s4-mcs10 niveles sanguíneos del inhibidor del activador del

NIVELES SANGUÍNEOS DEL INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DEL
PLASMINÓGENO TIPO 1 (PAI-1), EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 Y
OBESOS DE CHILPANCINGO, GUERRERO.
E. Flores-Alfaro, F. Pérez-Morales, C. Leyva-Vargas, M. Espinoza-Rojo, C. TorresRojas.
Unidad Académica Facultad de Ciencias Químico Biológicas. Universidad Autónoma de
Guerrero.
RESUMEN:
La obesidad es un problema de salud mundial que se ha incrementado en los últimos años, además se
considera como un factor de riesgo para varias enfermedades como la DM-2, enfermedad isquémica del
corazón, entre otras. Se ha encontrado que la actividad fibrinolítica se encuentra disminuida en pacientes con
DM-2, debido a los altos niveles de PAI-1. En estudios clínicos se ha encontrado una fuerte asociación entre
los niveles sanguíneos elevados de PAI-1 y la enfermedad cardiovascular, como también con la presencia de
diabetes y obesidad. Objetivos. Determinar los niveles sanguíneos del inhibidor del activador del
plasminógeno tipo 1 (PAI-1), en diabéticos tipo 2 y obesos que asistieron al Centro de Salud “Dr. Guillermo
Soberón Acevedo” y Determinar la relación entre los niveles sanguíneos de PAI-1 y la presencia de diabetes y
obesidad. Metodología. Se realizó un estudio transversal comparativo en personas con DM-2 con obesidad y
sin obesidad, obesos e individuos aparentemente sanos, que asistieron al Centro de Salud “Dr. Guillermo
Soberón Acevedo” de Chilpancingo, Gro. Se realizaron las mediciones de presión arterial, índice de masa
corporal, glucosa, hemoglobina glicosilada, plaquetas y se midió la actividad de PAI-1 mediante la técnica de
ELISA. Resultados. Al realizar la comparación de los niveles de la actividad de PAI-1 entre los grupos de
estudio, se encontró que los pacientes con DM-2 sin obesidad presentaron cifras promedio más altas (22.0
U/ml), al igual que en el grupo de obesos, seguido en orden decreciente de los diabéticos con obesidad y
aparentemente sanos. Conclusión. En personas con DM-2 sin obesidad el riesgo de presentar enfermedad
cardiovasular se incrementó significativamente con la elevación de la actividad de PAI-1 (RM=4.9), en
comparación con el grupo aparentemente sano, encontrando que este grupo presentó un mayor descontrol
metabólico, marcado por los niveles sanguíneos de glucosa de 164 mg/dl y HbA1c de 9.8%. Además se
encontró correlación significativa entre los niveles séricos de glucosa y la actividad de PAI-1, con un valor de
p=<0.001.
INTRODUCCIÓN:
Las enfermedades cardiovasculares son un problema de salud mundial y son la principal causa de muerte en
los países occidentales. En el año 2003 la Secretaría de Salud, reportó que mueren 59,119 personas por
diabetes (DM), 50,757 por enfermedades isquémicas del corazón y 26,849 por enfermedad cerebrovascular,
primera, segunda y tercera causa de mortalidad respectivamente. Existen factores de riesgo cardiovascular
como la hipertensión arterial, la DM y la obesidad, que elevan la probabilidad de un infarto al miocardio. La
obesidad es un problema de salud mundial que se ha incrementado en los últimos años, principalmente por el
cambio en los hábitos alimenticios y el estilo de vida sedentario. Se considera que la obesidad es un factor de
riesgo para varias enfermedades como DM-2, enfermedad isquemícas del corazón e hipertensión arterial,
entre otras. La DM es un factor de riesgo cardiovascular y es la causa más importante de muerte de estos
pacientes. La disfunción endotelial puede ser producto de varias alteraciones metabólicas como la DM,
alteración de las lipoproteínas, principalmente aumento de las LDL y VLDL, y un descenso de las HDL;
alteración de los factores de coagulación, incremento del fibrinógeno, factor VII y factor von Willebrand;
incremento de parámetros fibrinolíticos como el PAI-1 y del activador tisular del plasminógeno; e
hiperfunción plaquetaria, predisponiendo a la trombosis y con ello enfermedades isquemícas cardiacas. Una
de las causas importantes de la enfermedad isquémica cardiaca y cerebrovascular, es la formación de trombos
que oclusionan las arterias que irrigan al corazón y cerebro. Para la destrucción de la red de fibrina, tiene que
formarse la plasmina a través del activador del plasminogeno, que a su vez es inhibido por el PAI-1. Se ha
encontrado que la actividad fibrinolítica se encuentra disminuida en pacientes con DM-2, por inhibición de la
formación de plasmina, producto activo del sistema fibrinolítico. En estudios clínicos se ha encontrado una
fuerte asociación entre los niveles sanguíneos elevados de PAI-1 y la enfermedad cardiovascular, como
también con la presencia de diabetes y obesidad. Además se ha reportado que los niveles sanguíneos elevados
de PAI-1 favorecen a la enfermedad de la arteria cororanaria o cardiovascular originando como consecuencia
el desarrollo del infarto agudo al miocardio, es por eso que las personas con diabetes tipo 2 y/o con presencia
de obesidad, presentan niveles sanguíneos elevados hasta un 20% de PAI-1, que los hace más susceptibles de
tener un evento trombótico y por tanto mayor riesgo de daño cardiaco y/o cerebral.
