La Visión del Investigador
Luis Paz-Ares
Hospital Universitario
Virgen del Rocío
Seville, Spain
La Visión del Investigador
(bueno,… de un oncólogo)
Luis Paz-Ares
Hospital Universitario
Virgen del Rocío
Seville, Spain
LOGRO TRANSCENDENTAL: CAMBIO EN LA MENTALIDAD
Oncólogo, hospital, sociedad
0
50
100
150
200
250
300
100000
DIARREAS
90000
TB
80000
BRONQ
70000
VASCULAR
60000
2.003
50000
RESP
CORAZÓN
CÁNCER
1.903
40000
30000
20000
10000
0
Cancer Corazón CV
Resp
Accidentes
LA NECESIDAD
Cambios
epidemiológicos
Esfuerzo
Investigación
100%
90%
80%
% Curación
del Cáncer
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
1900 1949 1978 1985 2000 2010 2020 2030
Progreso
beneficio
clínico
Tenemos los conocimientos
Tenemos los medios (algunos…)
Hay que aplicarlos correctamente
conocimiento
El único camino es la investigación clínica
apoyada en una sólida preclínica (I.Traslacional)
CONTEXTO HISTÓRICO DE LA INVESTIGACIÓN
EN LA ONCOLOGÍA MÉDICA EN ESPAÑA
1979
1987
1998
ASISTENCIA (de 10 unidades
No MIR
361
FORMACIÓN MIR
2008
a >150)
N>1000 títulos vía MIR
Centros acreditados: 60
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
GRUPOS COOPERATIVOS
Investigación
traslacional
INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN ONCOLOGÍA
FACILITADORES
INVESTIGADORES
HOSPITALES
PACIENTES
CRO
-MULTICÉNTRICOS
- nacionales
- internacionales
- UNICÉNTRICOS
GRUPOS COOPERATIVOS
INDUSTRIA FARMACÉUTICA
PROMOTORES
Infraestructura
Ventajas
y requisitos
Compromiso
Asistencia
Mejorar SG
Calidad Vida
trípode
inseparable
Investigación
Recursos
Formación
-Continuada
-MIR
Los resultados
Excelencia
Calidad
Equipo
Multi-step Lung Carcinogenesis
Mitotic recombination, Methylation of p16, O6MGMT, RAR- promoters
3p, 9p
LOH
normal
3p, 9p
LOH
reserve
cell
hyperplasia
Growth Fx
(Ki-67)
p53, other mutations
3p,9p,aneuploidy
squamous
metaplasia
EGFR
dysplasia
p53?
CIS
Angiogenic Stimuli
Angiogenic squamous dysplasia
invasive
cancer
Dos imágenes distintas de un Tumor
Hematoxilina y Eosina
Micro-arrays
DNA Repair Systems
Excision Repair System
One -step
repair
NER system
MMR
BER
Errors
Damaged
bases
in DNA
replication
XRCC1
OGG1
Rosell et al. Sem Oncol 2003
TC -NER
GC -NER
Bulky adducts
CSA
CSB
BRCA1
ERCC1
TFIIH
XPD
RRM1
HRR
Double
strand
breaks
OSR
06 -Methyl
groups
MGMT
Rad51
XRCC3
BRCA1
ERCC1 in Platinum-based Treatments
ERCC1 is part of the DNA repair system NER
Increased ERCC1 levels: better DNA repair (better
prognosis!!)
