"Implicaciones Asistenciales de Gestión y en el conocimiento de la Investigación: La visión del investigador" D. Luis Paz-Ares Rodríguez Jefe del Servicio de Oncología Médica. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío. Sevilla.
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La Visión del Investigador Luis Paz-Ares Hospital Universitario Virgen del Rocío Seville, Spain La Visión del Investigador (bueno,… de un oncólogo) Luis Paz-Ares Hospital Universitario Virgen del Rocío Seville, Spain LOGRO TRANSCENDENTAL: CAMBIO EN LA MENTALIDAD Oncólogo, hospital, sociedad 0 50 100 150 200 250 300 100000 DIARREAS 90000 TB 80000 BRONQ 70000 VASCULAR 60000 2.003 50000 RESP CORAZÓN CÁNCER 1.903 40000 30000 20000 10000 0 Cancer Corazón CV Resp Accidentes LA NECESIDAD Cambios epidemiológicos Esfuerzo Investigación 100% 90% 80% % Curación del Cáncer 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1900 1949 1978 1985 2000 2010 2020 2030 Progreso beneficio clínico Tenemos los conocimientos Tenemos los medios (algunos…) Hay que aplicarlos correctamente conocimiento El único camino es la investigación clínica apoyada en una sólida preclínica (I.Traslacional) CONTEXTO HISTÓRICO DE LA INVESTIGACIÓN EN LA ONCOLOGÍA MÉDICA EN ESPAÑA 1979 1987 1998 ASISTENCIA (de 10 unidades No MIR 361 FORMACIÓN MIR 2008 a >150) N>1000 títulos vía MIR Centros acreditados: 60 INVESTIGACIÓN CLÍNICA GRUPOS COOPERATIVOS Investigación traslacional INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN ONCOLOGÍA FACILITADORES INVESTIGADORES HOSPITALES PACIENTES CRO -MULTICÉNTRICOS - nacionales - internacionales - UNICÉNTRICOS GRUPOS COOPERATIVOS INDUSTRIA FARMACÉUTICA PROMOTORES Infraestructura Ventajas y requisitos Compromiso Asistencia Mejorar SG Calidad Vida trípode inseparable Investigación Recursos Formación -Continuada -MIR Los resultados Excelencia Calidad Equipo Multi-step Lung Carcinogenesis Mitotic recombination, Methylation of p16, O6MGMT, RAR- promoters 3p, 9p LOH normal 3p, 9p LOH reserve cell hyperplasia Growth Fx (Ki-67) p53, other mutations 3p,9p,aneuploidy squamous metaplasia EGFR dysplasia p53? CIS Angiogenic Stimuli Angiogenic squamous dysplasia invasive cancer Dos imágenes distintas de un Tumor Hematoxilina y Eosina Micro-arrays DNA Repair Systems Excision Repair System One -step repair NER system MMR BER Errors Damaged bases in DNA replication XRCC1 OGG1 Rosell et al. Sem Oncol 2003 TC -NER GC -NER Bulky adducts CSA CSB BRCA1 ERCC1 TFIIH XPD RRM1 HRR Double strand breaks OSR 06 -Methyl groups MGMT Rad51 XRCC3 BRCA1 ERCC1 in Platinum-based Treatments ERCC1 is part of the DNA repair system NER Increased ERCC1 levels: better DNA repair (better prognosis!!) Low EECR1 levels: Poor DNA repair eficiency (platinum treatments more efficcacious) ERCC1 in NSCLC Stage IV – gem/cis Resected NSCLC P=0.01 Lord et al. CCR 2002 Prognosis and predicting survival according to ERCC1 levels (terciles) – Low levels gem/cis P=0.03 Bepler et al. Chest 2005 – Etoposide – a better partner than gemcitabine Bio-IALT study: Interaction of ERCC1 and platinum Chemotherapy Olaussen K et al. N Engl J Med 2006;355:983-991 Spanish Customized Adjuvant Therapy (SCAT) and BRCA1 Expression Customization (BREC) CONTROL SCAT: Resected II-IIIA BREC: IV Docetaxel/Cis Q 1 BRCA1 EXPERIMENTAL Q2&3 BRCA1 Q 4 BRCA1 Gem/Cis Docetaxel/Cis Docetaxel Targeting EGFR: the HER/erbB family of receptors and their ligands Ligands: EGF TGF- Amphiregulin Betacellulin HB-EGF Epiregulin Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin Cysteinerich domains HER1 EGFR erbB1 HER2 erbB2 neu HER3 erbB3 HER4 erbB4 Tyrosinekinase domains Salomon D, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232 