INFORME SOBRE LOS EFECTOS EN SALUD CAUSADOS POR METALES
PESADOS YOTROS COMPUESTOS PROVENIENTES DEL TRASLADO DE
CONCENTRADOS DE COBRE AL PUERTO DE ANTOFAGASTA.
Dr. Andrei N. Tchernitchin
(Andrés Tchernitchin Varlamov, RUN 4.852.907-0)
Presidente, Departamento de Medio Ambiente del Colegio Médico de Chile
Esmeralda 678 (5º piso), Santiago Centro, RM
Profesor Titular, Facultad de Medicina, Universidad de Chile
RESUMEN
Se mencionan los principales agentes provenientes del transporte de concentrados de cobre
hacia el Puerto de Antofagasta y se describe la información científica sobre efectos en salud
causados por exposición de adultos, sobre exposición infantil y exposición prenatal a estos
agentes. Se describen los efectos precoces, los efectos progresivos y en especial los efectos
diferidos de esta exposición a cada uno de estos agentes, entre estos últimos, el cáncer, las
mutaciones, las malformaciones congénitas y los efectos irreversibles causados por exposición
prenatal (transplacentaria) o infantil temprana por el mecanismo del imprinting, que es
responsable del desarrollo de diversas patologías (físicas y neuroconductuales) más tarde en la
vida. Se analizan también aquellos contaminantes ambientales originados de otras fuentes en
Antofagasta, que interfieren o potencial los efectos en salud de los agentes provenientes del
transporte de concentrados de cobre hacia el Puerto de Antofagasta.
INFORME IN EXTENSO
1.
PRINCIPALES AGENTES TÓXICOS PROVENIENTE DE TRANSPORTE DE
CONCENTRADOS DE COBRE HACIA EL PUERTO DE ANTOFAGASTA
Los principales agentes tóxicos provenientes del transporte de concentrados de cobre hacia el
Puerto de Antofagasta, que pueden afectar la salud de seres humanos expuestos, son los
siguientes: arsénico, plomo, cobre, manganeso, molibdeno, sulfatos, además de menores
concentraciones de cadmio, níquel, cromo y otros elementos metálicos y no metálicos.
La contaminación ambiental con estos agentes se suma a la contaminación ambiental existente
en Antofagasta con los mismos elementos, proveniente de otras fuentes, entre los cuales son
relevantes (a) el plomo (fuentes más antiguas provenientes del transporte de minerales
bolivianos al patio de ferrocarriles y de allí al Puerto de Antofagasta (Tchernitchin et al., 2005), y
fuentes más recientes y actuales, provenientes desde Portezuelo y también desde el Puerto de
Antofagasta), (b) el arsénico (proveniente de fuentes naturales en el suelo y de fuentes
antropogénicas, especialmente extracciones mineras y fundiciones de los productos de la
minería), y (c) otros elementos emitidos desde Portezuelo (acopio de concentrados de
minerales provenientes de Bolivia, otras actividades industriales en dicho sector que han
1
utilizado como combustible petcoke y contaminado el suelo con níquel, vanadio y plomo – datos
recientes de nuestros estudios).
Además de estos agentes tóxicos, existe en Antofagasta contaminación con otros elementos o
compuestos que no provienen del transporte de concentrados de minerales hacia el puerto,
pero que interactúan y agravan los efectos en salud causados por exposición a los agentes
provenientes del transporte de concentrados de cobre. Entre estos, dioxinas, furanos y
policlorobifenilos (PCB) por el uso del combustible petcoke en Refimet y/o centrales
termoeléctricas locales (demostrado por la alta concentración de níquel y vanadio en el suelo
cercano a estas empresas – resultado de nuestros estudios), e hidrocarburos policíclicos
aromáticos, por el uso de combustibles fósiles de mala calidad (diesel, por ejemplo).
2.
TIPOS DE EXPOSICIÓN A LOS AGENTES CONTAMINANTES.
