Las Ómicas en el Desarrollo de Nuevos Fármacos Dra. Carmen Herrero Dpt. Bioquímica y Biología Molecular Laboratorios SALVAT

LAS ÓMICAS EN EL
DESARROLLO DE
NUEVOS FÁRMACOS
Dra. Carmen Herrero
Dpt. Bioquímica y Biología Molecular
Laboratorios SALVAT
Evolución de la tecnología disponible en el
desarrollo de nuevos fármacos
Farmacología
celular
enfermedades crónicas
degenerativas asociadas
a envejecimiento,
inflamación, cáncer
Biotech
Enzimas
trombolíticos,
anticuerpos
Receptores
Vastatinas
IECA
‘Serendipity’
antagonistas H2
bloqueantes beta
Productos
naturales
psicotropos
aspirina
sulfonamidas
1920
30
penicilina
40
50
60
70
80
90
2000
10
20
30
GASTO EN I&D vs % ÉXITO EN EL DESARROLLO DE
UN FÁRMACO
EVOLUCIÓN GASTO R&D v.s. NDA
EVOLUCIÓN % ÉXITO EN EL
DESARROLLO DE UN FARMACO
Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA): Pharmaceutical Industry Profile 2004 (Washington, DC: PhRMA, 2004)
Razones para el fracaso en el desarrollo de un
fármaco
1991
2001
Lack of Efficacy
30%
30%
Pharmacokinetics
39%
12%
Animal Toxicity
11%
20%
Adverse Effects in Man
10%
13%
Commercial Reasons
5%
20%
Other
5%
7%
Pharmaceutical industry attrition profiles, evolution (Kennedy, T., 1997; Prentis RA, 1988)
¿CUÁNDO APARECEN LOS FRACASOS EN EL
DESARROLLO DE FÁRMACO?
DESARROLLO
DESCUBRIMIENTO
Proceso desarrollo de un fármaco
TIEMPO
€
40%
19%
Fase I
11,5%
15%
Fase II
15,3%
22%
Fase III
19%
41%
Registro/MKT
11,5%
3%
Identificación diana
Validación diana
Identificación Lead
Optimización Lead
¿QUÉ MEJORAS NECESITAMOS EN EL PROCESO DE
DESARROLLO DE UN FÁRMACO?
¾Disminuir el tiempo y coste del proceso de desarrollo
¾Mejorar la rentabilidad del pipeline de nuevos
productos
¾Incrementar el número potenciales candidatos
¾Incrementar la probabilidad de éxito de los fármacos en
desarrollo
¾Mejorar la transición desde drug discovery al desarrollo
clínico
¿QUÉ ESPERAMOS DE LAS
ÓMICAS?
Proceso de desarrollo de un
fármaco
Identificación diana
Validación diana
Identificación Lead
DESARROLLO
Optimización Lead
Fase I
Fase II
Fase III
Registro/MKT
GENÓMICA/PROTEÓMICA
Genómica/Proteómica en el proceso de
desarrollo de un fármaco
Secuenciación genoma humano
30.000 genes
250.000 moléculas RNA
Proteínas?
Identificación de nuevas dianas
terapéuticas: nuevos genes y nuevas
proteínas
Tenemos muchas más dianas pero.....
¿están validadas?
Proceso desarrollo de un fármaco
GENÓMICA/
PROTEÓMICA
Identificación de
nuevas dianas
terapéuticas
Identificación diana
Validación diana
Identificación Lead
DESARROLLO
Optimización Lead
Fase I
Fase II
Fase III
Registro/MKT
CITÓMICA
Caracterización de
mecanismos de acción de
fármacos
Sistemas de screening
celulares
Cuello de botella durante el desarrollo
de un fármaco
uHTS: ultra-high throughput screening
50.000 molec /semana
Metabolismo y Farmacocinética
100 molec /semana
In vivo
10 molec /semana
Proceso desarrollo de un fármaco
Identificación de
nuevas dianas
terapéuticas
GENÓMICA/
PROTEÓMICA
Identificación diana
Validación diana
CITÓMICA
Caracterización de
mecanismos de acción de
fármacos
Sistemas de screening
celulares
Identificación Lead
DESARROLLO
Optimización Lead
Fase I
Fase II
Fase III
Registro/MKT
TOXICOGENÓMICA
TOXICOPROTEÓMICA
¾Predicción in vitro efectos tóxicos:
selección de candidatos más seguros
potencialmente
¾Estimación in vitro de la máxima
concentración no tóxica
Proceso desarrollo de un fármaco
GENÓMICA/
PROTEÓMICA
Identificación diana
CITÓMICA
Identificación de
nuevas dianas
terapéuticas
Caracterización de mecanismos de
acción de fármacos
Sistemas de screening celulares
Validación diana
Identificación Lead
TOXICOGENÓMICA
TOXICOPROTEÓMICA
Predicción in vitro efectos tóxicos:
selección de candidatos más seguros
potencialmente
Estimación in vitro de la máxima
concentración no tóxica
Optimización Lead
METABOLÓMICA
Fase I
Fase II
Fase III
Registro/MKT
PROTEÓMICA
Definición del perfil metabólómico de
diferentes candidatos
Establecimiento de biomarcadores
Identificación de biomarcadores
que diferencian buenas/malas
respuestas al fármaco
Proceso desarrollo de un fármaco
GENÓMICA/
PROTEÓMICA
Cambios de expresión
génica y proteica bajo la
influencia de la
enfermedad o el
tratamiento con fármacos
Perfil citómico/ funcional
de una célula: influencia
de la enfermedad
Perfil funcional: relación
genotipo
individuo/factores
externos e internos
Identificación diana
CITÓMICA
Validación diana
Identificación Lead
TOXICOGENÓMICA
TOXICOPROTEÓMICA
Efecto de los
polimorfismos genéticos
individuales en la
toxicidad del nuevo
fármaco
Caracterización de
mecanismos de acción de
fármacos
Sistemas de screening
celulares
Predicción in vitro efectos tóxicos:
selección de candidatos más
seguros potencialmente
Estimación in vitro de la máxima
concentración no tóxica
Optimización Lead
METABOLÓMICA
Fase I
Definición de perfil
metabolómico tejidos
normales vs enfermos
Identificación de
nuevas dianas
terapéuticas
Fase II
Fase III
Registro/MKT
PROTEÓMICA
Definición del perfil
metabólómico de
diferentes candidatos
Establecimiento de
biomarcadores
Identificación de
biomarcadores que
diferencian
buenas/malas
respuestas al
fármaco
PROS Y CONTRAS DEL USO DE LAS
ÓMICAS
9Incremento en el número de posibles dianas
9Análisis multifactorial integrado
9Válido para ensayos in vitro e in vivo
9Proporciona hipótesis sobre mecanismo de acción de los fármacos
9Medicina individualizada: efecto de polimorfismos genéticos en la
actividad farmacológica (diagnóstico pre-tratamiento?)
9Exceso de información: cómo se integra de una manera sencilla?
9Coste de la tecnología
9Flexibilidad en el diseño de los arrays
9Nivel regulatorio:validación y aceptación de biomarcadores,
aceptación toxicogenómica/toxicoproteómica?....