Low EECR1 levels: Poor DNA repair eficiency (platinum
treatments more efficcacious)
ERCC1 in NSCLC
Stage IV – gem/cis
Resected NSCLC
P=0.01
Lord et al. CCR 2002
Prognosis and predicting
survival according to ERCC1
levels (terciles)
– Low levels gem/cis
P=0.03
Bepler et al. Chest 2005
– Etoposide – a better partner than
gemcitabine
Bio-IALT study: Interaction of ERCC1 and platinum
Chemotherapy
Olaussen K et al. N Engl J Med 2006;355:983-991
Spanish Customized Adjuvant Therapy (SCAT) and
BRCA1 Expression Customization (BREC)
CONTROL
SCAT:
Resected
II-IIIA
BREC:
IV
Docetaxel/Cis
Q 1 BRCA1
EXPERIMENTAL
Q2&3
BRCA1
Q 4 BRCA1
Gem/Cis
Docetaxel/Cis
Docetaxel
Targeting EGFR: the HER/erbB family of
receptors and their ligands
Ligands:
EGF
TGF-
Amphiregulin
Betacellulin
HB-EGF
Epiregulin
Heregulins
NRG2
NRG3
Heregulins
Betacellulin
Cysteinerich
domains
HER1
EGFR
erbB1
HER2
erbB2
neu
HER3
erbB3
HER4
erbB4
Tyrosinekinase
domains
Salomon D, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232
Woodburn J. Pharmacol Ther 1999;82:241–50
EGFR activates multiple pathways, leading
to invasive growth
Extracellular
Transactivation
Intracellular
Src
PLCg
GAP
Grb2
PKC
Shc
Nck
Vav
Grb7
Crk
Ras
PI3K
Akt
MAPK
JNK
Abl
Proliferation, invasion, metastasis, angiogenesis, and
inhibition of apoptosis
Woodburn J. Pharmacol Ther 1999;82:241–50; Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:2129–39
Knowlden JM, et al. Endocrinology 2003;144:1032– 44; Chakravarti A, et al. Cancer Res 2002;62:4307–15
Improvement in overall
survival with Erlotinib
Survival distribution function
1.00
Tarceva
(n=488)
Placebo
(n=243)
Median survival (months)
6.7
4.7
1-year survival (%)
31
21
0.75
0.50
Hazard ratio (HR)=0.73, p<0.001*
0.25
Tarceva
Placebo
0
0
5
10
15
20
Survival time (months)
*HR and p (log-rank test) adjusted for stratification
factors at randomisation and HER1/EGFR status
25
30
Shepherd F, et al.
N Engl J Med 2005;353:123–32
Best response, measurable disease (n=638)*
Tarceva
(n=427)
Placebo
(n=211)
CR (%)
1
<1
PR (%)
8
<1
SD (%)
35
27
Progression (%)
38
57
Unevaluable/not assessed (%)
18
15
7.9
5.7–10.6
3.7
2.9–4.4
Response duration (months)
95% CI
CI = confidence interval
*Measurable disease was not an entry criterion
Main mutations of EGFR kinase domain
Lynch et al. NEJM 2004
SLADB Project
March 2005-November 2008
109 Institutions
2015 samples from NSCLC patients screened for EGFR
mutation (exons 19 & 21)
Median time for analysis: 7 days (5-9 days)
EGFR Mutation Analysis in FFPE Tumor Tissue
EXON 19
CR
P
d
e
t
s
Ne
Tumor block
LCM
DNA sequencing
Del 746-750
DNA
P CR
GeneScan
del 15bp
+ Control: PC9 cell line
EXON 21
PCR
d
e
t
s
Ne
WT
DNA Sequencing
L858R
DNA
DNA
extraction
PCR
+ Control: H1975 cell line
TaqMan Assay
Frequency of EGFR Mutations
Patients with
EGFR Mutations
Frequency
(%)
95% CI