La exposición a los diversos contaminantes puede ser:
-EXPOSICIÓN AGUDA
-EXPOSICIÓN CRÓNICA
-EXPOSICIÓN PRE-, PERINATAL O INFANTIL TEMPRANA
-EXPOSICIÓN EMBRIONARIA O INICIO PERIODO FETAL
La exposición aguda se refiere a minutos, horas, o hasta un par de semanas de duración. La
exposición crónica se refiere a meses o años, que puede ser continua, o ser constituida por
numerosas exposiciones agudas durante un tiempo prolongado. Las exposiciones prenatal,
perinatal o infantil temprana pueden ser agudas o prolongadas, se describen en forma separada
por la diferencia de sus efectos en salud, que ocurre con dosis menores; y la exposición
prenatal o perinatal puede ser directa, o indirecta a través de la madre que ha estado expuesta
a elementos que se acumulan en su organismo y pasan al feto a través de la placenta, o al
recién nacido a través de la leche materna. Lo mismo sucede con la exposición embrionaria o
inicio del período fetal, cuyos efectos también son muy diferentes de los anteriores.
3.
GENERALIDADES SOBRE EFECTOS EN SALUD CAUSADOS POR EXPOSICIÓN A
AGENTES CONTAMINANTES Y MECANISMOS INVOLUCRADOS.
Los efectos de dicha exposición pueden ser:
-EFECTOS INMEDIATOS O TEMPRANOS
-EFECTOS PROGRESIVOS
-EFECTOS DIFERIDOS:
- Mutaciones
- Cáncer
- Malformaciones fetales
- Imprinting (deprogramación celular)
Los efectos causados por exposición a un contaminante tóxico pueden ser inmediatos o
tempranos, es decir, ocurrir minutos, horas o hasta algunos días después de la exposición, o
bien pueden ser progresivos o acumulativos y mostrar los efectos clínicos después de
2
numerosas exposiciones agudas, o bien pueden producirse en forma diferida diferidos en el
tiempo, a veces muchos años muchos años después de la exposición al contaminante, o aún,
manifestarse en las próximas generaciones.
3.1. Efectos inmediatos o tempranos de exposición a un contaminante tóxico.
Como un ejemplo de efectos tempranos de la exposición a contaminantes ambientales el
material particulado respirable son el incremento de enfermedades respiratorias y de muertes
por enfermedades cardiovasculares y broncopulmonares, 1 a 3 días después de la exposición,
tal como se ha demostrado para grandes urbes en las cuales debido al gran número de casos
(n) el análisis estadístico permite demostrar alta significancia para el aumento de la mortalidad
por exposición a material particulado PM10 (Ostro et al., 1966) y PM2,5, y las siguientes
consecuencias clínicas:
-
-
aumento de consultas hospitalarias por problemas broncopulmonares agudos:
-
crisis respiratorias obstructivas.
-
enfermedades infecciosas respiratorias bajas (IRA bajas).
-
infartos del miocardio y otros accidentes cardiovasculares incluyendo cerebrales.
Los infartos, muchas veces mortales se producen por la contracción de las
arterias de mediano calibre – coronarias y cerebrales – por el material particulado
PM2,5 conformado principalmente por sulfatos, que pasa directamente desde los
alvéolos pulmonares al torrente circulatorio (Brook et al., 2002).
aumento de mortalidad, demostrada para Santiago por Ostro y colaboradores (1996),
evidenciando que la mortalidad los tres días siguientes a cada episodio) empieza a
aumentar desde la base de no efecto con 50 μg/m 3 (índice ICAP para PM10 33,3) a
razón de un 0,5 a 1% por cada aumento de material particulado de 10 μg/m 3, de tal
manera con índice ICAP 100 (150 μg/m3), que es el límite legal chileno entre aire bueno
y regular, la mortalidad precoz aumenta en un 5 a 10%, es decir, si en la cuenca de
Santiago sin contaminación fallecen 50 personas al día, con índice ICAP 100 fallecen 2,5
a 5 personas en forma adicional. De la misma manera con índice ICAP 500, que define
límite entre preemergencia y emergencia (330 μg/m 3), la mortalidad aumenta en un 14 a
28%, lo que se traduce en 7 a 14 muertes evitables. Esta información permite establecer
una crítica a las normas primarias de calidad de aire en Chile, en especial referidas a
material particulado respirable (Tchernitchin, 2009; Tchernitchin, 2011).
