Fases tempranas en oncología. Ramón Salazar (Instituto Catalán de Oncología, ICO)

Ensayos Clínicos: Fases Tempranas en
Oncología
Ramon Salazar
Head. Early Clinical Research Unit.
G-I Unit. Medical Oncology.
Institut Català d´Oncologia
L´Hospitalet. Barcelona
III Conferencia Anual de las Plataformas Tecnológicas de
Investigación Biomédica: Medicamentos Innovadores, Nanomedicina
y Tecnología Sanitaria. Fomentando la colaboración público-privada
1ª PARTE
Fases I en oncología
Conceptos & Particularidades
CONTRATOS DE EC
Ensayos Clínicos: Fases Tempranas en Oncología
• Participantes = Pacientes
• Investigador = Oncólogo
• Metodología/Diseño
Citotóxicos
Citostáticos
Inmunomoduladores
Terapia génica
Terapia celular
Agentes específicos contra nuevas dianas
• Logística compleja
Definición
Primero en humanos
 IA
IB
Nuevas Combinaciones
Rangos de dosis en ensayos con citotóxicos clásicos
Ratios of Human/Murine Toxicity in
Phase I Trials of 71 Agents1
1DLT/0.1LD10 †
MTD/0.1LD10*
Basis for starting dose
No. of
agents
Murine toxicology
Nonmurine toxicology
57
14
Median
Range
Median
Range
20
0.5-248
0.25-93
8
5
0.25-127
0.25-12
11
*Ratio of human MTD to one tenth of the murine LD10.
†Ratio of first toxic dose in clinical trials to one tenth of the murine LD10.
1: Verweij J
9th NCI-EORTC Symposium,1996
Objetivos/endpoints Fase I
•
CTC, DLT, toxic dose, safety profile
 MTD
•
PK-PD
 PK-toxicity
 Target inhibition in surrogate tissue MNC/Skin
 Target inhibition in tumor
 Serum concentrations active pre-clinically
 OBD
•
Proof of pple
 Antitumoral response-RECIST/WHO at biologically meaningful
concentrations in target dependant (adictive) tumor type
RD
Logística Fase I
Margarita García, MD
UIC
Statistician
Research Nurse
Ramon Salazar, MD
Early Trials
Research Technician
•Whithin Oncology Department
•Within Clinical Research Unit (UIC)
•Within IDIBELL (Bellvitge Biomedical Research Institute)
•Two senior investigators
•Training residents, overseas fellows
•A team with more than 10 full time trained research support
personnel
• PK trained research nurse and coordinators
• Statistician and research technician
• PK staff available 7:00 to 21:00
LOGISTICA Fase 1
•
•
•
•
•
•
Consulta externa
USAC
H. Dia administración tto & muestras PK
Hospitalización administración tto & muestras PK
Centrífuga control Tª y área de trabajo PK
Congelador -80º con control temperatura y control de
calidad
• PNTs de extracción, proceso y almacenamiento de
muestras biológicas,
• Telemetría cardiaca QTc monitorización, Holter cardiaco,
QTc monitoring
• Laboratorio de PK HPLC PK con certificación GLP’s:
BPLI/0105/005CAT-Direcció General Recursos Sanitaris
(Gencat)
2ª PARTE
Áreas de mejora
Logística administrativa
Plazos, indicadores de tiempos (BEST)
CONTRATOS DE EC
ENSAYOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON CÁNCER:
ESTUDIO DEL TIEMPO DE INICIO Y LOS FACTORES
QUE LO INFLUENCIAN EN UN ÚNICO CENTRO
CRISTINA FELIU SÁNCHEZ
UNIDAD DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA (UIC)
INSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIA L’HOSPITALET (ICO Hospitalet)
19 de Marzo de 2009
Datos no
publicados
B.2 Material y métodos: Pasos de un EC
•
Figura 1:
B.3 Material y Métodos: Variables Principales y Factores
Influencia del REAL DECRETO 223/2004 de 6 de febrero
de 2004 por el que se regulan los EC con Medicamentos.