MATERIAL Y METODOS:
En el periodo comprendido de julio de 2004 a julio de 2005, se realizó un estudio transversal comparativo, en
personas de ambos sexos que asistieron a la consulta externa al Centro de Salud “Dr. Guillermo Soberón
Acevedo” de la ciudad de Chilpancingo, Gro. La población de estudio la integraron 176 pacientes ubicados en
cuatro grupos: 55 pacientes diabéticos sin obesidad (IMC  25 Kg/m2), 34 pacientes diabéticos con obesidad
(IMC  30 Kg/m2), 42 pacientes obesos (IMC  30 Kg/m2 ) y 45 personas aparentemente sanas sin diabetes y
sin obesidad (IMC 25Kg / m2 ). En este estudio se incluyeron personas diabéticas, obesos y personas
aparentemente sanas que no presentaron diabetes ni obesidad y complicaciones crónicas como neuropatía,
enfermedad cardiovascular o cualquier otra enfermedad aguda y/o crónica, así como también a las personas
con presencia de disfunción tiroidea, mujeres embarazadas, habito tabaquico, alcohólicos. La determinación
de los niveles de actividad plasmática de PAI-1, se realizó mediante un ensayo de ELISA de la marca
INNOVATIVE RESEARCH, INC. Análisis Estadístico. Con los resultados obtenidos de las encuestas y las
mediciones clínicas de laboratorio se elaboró una plantilla de captura en el programa estadístico SPSS v 11.5
y analizados en el paquete estadístico STATA v 8.2. Se determinaron las frecuencias simples, medias y
desviación estándar para las variables cuantitativas con distribución simétrica y medianas, rangos
intercuartilos para las variables que no presentaron una distribución simétrica. La comparación de los valores
promedios de las diferentes mediciones realizadas entre los grupos estudiados, se utilizaron las pruebas
estadísticas de análisis de varianza de una vía, t de studenst y para comparar las frecuencia se utilizó la prueba
de X2, para comparar los niveles promedios de PAI-1 se realizó la prueba de Kruskal- walllis. Se calcularon
los valores de razón de productos cruzados (OR o RM) con sus respectivos intervalos de confianza para
establecer la asociación entre los niveles de PAI-1 con el riesgo de presentar un infarto al miocardio.
RESULTADOS:
El periodo de estudio fue del mes de julio de 2004 a julio de 2005, en donde se captó un total de 176 personas
que asistieron al Centro de Salud “Dr. Guillermo Soberón Acevedo” de la ciudad de Chilpancingo Gro; 45
fueron del grupo de sanos con promedio de IMC de 23.4 Kg/m 2 y una edad de 44 años; 55 diabéticos sin
obesidad con promedio de IMC de 22.7 Kg/m2 y una edad de 57 años; 34 diabéticos obesos con promedio de
IMC de 32. 6 Kg/m2 y una edad de 52 años, y 42 obesos con promedio de IMC de 34.0 Kg/m 2 y una edad
de 42 años, participando un total de 135 mujeres (76.7%) y 41 hombres (23.3%). Aunque se consideró que
todos los participantes en el estudio fueran normotensos, se observó que dentro del rango de normalidad el
grupo de pacientes diabéticos sin obesidad presentó cifras significativamente superiores de presión arterial
sistólica, aunque dentro del rango aceptable. El 48% de la población en general manifestó tener antecedentes
familiares de diabetes, presentando un mayor porcentaje el grupo de DM-2 sin obesidad con un 61.8% y el
16.5% manifestó tener antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular, presentándose un mayor
porcentaje (18.2%) en pacientes con DM-2 sin obesidad. Al comparar los niveles sanguíneos de glucosa y de
hemoglobina glicosilada (HbA1c) de los grupos estudiados, solo se encontró diferencia estadísticamente
significativa (p<0.05) en la determinación de glucosa, obteniendo concentraciones promedio más altas en los
pacientes con DM-2 sin obesidad y del porcentaje de HbA1c solamente se observó una tendencia a un valor
superior en estos pacientes. (Cuadro 1).