3.2. Efectos progresivos.
Son efectos causados por múltiples exposiciones o por una exposición crónica, en que cada
exposición o instante de la exposición va produciendo algún daño en la salud, que se va
sumando al daño anterior, y que no se manifiesta hasta que la suma de los daños individuales
sea importante, momento en el cual se manifiestan síntomas y signos de la enfermedad. Un
ejemplo es la inhalación de fibras de silicio, cada una de las cuales va provocando la formación
de unas pocas fibras de colágeno en el pulmón. Mientras sean pocas, no afectan la respiración,
pero cuando son numerosas, después de años de exposición, estas comienzan
progresivamente dificultar la mecánica respiratoria (pulmón más rígido) y el intercambio de
gases (existencia de material fibroso entre el alvéolo pulmonar y el vaso sanguíneo que lo
rodea) dificultando el intercambio de gases (oxígeno) y provocando anoxia y daño progresivo en
otros órganos.
3
3.3. Efectos diferidos (en el tiempo): mutaciones.
Mutagenicidad. Se refiere a la modificación, en algunas células del organismo, del material
genético por efecto de la exposición a compuestos mutagénicos. Las mutaciones que ocurren el
células somáticas afectan a las células hijas, y desaparecen con la muerte del portador de estas
células por lo cual no se heredan a las futuras generaciones. El único riesgo que puede ocurrir
es que ocurra una mutación que favorezca la transformación de la célula en una célula
cancerosa, la que sí provoca una enfermedad grave y frecuente mortal en el individuo portador.
Las mutaciones que ocurren en células de la línea germinal, es decir, células precursoras del
oocito o de los espermatozoides, afectan el material genético heredable, su gravedad para la
especie humana es consecuencia de la persistencia, a través de las generaciones, de las
patologías hereditarias generadas por este mecanismo, y que son solamente eliminadas por
selección natural cuando la mutación causa una dificultad a la sobrevivencia o reproducción del
individuo portador. Existe información de alteraciones cromosómicas causadas por arsénico,
por níquel, por cromo (cromo-6) y probablemente por vanadio.
3.4. Efectos diferidos (en el tiempo): malformaciones fetales.
Teratogenicidad. Se refiere a la inducción de malformaciones fetales visibles o clínicamente
detectables, que se producen por efecto de la exposición a estos compuestos durante los
primeros meses de vida intrauterina. La exposición a diversos contaminantes ambientales
incrementa la incidencia de malformaciones congénitas (Restrepo et al., 1990). Es ampliamente
reconocido que el arsénico es un teratógeno potente.
3.5. Efectos diferidos (en el tiempo): cáncer.
Carcinogenicidad. Se refiere a la promoción del desarrollo de diversos tipos de cáncer por
efecto de exposición a compuestos denominados carcinógenos. Cada carcinógeno promueve el
desarrollo de tumores en sólo algunos órganos en forma específica, los que son diferentes para
cada agente causal. Las diferentes incidencias de algunos cánceres en diferentes regiones o
países se deben, al menos en parte, a la presencia de carcinógenos ambientales locales
(Rivara & Corey, 1995). Un número importante de compuestos orgánicos persistentes han sido
descritos como carcinógenos en animales y catalogados como probables carcinógenos en
humanos; para otros se ha comprobado su carcinogenicidad en el ser humano.
Es importante mencionar que, cada agente carcinógeno sólo determina el desarrollo de cáncer
en órganos específicos para ese agente, y no en cualquier órgano, y que, para aquellos
cánceres que son inducidos por muchos carcinógenos diferentes (pulmón, por ejemplo) existen
cánceres que son típicos del agente causal. Así por ejemplo, el arsénico determina el desarrollo
de cáncer broncopulmonar, pero también de la vejiga urinaria; el asbesto determina el
desarrollo de cáncer broncopulmonar pero también del mesotelioma (cáncer de la pleura y de
otras membranas serosas como pericardio y peritoneo) (Fig. 3.5.1). De tal manera, si en alguna
región o en alguna comuna existe un aumento significativo de la mortalidad por cáncer
pulmonar, pero además de cáncer de la vejiga, es posible sospechar fundamentadamente que
el agente causal de ambos es arsénico (Segunda Región de Antofagasta, por ejemplo); si en
alguna comuna existe alta mortalidad por cáncer pulmonar y mesotelioma, el agente causal de
ambos sería asbesto; si sólo hay alta mortalidad por cáncer broncopulmonar y no por otros tipos
de cáncer, hay que buscar otros agentes causales (Fig. 4.1.1.1).