Woodburn J. Pharmacol Ther 1999;82:241–50 EGFR activates multiple pathways, leading to invasive growth Extracellular Transactivation Intracellular Src PLCg GAP Grb2 PKC Shc Nck Vav Grb7 Crk Ras PI3K Akt MAPK JNK Abl Proliferation, invasion, metastasis, angiogenesis, and inhibition of apoptosis Woodburn J. Pharmacol Ther 1999;82:241–50; Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:2129–39 Knowlden JM, et al. Endocrinology 2003;144:1032– 44; Chakravarti A, et al. Cancer Res 2002;62:4307–15 Improvement in overall survival with Erlotinib Survival distribution function 1.00 Tarceva (n=488) Placebo (n=243) Median survival (months) 6.7 4.7 1-year survival (%) 31 21 0.75 0.50 Hazard ratio (HR)=0.73, p<0.001* 0.25 Tarceva Placebo 0 0 5 10 15 20 Survival time (months) *HR and p (log-rank test) adjusted for stratification factors at randomisation and HER1/EGFR status 25 30 Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Best response, measurable disease (n=638)* Tarceva (n=427) Placebo (n=211) CR (%) 1 <1 PR (%) 8 <1 SD (%) 35 27 Progression (%) 38 57 Unevaluable/not assessed (%) 18 15 7.9 5.7–10.6 3.7 2.9–4.4 Response duration (months) 95% CI CI = confidence interval *Measurable disease was not an entry criterion Main mutations of EGFR kinase domain Lynch et al. NEJM 2004 SLADB Project March 2005-November 2008 109 Institutions 2015 samples from NSCLC patients screened for EGFR mutation (exons 19 & 21) Median time for analysis: 7 days (5-9 days) EGFR Mutation Analysis in FFPE Tumor Tissue EXON 19 CR P d e t s Ne Tumor block LCM DNA sequencing Del 746-750 DNA P CR GeneScan del 15bp + Control: PC9 cell line EXON 21 PCR d e t s Ne WT DNA Sequencing L858R DNA DNA extraction PCR + Control: H1975 cell line TaqMan Assay Frequency of EGFR Mutations Patients with EGFR Mutations Frequency (%) 95% CI All patients (N=2105) 350 16.6 15.1 – 18.3 Gender Female Male 244 106 30 8.2 26.9 – 33.2 6.8 – 9.9 Age 56.7 56.7-69.1 >69.1 89 99 141 13.9 15.5 22.1 11.5 – 16.9 12.9 – 18.6 19.1 – 25.6 Smoking History Ex-smoker Current smoker Never-smoker 91 25 231 9.5 2.9 37.7 7.8 – 11.6 4 – 8.6 34 – 41.7 Histology Adenocarcinoma BAC LCC 283 34 31 17.3 23.1 10.8 15.5 – 19.3 17 – 30.7 7.7 - 15 Response Patients (N=196) CR PR SD PD 24 (12.2%) 115 (58.4%) 38 (19.5%) 20 (10.2%) Overall RR: 70,6% (95%CI: 64,1-76,92%) Time to Progression Time to Progression 1,0 Median TTP: 14 months 0,8 Probability 95% CI: 11,3-16,7 months Median F-up: 13 months 0,6 Range: 1-42 months 0,4 0,2 0,0 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 Months Patients at Risk 217 111 33 9 1 50,00 Overall Survival Survival 1,0 Median OS: 27 months 95% CI: 22,7- 31,3 months Probability 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 Months Patients at Risk 217 111 33 9 1 50,00 Advanced NSCLC: chemotherapy has reached a therapeutic plateau 1.0 Survival (%) 0.8 Cisplatin/paclitaxel Cisplatin/gemcitabine Cisplatin/docetaxel Carboplatin/paclitaxel 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 Time (months) 25 30 Schiller, et al. NEJM 2002 Prospective Studies of NSCLC with EGFR Mutations Treated with EGFR TKIs Author # Screened EGFR Mutations Drug RR TTP Inoue1 75 16 Gefitinib 75% 9,7 m Paz-Ares2 2015 217 Erlotinib 71% 14 m Okamato3 118 32 Gefitinib 75% ND Sutani4 100 38 Gefitinib 78% 9,4 m Morikawa5 123 46 Gefitinib 62% 9,7 m Sequist6 98 34 Gefitinib 55% 9,2 m Capuzzo7 183 15 Gefitinib 71 % 7,1 m 1 JCO 2006; 2-5 Proc ASCO 2006; 6 JCO 2008; 7 JCO 2007 SLCG Phase III Trial in EGFR-mutated NSCLC EURTAC/GECP 06/01 Eligibility: • No prior Rx • Stage IIIB or IV • Mutated EGFR • ECOG PS 0-2 R A N D O M I Z E PIs: L Paz-Ares & R Rosell Erlotinib 150 mg/day PO Crossover at PD Platinum-based