Cuadro 1: Características generales de la población estudiada.
Variables
Total
N = 176
S anos
n = 45
DM-2
/Obesos
n = 34
DM-2/Sin
obesidad
n = 55
Obesos
n = 42
Valor
p
Edad (años)
Sexo n (%)
Femenino
Masculino
IMC (Kg/m2 )
PA sistólica
(mmHg)
PA diastólica
(mmHg)
Cintura (cm)
Cadera (cm)
Años de
evolución de
DM-2 n (%)
≤5
5-10
10-15
15-30
Ant. Fam.
DM-2 n (%)
Si
No
Ant. Fam.
ECV n (%)
Si
No
Glucosa (mg/dl)
HbA1c
Triglicéridos
(mg/dl)
Colesterol
(mg/dl)
49.512.1
44.010.1
52.610.5
57.212.0
42.78.6
0.2 *
135(76.7)
41(23.3)
27.56.0
114.620.5
35(77.8)
10(22.2)
23.42.0
105.415.4
23(67.6)
11(32.4)
32.63.1
117.515.5
42(76.4)
13(23.6)
22.72.5
125.425.8
35(83.3)
7(16.7)
34.04.6
108.113.2
0.5 †
<0.001 *
<0.001 *
72.39.1
68.79.9
74.99.9
72.49.1
73.86.4
0.3 *
93.113.0
102.812.9
83.77.8
95.29.6
102.612.6
110.08.1
86.57.6
94.26.9
103.79.4
116.210.1
0.004*
0.04 *
42 (47.2)
25 (28.1)
10 (11.2)
12 (13.5)
-----
23 (67.7)
8 (23.5)
2 (5.9)
1 (2.9)
19 (34.6)
17 (30.9)
8 (14.5)
11 (20.0)
-----
85 (48.3)
91 (51.7)
17 (37.8)
28 (62.2)
17 (50.0)
17 (50.0)
34 (61.8)
21 (38.2)
17 (40.5)
25 (59.5)
29 (16.5)
147 (83.5)
96 (82.5-158.5)
9.1 (7.3-11.3)
170.7103.0
6 (13.3)
39 (86.7)
81 (76-87)
10 (18.2)
45 (81.8)
164 (121-229)
9.8 (7.4-11.5)
192.898.5
7 (16.7)
35 (83.3)
86.5 (80-95)
127.259.5
6 (17.6)
28 (82.4)
140.5 (112-222)
7.85 (7.1-10.1)
203.5154.1
161.776.5
<0.001
0.09
<0.001 *
181.443.8
179.438.2
179.840.6
186.950.0
181.443.8
0.3*
0.01†
0.06†
0.9†
Los datos indican media  DE; n (%).
Análisis de varianza de una vía; † Prueba de X2; ‡ Prueba de Mann-Whitney”, ¶ Prueba de kruskal- walllis.
Al realizar la comparación de los niveles de la actividad de PAI-1 entre los grupos de estudio, se encontró que
los pacientes con DM-2 sin obesidad presentaron cifras promedio más altas (22.0 U/ml), al igual que en el
grupo de obesos, seguido en orden decreciente de los diabéticos con obesidad y aparentemente sanos (Figura
1). Se observó que el incremento de los niveles séricos de glucosa se correlacionaron significativamente con
el incremento de las concentraciones de la actividad de PAI-1 (r= 0.07, p= <0.001) (Figura 2).
Figura 5. Actividad de PAI-1 (U/ml) en los diferentes tipos de estudio.
Figura. 7. Correlación entre los niveles de glucosa y PAI-1.
Al determinar el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular, debido a la elevación de la actividad de
PAI-1 ( 40 U/ml), se encontró una fuerte asociación con la presencia de DM-2 sin obesidad, en comparación
con las personas aparentemente sanas, presentando diferencias estadísticamente significativa con un RM=4.9
(IC 95% 1.4-21.8, y p= 0.004), también se encontró asociación con la presencia de obesidad con un RM=3.2
(IC 95% 0.8-15.1, p= 0.05). En cuanto a la población con DM-2 con obesidad no se observó asociación.