All patients (N=2105)
350
16.6
15.1 – 18.3
Gender
Female
Male
244
106
30
8.2
26.9 – 33.2
6.8 – 9.9
Age
56.7
56.7-69.1
>69.1
89
99
141
13.9
15.5
22.1
11.5 – 16.9
12.9 – 18.6
19.1 – 25.6
Smoking History
Ex-smoker
Current smoker
Never-smoker
91
25
231
9.5
2.9
37.7
7.8 – 11.6
4 – 8.6
34 – 41.7
Histology
Adenocarcinoma
BAC
LCC
283
34
31
17.3
23.1
10.8
15.5 – 19.3
17 – 30.7
7.7 - 15
Response
Patients
(N=196)
CR
PR
SD
PD
24
(12.2%)
115
(58.4%)
38
(19.5%)
20
(10.2%)
Overall RR: 70,6%
(95%CI: 64,1-76,92%)
Time to Progression
Time to Progression
1,0
Median TTP: 14 months
0,8
Probability
95% CI: 11,3-16,7 months
Median F-up: 13
months
0,6
Range: 1-42
months
0,4
0,2
0,0
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
Months
Patients at
Risk
217
111
33
9
1
50,00
Overall Survival
Survival
1,0
Median OS: 27 months
95% CI: 22,7- 31,3 months
Probability
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
Months
Patients at
Risk
217
111
33
9
1
50,00
Advanced NSCLC:
chemotherapy has reached a therapeutic plateau
1.0
Survival (%)
0.8
Cisplatin/paclitaxel
Cisplatin/gemcitabine
Cisplatin/docetaxel
Carboplatin/paclitaxel
0.6
0.4
0.2
0
0
5
10
15
20
Time (months)
25
30
Schiller, et al. NEJM 2002
Prospective Studies of NSCLC with EGFR
Mutations Treated with EGFR TKIs
Author
#
Screened
EGFR
Mutations
Drug
RR
TTP
Inoue1
75
16
Gefitinib
75%
9,7 m
Paz-Ares2
2015
217
Erlotinib
71%
14 m
Okamato3
118
32
Gefitinib
75%
ND
Sutani4
100
38
Gefitinib
78%
9,4 m
Morikawa5
123
46
Gefitinib
62%
9,7 m
Sequist6
98
34
Gefitinib
55%
9,2 m
Capuzzo7
183
15
Gefitinib
71 %
7,1 m
1 JCO 2006; 2-5 Proc ASCO 2006; 6 JCO 2008; 7 JCO 2007
SLCG Phase III Trial in EGFR-mutated NSCLC
EURTAC/GECP 06/01
Eligibility:
• No prior Rx
• Stage IIIB or IV
• Mutated EGFR
• ECOG PS 0-2
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
PIs: L Paz-Ares & R Rosell
Erlotinib 150 mg/day PO
Crossover at
PD
Platinum-based Chemo
EGFR Mutational Profiling
Serum DNA v Tumor
Tumor tissue
• Laser microdisection of PET
• DNA extraction and specific amplification by
PCR
– Exón 19: Genescan
– Exón 21: Taqman assay
Serum
• Blood Serum/plasma DNA purification
• Amplification by PCR
– Exón 19: Genescan
– Exón 21: Taqman assay
PS
0
1
2
240 patients with tumor mutation
121 patients with paired samples
(serum and tumor)
84/121 (69.4%)
serum mutations
Serum Wt
n = 37
Serum Mutation
n = 84
P
14/27 51.8%)
20/63 (31.7%)
1/19 (5.3%)
13/27 (48.2%)
43/63 (68.3%)
18/19 (94.7%)
0.01
Erlotinib in Patients with EGFR Mutation in
Serum DNA
Time to Progression
Overall Survival
1.0
1.0
0.8
0.6
Probability
Probability
0.8
0.4
0.2
0.6
0.4
0.2
0.0
0
5
10
Months
15
20
25
0.0
0
5
10
15
20
25
Months
Sanchez et al, SEOM 2007
Evolución de los proyectos de I+D+i en HHUUVR 2000-2008 en
número total de proyectos activos y financiación externa
9.000
8.647
8.202
