Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Programa Analítico ASIGNATURA: PLAN DE ESTUDIOS: ANO ACADEMICO: CARRERA/S: PROFESOR A CARGO: Otros docentes: CUATRIMESTRE: Química Farmacéutica 2012 y Planes de Transición 2008 2014 Farmacia Jorge Luis Martiarena Primer Cuatrimestre 1. OBJETIVOS: Introducir al alumno en las principales nociones de la Química Medicinal y su evolución desde el uso irracional de las drogas en Egipto, China y Roma hasta el presente. Analizar las primeras escuelas de Química Orgánica y Farmacología del siglo XIX en Europa sin dejar de mencionar la edición de las primeras farmacopeas de la Edad Media. La escuela de Hansch y Hammett en la mitad del siglo XX como aproximación racional al diseño de fármacos. Utilizar los conocimientos de Química Orgánica para identificar los diferentes grupos farmacológicos desde la nomenclatura IUPAC. Desarrollar el concepto de estructura-actividad de los diferentes grupos farmacológicos como antibióticos, antineoplásicos, drogas colinérgicas, adrenérgicos, etc. Introducir al alumno en el concepto de QSAR y Modelado Molecular como herramientas modernas del diseño de drogas. * Introducir al alumno en Bioinformática básica, análisis de bases de datos del National Center of Biotechnology Information (NCBI) y conceptos de biomarcadores.relacionados al metabolismo de drogas considerando isoenzimas de CYT P450 con actividad parcial o total. 2. Contenidos: a. Contenidos Mínimos: Diseño de fármacos. Investigación y desarrollo de productos farmacéuticos. Propiedades fisicoquímicas, electrónicas y termodinámicas en el estudio de las drogas y medicamentos. Esquemas de síntesis. Síntesis combinatorial. Librerías combinatoriales químicas. Prodrogas. Requerimientos estructurales de los diferentes grupos farmacológicos. Nombre químico, nombres genéricos y marcas comerciales. Nociones de modelado molecular. Bioinformática. Introducción al NCBI, Swiss Model y Protein Data Bank. b. Contenidos Básicos: Unidad 1: Universidad de Belgrano – Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Página 1/7 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Programa Analítico Definición de Química Medicinal. Antecedentes históricos. Primeras farmacopeas. Edad Moderna: Claude Bernard. Concepto llave - cerradura. La Química Medicinal como ciencia multidisciplinaria. Primeros químicos medicinales: escuela de Jonhatan Pereira. Unidad 2: Drogas mejores y seguras. Definición de prototipo o líder. Obtención de prototipos a partir de diversas fuentes: principios bioquímicos, estudios de plantas medicinales, compuestos químicos no patentados, etc. Unidad 3: Definición de análogo. Concepto de analogía estructural. Métodos clásicos de obtención de análogos: Bioisosterismo y anillos bioequivalentes, gráficos de Craig, Árbol de decisión de Topliss, análisis de grupos (clusters) de Hansch, simplificación molecular ej: morfina y análogos de estructura abierta como narcoanalgésicos y antidiarreicos. Etorfinas. Unidad 4: Concepto de descriptores termodinámicos o también llamados parámetros estructurales. Π de Hansch, σ de Hammett, factor estérico de Taft, paracoro, etc. Propiedades aditivas y constitutivas de los descriptores termodinámicos. Log P: cálculo teórico y experimental. Fenómeno parabólico de Hansch. Cálculo de la solubilidad acuosa molar de una droga relacionando log P y punto de fusión. Unidad 5: Drogas antiH1 o compuestos antihistamínicas. Agonistas y antagonistas al receptor H1 de histamina. Clasificación: drogas derivadas del grupo de la etanolamina, etilendiamina, propilamina. Derivados de piperazina con baja penetración en el SNC. Modificaciones estructurales y su relación con drogas antipsicóticas y antidepresivas. Ejemplos de nomenclatura química de acuerdo a las reglas de la IUPAC. Unidad 6: Agonistas y antagonistas al receptor H2 de histamina. Estructura química de drogas antiH2 o fármacos antiulcerosos. Antiulcerosos de primera y segunda generación. Anillos heterocíclicos bioequivalentes. Nomenclatura química de fármacos de acuerdo a las reglas de la IUPAC. Unidad 7: Σ de Hammett. Su relación con el pKa. Ionización de ácidos y bases débiles: aplicación a la ionización de drogas y su relación con la lipofilicidad. Equivalencia de pK entre substituyentes análogos. Influencia de los substituyentes en la ionización de compuestos ácidos y básicos y su absorción. Ecuaciones de energía libre lineal. Cálculo teórico y experimental del pK de un compuesto. Unidad 8: Antiinflamatorios no esteroides (AINES). Su relación con el dolor. Estructura del receptor de la enzima ciclooxigenasa. Clasificación de AINES: derivados del para - aminofenol y de las 2,5 pirazolidinodionas, salicilatos, derivados del ácido antranílico, oxicanes, etc. Relación estructura química - actividad farmacológica de cada grupo. Nomenclatura química de algunos compuestos. Unidad 9: Acetilcolina (Ach): estructura. Receptores muscarínicos y nicotínicos. Drogas colinérgicas, anticolinérgicas y anticolinesterásicas. Inhibidores