4
ALGUNOS CARCINÓGENOS AMBIENTALES
•
AGENTE
•
TIPO DE CÁNCER
•
•
•
•
•
•
Arsénico
Asbesto
Benceno
Betanaftilamina
Cadmio
Cromo
•
•
•
•
•
•
•
•
Humo cigarrillos
Hidrocarburos Policíclicos Aromáticos
(Benzopireno...)
Níquel
Nitritos
Uranio
Cloruro de vinilo
•
•
Pulmón br., piel, vejiga urinaria, hígado
Pulmón broncogénico, mesotelioma
Leucemia mieloide
Vejiga urinaria
Próstata, pulmón
Cavidad nasal, senos nasales, pulmón,
laringe
Pulmón broncogénico
Pulmón broncogénico
•
•
•
•
Senos nasales, pulmón broncogénico
Pulmón broncogénico, estómago
Pulmón broncogénico
Angiosarcoma hepático
•
•
•
•
Figura 3.5.1. Algunos agentes
carcinógenos y cáncer generado por
exposición a éstos.
5
La figura 4.1.1.1 muestra el ejemplo clásico de la mortalidad por cánceres broncopulmonar
y de vejiga urinaria por arsénico. Este metaloide (denominado por muchos “metal
pesado”), en el aire o en el agua de ciudades y poblados de la Región de Antofagasta,
después de 30 años de iniciada la exposición, incrementa el riesgo de cáncer
broncopulmonar, de la vejiga, riñón, vías urinarias, piel e hígado. Se demostró que la tasa
de mortalidad por cáncer broncopulmonar por 100.000 habitantes al año era 17,8 en el
área de salud de Arica; 36,1 en Antofagasta; 17,2 en Valparaíso; 11,9 en Santiago Norte;
20,6 en Santiago Central; 21,3 en Santiago Oriente;11,7 en Santiago Sur; 6,4 en Ñuble;
8,6 en Valdivia. La tasa de mortalidad por cáncer vesical era 2,6 en el área de salud de
Valparaíso, 3,7 en Santiago Oriente, 4,2 en Arica, 10,6 en Antofagasta y bajo 2 en las
demás áreas de salud arriba mencionadas (Rivara & Corey, 1995).
3.6. Efectos diferidos (en el tiempo). Imprinting o deprogramación celular.
Imprinting, deprogramación celular o alteración de la diferenciación y de la programación
celular. Se refiere al efecto irreversible que causan numerosos compuestos químicos que
acceden al organismo durante la vida fetal tardía o durante los primeros años de la vida
postnatal. Consiste en cambios irreversibles en la diferenciación de algunos tipos celulares
que se encuentran en períodos críticos de su desarrollo, que pueden detectarse en
períodos más tardíos de la vida.
El término “imprinting” fue acuñado por el biólogo húngaro G. Csaba, quién ha descubierto
que la exposición exposición prenatal a niveles anormales de diversas hormonas o a
moléculas de acción hormonal sintéticas, como el dietilestilbestrol, durante períodos
críticos de la diferenciación celular, causa cambios irreversibles en las respuestas a
diversas hormonas y la función de los tipos celulares afectados (Csaba & Nagy, 1976;
Csaba, 1980). Esto causaría del desarrollo de varias enfermedades más tarde en la vida.
El primer efecto que se ha descrito en el ser humano se refiere al desarrollo en mujeres
jóvenes de una nueva clase de cáncer del aparato genital femenino, el adenocarcinoma
cérvico-vaginal de células claras, causado por el tratamiento de sus madres durante su
embarazo con el estrógeno sintético dietilestilbestrol (Herbst, 1981).
Basado en estudios posteriores, efectuados por científicos de diversos centros de
investigación incluyendo nuestro Laboratorio de la Universidad de Chile (Arriaza et al.,
1989; Mena et al., 1992), hemos ampliado la hipótesis del imprinting (Tchernitchin &
Tchernitchin, 1992). Hemos propuesto que no solamente la exposición perinatal a
hormonas, sino que también a otros compuestos químicos, como contaminantes
ambientales, fármacos, compuestos presentes en algunos alimentos, etc., genera
alteraciones irreversibles en la diferenciación normal de diversos tipos celulares del
organismo (Tchernitchin & Tchernitchin, 1992). Estas se manifiestan como modificaciones
cualitativas y cuantitativas en receptores hormonales y en enzimas de estos tipos
celulares, y cambios morfológicos, bioquímicos y funcionales de estas células. Éstos
determinan, muchos años después, alteraciones neuroconductuales y de la personalidad,
y/o una mayor tendencia para el desarrollo de enfermedades como cáncer, infertilidad,
lupus eritematoso, artritis reumatoide, inmunodepresión, entre otras; esta última causa una
mayor frecuencia de enfermedades infecciosas respiratorias agudas (Tchernitchin &
Tchernitchin, 1992; Tchernitchin et al., 1999).