Chemo EGFR Mutational Profiling Serum DNA v Tumor Tumor tissue • Laser microdisection of PET • DNA extraction and specific amplification by PCR – Exón 19: Genescan – Exón 21: Taqman assay Serum • Blood Serum/plasma DNA purification • Amplification by PCR – Exón 19: Genescan – Exón 21: Taqman assay PS 0 1 2 240 patients with tumor mutation 121 patients with paired samples (serum and tumor) 84/121 (69.4%) serum mutations Serum Wt n = 37 Serum Mutation n = 84 P 14/27 51.8%) 20/63 (31.7%) 1/19 (5.3%) 13/27 (48.2%) 43/63 (68.3%) 18/19 (94.7%) 0.01 Erlotinib in Patients with EGFR Mutation in Serum DNA Time to Progression Overall Survival 1.0 1.0 0.8 0.6 Probability Probability 0.8 0.4 0.2 0.6 0.4 0.2 0.0 0 5 10 Months 15 20 25 0.0 0 5 10 15 20 25 Months Sanchez et al, SEOM 2007 Evolución de los proyectos de I+D+i en HHUUVR 2000-2008 en número total de proyectos activos y financiación externa 9.000 8.647 8.202 480 8.500 8.000 7.500 430 7.000 6.785 6.338 380 6.500 6.000 5.500 330 523 4.343 280 464 230 2.369 1.949 1.769 429 392 2.500 2.000 297 1.500 1.000 500 2 .0 0 8 2 .0 0 7 2 .0 0 6 2 .0 0 5 0 2 .0 0 4 2 .0 0 3 2 .0 0 2 150 149 138 2 .0 0 1 2 .0 0 0 3.500 3.000 180 130 4.500 4.000 3.679 375 5.000 Nº Proyectos Euros (mil) Hospitales Universitarios Virgen del Rocío Evolución del número de publicaciones y del factor de impacto generado en HUVR. 2000-2007 900 774,3 800 700 587,5 600 484,6 500 400 300 513,2 519,6 373 326,5 307 308,2 282,8 270 236 243,7 236 290 268 300 258 200 100 0 2000 2001 2002 2003 2004 Total de Publicaciones 2005 2006 2007 2008 (*) Factor de Impacto Hospitales Universitarios Virgen del Rocío Infraestructura Ventajas y requisitos Compromiso Asistencia Mejorar SG Calidad Vida trípode inseparable Investigación Recursos Formación -Continuada -MIR Los resultados Excelencia Calidad Equipo Formación Formación Formación Formación Formación Infraestructura Ventajas y requisitos Compromiso Asistencia Mejorar SG Calidad Vida trípode inseparable Investigación Recursos Formación -Continuada -MIR Los resultados Excelencia Calidad Equipo Investigación Investigación Clínica Aplicada (traslacional) Sweden Gastos I+D por País (% GDP) US Switzerland Germany Total OECD 1994 2001 France Denmark Netherlands Belgium EU 15 Austria UK Ireland Italy Spain Portugal Greece Fuente: EFPIA/OECD 2003 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Economía de la Salud 2007;6(3):134‐89 RED TEMATICA DE INVESTIGACION COOPERATIVA EN CANCER (RTICC) I.INVEST.BIO FAC MEDICINA IUOPA OVIEDO GIRONA VALDECILLA CIMA NAVARRA 2003-2006 2007-2010 HUS SALAMANCA HMS ZARAGOZA UB IDIBAPS ICO IMIM CIC SALAMANCA VALL D’HEBRÓN IIB SANTPAU CIB HGTiP CNIO ISCIII CIPF CIEMAT HCSC 12Octubre H.P.Hierro www.rticcc.org • 5.500.000 € / año • 9 CC.AA. F.MEDICINA H.V. ROCIO SEVILLA C.B. DESARR SEVILLA H.P-MAR CÁDIZ H.CLINICO HVN GRANADA LA FE H.ELCHE H.R.SOFIA CÓRDOBA ALICANTE •35 Centros •71 Grupos •13 Grupos Asociados Asistenciales LÍNEAS VERTICALES PROGRAMAS HORIZONTALES ACCIÓN TRANSVERSAL DEL CÁNCER: PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL CONVENIO 2008: un ejemplo aislado CAIBER / UCAICEC – HUVR DIRECCIÓN GESTIÓN DE LA INVESTIGACIÓN Dirección Médica COMITÉ LOCAL DE ENSAYOS CLÍNICOS Coord. Gral Investigación Presidenta: Dra. Encarnación Pamiés UNIDAD ADMINISTRATIVA UNIDAD CENTRAL DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y ENSAYOS CLÍNICOS - UCAICEC DIRECCIÓN CIENTÍFICA DR. LUIS PAZ-ARES UNIDAD GESTIÓN CLÍNICA DE FARMACIA HOSPITALARIA Dr. Javier Bautista SERVICIO DE FARMACOLOGÍA Dr. Juan Ramón Castillo UNIDAD FASE I Y II UNIDAD ADMINISTRATIVA UNIDAD FORMACIÓN UNIDAD DE EPIDEMIOLOGIA Y ESTADÍSTICA UNIDAD DE MONITORIZACIÓN Gracias [email protected]