reversibles e irreversibles de la acetilcolinesterasa. Anticolinérgicos periféricos y de acción central (antiparkinsonianos). Envejecimiento de compuestos Universidad de Belgrano – Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Página 2/7 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Programa Analítico organofosforados (insecticidas y gases de guerra). Anticolinesterásicos de acción tópica como antiglaucomatosos. Antagonistas nicotínicos: Curare y derivados de uso quirúrgico, ej: succinilcolina. Relación estructura química - acción farmacológica de los diferentes grupos de drogas mencionados con actividad sobre el receptor muscarínico y nicotínico. Nomenclatura química de algunos compuestos. Unidad 10: Prodrogas. Definición. Clasificación. Pros y contras de las prodrogas. Definición de drogas blandas y duras. Concepto de análogo blando con respecto a su análogo duro: diseño y ventajas metabólicas del compuesto blando. Sistemas químicos de liberación de drogas. Drogas retrometabólicas. Modificación y características de los componentes F y T para dirigir selectivamente drogas a tejidos, células o moléculas blanco. Unidad 11: Drogas adrenérgicas. Definición. Noradrenalina y adrenalina (catecolaminas). Relación estructura actividad de fármacos agonistas y antagonistas a los receptores α1, α2, β1, β2. Antihipertensivos de acción central: clonidina y análogos. Imidazolinas periféricas descongestivas, de uso nasal y ocular. Estructura de los inhibidores enzimáticos irreversibles usados en el feocromocitoma. Unidad 12: Antidepresivos. Clasificación. Inhibidores de la MAO de primera, segunda y tercera generación. Relación estructura - actividad con las catecolaminas. Antidepresivos tricíclicos: ej, imipramina. Drogas antipsicóticas. Estructuras derivadas de fenotiazinas, tioxanteno y butirofenonas. Drogas ansiolíticas. Benzodiazepinas. Relación estructura - actividad de los tres grupos de drogas mencionadas y nomenclatura química de los principales componentes. Unidad 13: Estereoisomería. Isómeros ópticos, geométricos y conformacionales. Ejemplo de la acetilcolina (Ach) como estructura cisoide y transoide con respecto a los receptores muscarínicos o nicotínicos. Regla de Pfeifer. Concepto de compuestos racémicos. Eutómero, distómero, relación eudísmica y lastre isomérico. Unidad 14: Bacteriostáticos. Sulfanilamidas. Solubilidad acuosa. Inhibidores de la Dihidrofolato reductasa(DHFR) de bacterias. Trimetoprima. Relación estructura - actividad. Antibióticos β – lactámicos. Penicilinas y cefalosporinas. Penicilinas de amplio espectro. Penicilinas ácido resistentes. Ureidopenicilinas. Inhibidores de β – lactamasa: ácido clavulánico. Cefalosporinas de primera, segunda y tercera generación. SAR de antibióticos β – lactámicos. Relación estructura - actividad de penicilinas y cefalosporinas. Unidad 15: Antineoplásicos. Características de la célula normal y la célula neoplásica. Drogas que actúan en las fases del ciclo celular. Mostazas nitrogenadas. Inhibidores enzimáticos. Intercaladores en el ADN. Tumores hormono sensibles. Diseño de antiestrógenos, ej. Tamoxifeno. Unidad 16: Relación estructura - actividad cuantitativa (QSAR). Aplicación al diseño de análogos. Relación con los métodos prueba - error. Aplicación en el diseño de fármacos modernos. Ecuaciones lineales y matrices. Importancia del r² y Q². Concepto de 3D QSAR. Software: ej: BuildQSAR. Universidad de Belgrano – Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Página 3/7 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Programa Analítico Unidad 17: Características de la unión ligando - receptor. Uniones químicas: enlace de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals, uniones hidrofóbicas, dipolo, dipolo inducido, etc. Modelado molecular. Definiciones. Mecánica del diseño de drogas moderno. Diseño de drogas asistido por computación. Predicción de la estructura más estable. Unidad 18: Software y Hardware: Hyperchem, Dragon, Chemlab - II. PC, Macintosh, SGI. Mecánica Molecular. Algoritmos matemáticos: serie de Taylor truncada. Mecánica Cuántica: métodos ab initio y semiempíricos. Ej: AM1, PM3, etc. Cálculo de propiedades teóricas: descriptores moleculares. Breves nociones de Dinámica Molecular y Docking. Unidad 19 Bioinformática. Introducción al NCBI y sus bases de datos. Búsqueda bibliográfica en el PubMed y empleo de operadores booleanos y palabras claves para acotar búsquedas. Ej: Atención farmacéutica y diferentes especificaciones; Estructuras cristalografiadas de proteínas como molde para modelado por homología; etc. Unidad 20 Metabolismo de drogas. Grupos toxofóricos. Estructura química – actividad toxicológica. Nociones de software de predicción de toxicidad. Empleo de la bioinformática en la búsqueda de aspectos estructurales y toxicidad. Programa de Trabajos Prácticos TP 1: Búsqueda bibliográfica (Chemical Abstracts - Current Content - Consulta a Bases de datos). Ejercitación en nomenclatura de fármacos TP 2: Métodos de Optimización de prototipos