DISCUSIÓN:
Diversos estudios han establecido, que varias proteínas involucradas en la coagulación y la fibrinólisis
contribuyen a la trombogenesis, relacionada con el desarrollo de enfermedad arterial. La supresión o la
disminución de la fibrinólisis debido a las concentraciones plasmáticas elevadas de PAI-1, del factor VII y
fibrinógeno se han asociado con el desarrollo de infarto al miocardio, por otra parte se ha reportado que las
concentraciones plasmáticas de PAI-1 se encuentran incrementadas en varias patologías; como obesidad,
diabetes y enfermedades coronarias.1,2 Song R y col., al comparar las concentraciones de PAI-1 en plasma
utilizando la técnica de ELISA, en pacientes con DM-1 y DM-2; observaron que las concentraciones
sanguíneas de esta proteína se encontraron 30% más elevadas en personas con DM-2, en comparación con
personas con DM-1, en este estudio se obtuvieron resultados similares al comparar entre los grupos de los
pacientes estudiados la actividad de PAI-1, en donde se encontró valores promedios más elevados de la
actividad de PAI-1 en el grupo de DM-2 sin obesidad con 22.0 U/ml (16-106) ó 29.5 ng/ml, al igual que en el
grupo de obesos con 22.0 U/ml (15-37) ó 29.5 ng/ml, seguido en orden decreciente de los diabéticos con
obesidad con 21.5 U/ml (20-36) ó 28.8 ng/ml y aparentemente sanos con 15.0 U/ml (7-22) ó 20.1 ng/ml,
obteniendo diferencias estadísticamente significativas (p=0.001). En otro estudio, realizado en Carolina del
Norte por Festa A y col., en 2002, también encontraron resultados similares a los nuestros, en el cual
encontraron que los sujetos con DM-2 presentaron altos niveles de PAI-1 con 24 ng/ml en comparación con
el grupo no diabético con 16 ng/ml. Por otro lado, Mats y col., en 2003, realizaron un estudio en el Norte de
Suecia, en donde encontraron que los individuos con DM-2 presentaron niveles aumentados de PAI-1 en
plasma, con 16.3 U/ml (7.1-18.8) en comparación con el grupo no diabéticos con 6.1 U/ml. (2.9-11.2). Estos
estudios nos confirman que existe una alta concentración de PAI-1 en personas con DM-2, lo cual es un factor
de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular. 3 Además esto puede deberse a que estos pacientes se
encuentran con un pobre control metabólico, que se refleja en sus elevadas concentraciones de glucosa (164
mg/dl) y sus niveles de HbA1c (9.8%), además de que el tiempo de evolución de la diabetes en el 30% de
ellos es mayor de 10 años y tienen una edad promedio de 57.2 años; es notorio que en este grupo el 61.8% de
estos pacientes presentaron antecedentes familiares de diabetes y el 18.2% presentaron antecedentes
familiares de enfermedad cardiovascular. La expresión de PAI-1 puede ser modulada por diversos agentes,
cuyo efecto sobre el gen de PAI-1 parece ser a nivel transcripcional. Se ha demostrado que existe un aumento
de la expresión del gen de PAI-1 a nivel endotelial tras la estimulación con lipopolisacaridos, citocinas (TNFα e IL-1), factores de crecimiento, trombina, lipoproteína de baja densidad, y altas concentraciones de
glucosa. Por lo tanto se ha observado que la glucosa estimula una mayor transcripción del gen de PAI-1 y por
consiguiente una mayor traducción de dicha proteína, en nuestro estudio se encontró una correlación positiva
entre los niveles sanguíneos de glucosa con la actividad de PAI-1 (p=0.001). Las personas con obesidad y/o
DM-2, por su condición patológica ya presentan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular,
incrementando este riesgo con la elevación de la actividad de PAI-1, en nuestro estudio, encontramos un
mayor riesgo en estos dos grupos (RM  4).
CONCLUSIONES:



Se determino la actividad de PAI-1, encontrando niveles más elevados en los individuos con DM-2
sin obesidad con 22 U/ml, seguido de los DM-2 con obesidad con un 21.5 U/ml, en comparación con
el grupo de personas clínicamente sanas con un 15 U/ml.
Se encontró correlación significativa entre los niveles séricos de glucosa y la actividad de PAI-1, con
un valor de p=<0.001.
En personas con DM-2 sin obesidad el riesgo de presentar enfermedad cardiovascular se incrementó
significativamente con la elevación de la actividad de PAI-1 (RM de 4.9), en comparación con el
grupo aparentemente sano, encontrando que este grupo presentó un mayor descontrol metabólico,
marcado por los niveles sanguíneos de glucosa de 164 mg/dl y HbA1c de 9.8%.
BIBLIOGRAFIA:
1.
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Type 1 and Coronary Artery Disease. N Engl J med. 2003; 342: 1793-1798.
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New Engl J Med 2000; 342(24): 1792- 1801.
3.
Festa A, D΄Agostino Ralph, Jr., Tracy Russell P. and Haffner Steven M. Elevated Levels of AcutePhase Proteins and Plasminogen Activator Inhibitor–1 Predict the Development of Type 2 Diabetes.
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