480
8.500
8.000
7.500
430
7.000
6.785
6.338
380
6.500
6.000
5.500
330
523
4.343
280
464
230
2.369
1.949
1.769
429
392
2.500
2.000
297
1.500
1.000
500
2
.0
0
8
2
.0
0
7
2
.0
0
6
2
.0
0
5
0
2
.0
0
4
2
.0
0
3
2
.0
0
2
150 149 138
2
.0
0
1
2
.0
0
0
3.500
3.000
180
130
4.500
4.000
3.679
375
5.000
Nº Proyectos
Euros (mil)
Hospitales Universitarios Virgen del Rocío
Evolución del número de publicaciones y del factor de impacto
generado en HUVR. 2000-2007
900
774,3
800
700
587,5
600
484,6
500
400
300
513,2
519,6
373
326,5
307 308,2 282,8
270
236 243,7
236
290
268
300
258
200
100
0
2000
2001
2002
2003
2004
Total de Publicaciones
2005
2006
2007
2008 (*)
Factor de Impacto
Hospitales Universitarios Virgen del Rocío
Infraestructura
Ventajas
y requisitos
Compromiso
Asistencia
Mejorar SG
Calidad Vida
trípode
inseparable
Investigación
Recursos
Formación
-Continuada
-MIR
Los resultados
Excelencia
Calidad
Equipo
Formación
Formación
Formación
Formación
Formación
Infraestructura
Ventajas
y requisitos
Compromiso
Asistencia
Mejorar SG
Calidad Vida
trípode
inseparable
Investigación
Recursos
Formación
-Continuada
-MIR
Los resultados
Excelencia
Calidad
Equipo
Investigación
Investigación
Clínica
Aplicada (traslacional)
Sweden
Gastos I+D por
País (% GDP)
US
Switzerland
Germany
Total OECD
1994
2001
France
Denmark
Netherlands
Belgium
EU 15
Austria
UK
Ireland
Italy
Spain
Portugal
Greece
Fuente: EFPIA/OECD 2003
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
Economía de la Salud 2007;6(3):134‐89
RED TEMATICA DE INVESTIGACION COOPERATIVA EN CANCER (RTICC)
I.INVEST.BIO
FAC MEDICINA
IUOPA OVIEDO
GIRONA
VALDECILLA
CIMA
NAVARRA
2003-2006
2007-2010
HUS
SALAMANCA
HMS
ZARAGOZA
UB
IDIBAPS
ICO
IMIM
CIC
SALAMANCA
VALL D’HEBRÓN
IIB
SANTPAU
CIB
HGTiP
CNIO
ISCIII
CIPF
CIEMAT
HCSC
12Octubre
H.P.Hierro
www.rticcc.org
• 5.500.000 € / año
• 9 CC.AA.
F.MEDICINA
H.V. ROCIO
SEVILLA
C.B. DESARR
SEVILLA
H.P-MAR
CÁDIZ
H.CLINICO
HVN
GRANADA
LA FE
H.ELCHE
H.R.SOFIA
CÓRDOBA
ALICANTE
•35 Centros
•71 Grupos
•13 Grupos Asociados Asistenciales
LÍNEAS VERTICALES
PROGRAMAS HORIZONTALES
ACCIÓN TRANSVERSAL DEL CÁNCER:
PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
CONVENIO 2008: un ejemplo aislado
CAIBER / UCAICEC – HUVR
DIRECCIÓN GESTIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
Dirección Médica
COMITÉ LOCAL
DE ENSAYOS CLÍNICOS
Coord. Gral Investigación
Presidenta: Dra. Encarnación Pamiés
UNIDAD
ADMINISTRATIVA
UNIDAD CENTRAL DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y ENSAYOS CLÍNICOS
- UCAICEC DIRECCIÓN CIENTÍFICA
DR. LUIS PAZ-ARES
UNIDAD GESTIÓN
CLÍNICA DE FARMACIA
HOSPITALARIA
Dr. Javier Bautista
SERVICIO DE
FARMACOLOGÍA
Dr. Juan Ramón Castillo
UNIDAD
FASE I Y II
UNIDAD
ADMINISTRATIVA
UNIDAD
FORMACIÓN
UNIDAD DE
EPIDEMIOLOGIA
Y ESTADÍSTICA
UNIDAD DE
MONITORIZACIÓN
Gracias
[email protected]
0
