por el aumento o disminución de los receptores o por variaciones en su
sensibilidad.
La involución funcional, unida a múltiples patologías, altera la sensibilidad del anciano
a los fármacos y su respuesta:
· sensibilidad a receptores adrenégicos: sensibilidad a los -bloqueantes.
·sensibilidad a los anticoagulantes orales.
·sensibilidad a los efectos en el SNC de anticolinérgicos (sensib recept
muscarínicos), ATC, BZD (BZD: x fenómeno complejo de difusión cerebral y permanencia
con  Vol distrib.)
·hipotensión postural frecuente por disminución de la sensibilidad de los
baroreceptores, agravada por la utilización de fármacos que actúan a nivel del
SNC o cardiovascular (ATC, levodopa, hipotensores, diuréticos…).
·los anticolinérgicos pueden producir retención urinaria con más frecuencia en
los ancianos prostáticos.
·mayor sesib a opiáceos.
RESUMEN
En el anciano, más que la influencia de los cambios farmacocinéticos y
farmacodinámicos (tendencia a alcanzar niveles más altos, deben tenerse en cuenta:
·polimedicación: interacciones farmacológicas.
·cumplimiento terapéutico.
·enf. concomitantes.
CRITERIOS DE USO DE FÁRMACOS EN EL ANCIANO
-Utilizar medicamentos sólo cuando sea necesario.
-Realizar cuidadosa evaluación de la relación beneficio riesgo.
-Realizar una cuidadosa selección del fármaco.
-Valorar las posibles interacciones entre medicamentos, alimentos, etc.
-Diseñar pauta de administración adecuada.
-Iniciar los tratamientos con dosis bajas (especialmente para SNC, cardiovasc.,
hormonas, Ach).
-Instrucciones claras y precisas.
-Control del tratamiento y del cumplimiento terapéutico.
ANEXO: Niño que toma chute de paracetamol hace 20 minutos y por lo que acude a
urgencias inmediatamente traido por su madre. (posible examen de esta forma)
Cuándo debemos determinar niveles de Fco??
Habrá que esperar a que termine el período de distribución para ver los niveles plasm:
De 4 a 6 horas. Antes no tiene sentido. Eso NO IMPLICA que no tratemos al niño con
N-acetil-cisteína inmediatamente (xq lo que hace el antídoto es capturar los metabolitos
tóxicos del paracetamol).
Se pueden monitorizar los niveles en plasma de los siguientes fcos (v. clases siguientes)
Cafeína y teofilina
CDV: DGX (digox), (amiodarona), quinidinas y ACO (con INR, no con niveles).
Neuro: antiepilépticos (fenitoíuna, VP, CBZ), BBT y BZD.
Atb: AMG, vanco y teicoplanina.
CsA, tacrólimus y MTX (metotrexate)
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