 Se recoge la exigencia del Dictamen Único CEIC.
Influencia de la entrada en vigor, el 15 de julio de 2006,
de la Instrucción de la Direcció General de Recursos
Sanitaris (Gencat) sobre la implementación de un Modelo
de Contrato Único de aplicación en todos los Centros de
Cataluña pertenecientes a la XHUP.
C. Resultados
• Número de EC valorados y período de estudio:
Se han evaluado 220 EC entre el 28 de Mayo de
1996 y el 22 de Noviembre de 2007.
• Ensayos excluidos: Ninguno.
• En lo que se refiere al período de tiempo entre la
fecha de aprobación del CEIC y la fecha de firma
del contrato se puede concluir que:
El 50% de los contratos están firmados a los 47 días
desde la aprobación por parte del CEIC.
• El Modelo de Contrato Único ha supuesto una
reducción de 23 días en la mediana sobre el tiempo
de tramitación del contrato, pasando de 57 a 34
días (p= 0.02)
• En lo que se refiere al período de tiempo hasta
la visita de inicio se puede concluir que:
La mediana es de 101 días.
Consistente con el plazo máximo de 60 días
para la aprobación por el CEIC de referencia
+ 47 días para la firma del contrato
• La entrada en vigor del Dictamen único no ha
supuesto una mejora en la reducción de los
tiempos para iniciar un EC.
D-discusión
 Los Rdos y conclusiones de este estudio están en línea con
otros trabajos en nuestro medio1-4
 Todos a favor del Contrato único= gran avance
 Limitación común= barreras administrativas
 Falta uniformidad de criterio tanto en los promotores y
CROs como en los centros académicos e investigadores
 E.g. cláusulas conflictivas…
1: Dilts DM, Sandler AB. Invisible Barriers to Clinical Trials: The Impact of Structural, Infrastructural, and
Procedural Barriers to Opening Oncology Clinical Trials. J Clin Onc 2006; 24(28): 4545-4552.)
2: Dal-Ré R. El dictamen único en los ensayos clínicos multicéntricos: la nueva normativa española en
el entorno europeo. Med Clín (Barc) 2005; 124(7): 263-265.
3: Mello MM, Clarridge BR, Studdert DM. Academic Medical Centers’ Standards for Clinical-Trial
Agreements with Industry. N Engl J Med 2005; 352: 2202-2210
4: Steinbrook R. Gag Clauses in Clinical-Trial Agreements. N Engl J Med 2005; 352: 2160-2163
Cláusulas Conflictivas
 (12º) La realización del estudio en el centro puede ser cancelada a instancias
de una de las partes o de mutuo acuerdo en las circunstancias siguientes:
• Por mutuo acuerdo entre las partes, manifestado por escrito.
• Por voluntad de una de las partes, manifestada por escrito con un mínimo
de un mes de antelación.
• Si la calidad de los datos es insatisfactoria y/o no se pueda cumplir con las
especificaciones del protocolo, las normas de BPC, las instrucciones dadas
por la CRO / el Promotor, etc.
• Si el Investigador Principal cancelara su participación en el Estudio y el
Promotor no aprobara a su sustituto propuesto.
• El Promotor se reserva el derecho a cancelar prematuramente el
estudio en cualquier momento y por cualquier razón.
D-discusión
• El Modelo de Contrato Único supone una ayuda en la
reducción de los tiempos de inicio de un EC aunque
siguen existiendo otros factores que retardan este inicio
como:
La escasez de personal dedicado a la gestión
económico-administrativa de los EC.
Algunas cláusulas por parte del promotor o de la CRO
difícilmente aceptables dificultan la negociación.
La existencia de desacuerdos económicos.
La falta de procedimientos estandarizados en los
Centros.