activos. Ejercitación TP 3: Base de Datos en Bioinformática TP 4: Análisis y discusión de los resultados de la búsqueda bibliográfica. Planificación de la síntesis en el laboratorio experimental. TP 5: Prodrogas, drogas blandas y Sistemas químicos de liberación de drogas. Búsqueda de información en bases de datos. TP 6: Prodrogas, drogas blandas y Sistemas químicos de liberación de drogas. Ejercitación TP 7: Análisis de propiedades químicas y farmacológicas de fármacos en PubMed Compound y PubMed Substance. TP 8: Relación estructura – actividad cuantitativa. Practico de simulación TP 9: Practico de simulación Molecular. Protein Data Bank, alineamiento de secuencias proteicas y modelado por homología.. TP 10: Practico de simulación Hyperchem V. 8.0 y Molinspiration. Obtención de estructuras de bases de datos o dibujo con mouse y tabla periódica de los elementos. TP 11: Practico de simulación Predicción de toxicidad. 3. BIBLIOGRAFIA 3.1 BASICA Physical Chemistry Properties of Drugs. Samuel H. Yalkowsky Anthony A. Sinkula Shri C. Valvani Marcel Dekker, Inc. 1980 Universidad de Belgrano – Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Página 4/7 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Programa Analítico Burger's Medicinal Chemistry. 1980 Alfred Burger. 3 tomos. Wiley Sons (biblioteca UB Ciencias Exactas)(USA) Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6 Volume Set, 6th Edition. Donald J. Abraham (Editor) ISBN: 978-0-471-37032-1Hardcover 5568 pagesh 2003 Principles of Medicinal Chemistry. 4th Edition. 1995. Editors William O. Foye Thomas L. Lemke David A. Williams. William and Wilkins (USA) Foye's Principles of Medicinal Chemistry. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. 6ta Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. 3.2 Adicional Journal of Medicinal Chemistry Journal of Computational Chemistry Journal of Molecular Graphics 4. METODOLOGIA DE LA ENSEÑANZA Se implementará del tipo teórico-práctica incluyendo, en cuanto a las bases de la Química Medicinal: discusión en clase de temas específicos y análisis de publicaciones originales, realización de trabajos prácticos de computación en el empleo de los programas correspondientes a los distintos temas del programa. En cuanto a los temas de Química Medicinal, especialmente en su aplicación a la relación estructura-actividad se ensayarán diferentes criterios de análisis de la estructura química y sus propiedades aditivas y constitutivas. Utilización de cañón para visualizar mejor las estructuras 2D y sus propiedades. 5. CRITERIOS DE EVALUACION En primera instancia se realizará la evaluación diagnóstica que permitirá al docente conocer las características del grupo y a los alumnos conocer los saberes previos que le serán necesarios para el cursado de la asignatura. La evaluación del curso se realiza a través de: Un parcial teórico/práctico obligatorio e individual, Aprobación de trabajos prácticos Examen final Parcial Teórico-Práctico El parcial teórico/práctico debe rendirse en la fecha estipulada por la Facultad (ver Planificación de actividades). En caso que el alumno desapruebe el parcial cuenta con una instancia de recuperación. Si el alumno estuviese ausente (con causas justificadas o injustificadas) dispondrá de la fecha de recuperación Universidad de Belgrano – Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Página 5/7 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Programa Analítico El desaprobar o no asistir a la recuperación (teniendo el parcial desaprobado) tiene como consecuencia desaprobar el curso de la materia. Aprobación de Trabajos Prácticos Para aprobar los trabajos prácticos de laboratorio se requieren las siguientes condiciones. Asistencia a los Trabajos Prácticos (75%) Presentación de los informes de Trabajo Práctico y aprobación Aprobación de los trabajos individuales o colectivos encomendados por la cátedra, cuestionarios, y/o resolución de problemas. Examen final Para estar en condiciones de rendir el examen final de la materia, los alumnos deberán cumplir con los siguientes requerimientos: a) Aprobar el parcial Teórico –Práctico b) Aprobar los trabajos prácticos, de acuerdo a las condiciones fijadas por la Cátedra c) Cumplir con las condiciones de asistencia de la asignatura. ANEXO I A1 - Carga Horaria - Modalidad de Enseñanza Modalidad Teóricas Act. Prácticas Evaluaciones Total del curso Horas cátedra 50 40 6 96 A2 – Carga Horaria de Actividades Prácticas Tipo Actividad 1.- Resolución Problemas y Ejercitación 2.- Prácticas de Laboratorio 3.- Prácticas de Simulación 4.- Prácticas de Programación 5.- Prácticas de Diseño y Proyecto 6.- Presentaciones Alumnos 7.- Trabajos de Campo y Visitas a Plantas Horas cátedra 18 18 4 Universidad de Belgrano – Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Página 6/7 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Programa Analítico Total Actividades Prácticas 40 Universidad de Belgrano – Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Página 7/7