No se aplica en todos los hospitales o bien se aplica
ocasionalmente modificando algunas de sus cláusulas
3ª PARTE
Áreas de mejora
Innovación
CONTRATOS DE EC
Grupo Viroterapia
Ramon Alemany (Head of group)
Manel Cascalló
Juanjo Rojas
Marta Giménez
Jordi Martínez-Quintanilla
Miguel Camacho
Francisca Alcayaga
Raul Gil
Cristina Puig
Eduardo Laborda
Alba Rodríguez
CONTRATOS DE EC
Sònia Guedan
Neus Bayó
Alena Gros
Marga Magem
Margarita García
Ramon Salazar
Josep Ramon Germà
Gabriel Capellà
Josep M Piulats
Requerimientos
regulatorios
Caros &
laboriosos
M Medio
Ambiente
PEI
Protocolo clínico
No aplicable
GMP
No escalable
Capital riesgo
No
Patente
Rechazada
Estudios preclínicos
Poco eficaz o tóxico
Beca
No concedida
Prueba de concepto
falla
Idea !!!
No posible
GMPs
ARK Therapeutics, London UK:
10e15 vp = 900.000 Euros
Henogen , Brussels, Belgium:
10e14 vp = 600.000 Euros
Crucell, Leiden , Netherlands :
10e15 vp = 905.000 Euros
Cobra Therapeutics, Oxford, UK:
10e14 vp = 500.000 Libras
BioReliance, Glasgow, Scotland. (Q-One Biotech, Invitrogen)
Amsterdam Molecular Therapeutics, Amsterdam, Netherlands.
Transgene, Strasbourg, France.
LAF
A
B/C
ZONA
DISPENSACIÓN
ASÈPTICA
B/C
BIOREACTOR
N
ZO
A
IA
P
LI M
AC
SAS
SAS
AREA TOTAL
ESTIMADA: 150-250m2
LAF
A
LEYENDA:
LABORATORIO
DE CONTROL DE
CALIDAD
N
ZO
A
MI
E
S
IA AC
P
-LIM
ZONA LAVADO Y
ALMACËN
LAF
A
D
PASSADÍS
1 / 12
C
ZONA CULTIVOS
CELULARES
SAS
D
C
ALMACÉN
CELLS / VIRUS
D
A: aire clase 100
B: aire clase 1000
C: aire clase 10.000
D: aire clase 100.000
AC: autoclave de paso
SAS: vestuario con doble puerta interbloqueable
LAF: campana de flujo laminar
: flujo de la presión (de + a -)
: separación funcional zonas
Soluciones
Capital Riesgo “The road show”:
• Empresas Biotech
• Farmaindustria
• Grupos inversores
• Programas Innova, Valtec, Neotec...
FIS investigación clínica no interés comercial
,…
Oficina de la AEMPS para Inv Independiente
Estructuras transversales de soporte a la
investigación clínica independiente
4ª PARTE
Áreas de mejora
Estructuras transversales de soporte
para ensayos clínicos
La oportunidad del consorcio CAIBER
CONTRATOS DE EC
CAIBER
UCICEC
Consorcio de Apoyo a la Investigación Biomédica En Red
Unidad Central de Investigación Clínica en Ensayos Clínicos
CONTRATOS DE EC
ISCiii
Dr. Casariego 22 feb 2010
CAIBER/UCICEC - OPORTUNIDADES
• El cáncer es una de sus áreas temáticas
prioritarias
• Las Unidades de Fase I es una de sus áreas
transversales prioritarias
• Centros de excelencia en red (estructuras de
soporte, grupos de investigación clínica)
• Asesoramiento en temas regulatorios
• Recursos de soporte para asumir las
responsabilidades del promotor
• Continuidad en el desarrollo para fases
avanzadas
CAIBER/UCICEC - OPORTUNIDADES
• Conseguir un modelo que integre las distintas
estructuras de apoyo existentes y las
potencie
• Conseguir más opciones de desarrollo para
nuestras ideas/proyectos
• Conseguir más opciones de participar en
proyectos de excelencia
Estudio clínico fase 1
PEI
Rechazado
Protocolo clínico
No aplicable
GMP
No escalable
Capital riesgo
No
Patente
Rechazada
Estudios preclínicos
Poco eficaz o tóxico
Beca
No concedida
Prueba de concepto
falla
Idea !!!
No posible