De acuerdo a nuestra hipótesis (Tchernitchin & Tchernitchin, 1992; Tchernitchin et al.,
1999, 2011, 2013; Tchernitchin, 2005; Tchernitchin & Mena, 2006), el origen de
numerosas enfermedades que afectan a los adultos puede ser atribuido en parte a la
6
exposición prenatal o postnatal temprana a diversos agentes inductores de imprinting,
principalmente a contaminantes ambientales. Entre ellos, metales pesados (plomo,
arsénico, cadmio, mercurio, etc., vide infra), diversos compuestos orgánicos persistentes,
plaguicidas, ozono, compuestos con actividad hormonal, y algunos compuestos que se
encuentran en ciertos alimentos.
Para una revisión bibliográfica sobre imprinting, y los contaminantes ambientales
originados en el transporte de concentrados de cobre al puerto de Antofagasta, ver:
Tchernitchin & Tchernitchin (1992), Tchernitchin et al. (2011, 2013) y Tchernitchin (2005).
4.
EFECTOS EN SALUD CAUSADOS POR EXPOSICIÓN A LOS AGENTES
PROVENIENTES DEL TRASLADO DE CONCENTRADOS DE COBRE AL
PUERTO DE ANTOFAGASTA.
4.1. Arsénico.
4.1.1. Efectos diferidos de la exposición crónica al arsénico, que no son mediados por el
mecanismo del imprinting.
La exposición crónica al arsénico favorece el desarrollo de diversos cánceres, especialmente broncogénico (broncopulmonar), de vejiga, riñón y vías urinarias, hígado y piel (nomelanoma) (Rivara & Corey, 1995; Hopenhayn-Rich et al., 1998; Steinmaus et al., 2000;
Chakraborty J, 2004; Mostafa et al., 2008; IARC, 2010). La Figura 4.1.1.1. muestra las
mortalidades por cáncer broncopulmonar, de vejiga y riñones por zonas de salud en Chile;
se observa muy alta mortalidad por estos cánceres en la Región de Antofagasta,
mortalidad menor en la Región de Arica y V Región y mucho menor en regiones del sur del
país, en paralelo a la cantidad de arsénico disponible para su ingreso al organismo. El
arsénico inorgánico es metilado enzimáticamente con el objeto de la desintoxicación; se
ha postulado que este proceso de metilación es el que contribuye a la carcinogenicidad del
arsénico. En hindúes se ha descrito un aumento de la hipermetilación del DNA de las
regiones de genes promotores p53 y p16 en sujetos expuestos a niveles tóxicos de
arsénico (Chanda et al., 2006). La falta de carcinogenicidad del arsénico en gran parte de
los mamíferos se debe a la ausencia de la enzima metiladora de arsénico.
7
Figura 4.1.1.1. Mortalidad por cánceres asociados a arsénico en regiones seleccionadas
de Chile (tomado de información publicada por Rivara & Corey, 1995)
La exposición crónica arsénico aumenta la mortalidad por enfermedades cardiovasculares
y cerebrovasculares (Navas-Acien et al., 2005). La exposición prenatal a arsénico es
teratogénica, causa malformaciones principalmente renales y del sistema nervioso.
4.1.2. Efectos diferidos de la exposición perinatal al arsénico por el mecanismo del
imprinting.
La primera descripción de efectos diferidos causados por exposición perinatal a arsénico
se había basado en un estudio epidemiológico de la Región de Antofagasta, Chile (Smith
et al., 2006). En Antofagasta entre 1958 y 1971 las concentraciones de arsénico en agua
potable fueron extremadamente altas, luego se instaló una planta removedora de arsénico
(Figura 4.1.2.1). Se estudió la mortalidad (edades de 30 y 49 años al momento de su
muerte) de aquellos que nacieron antes del año 1958 (expuestos a altas concentraciones
de arsénico durante su vida postnatal pero no durante su vida prenatal) y se comparó a
aquellos que estuvieron expuestos tanto prenatalmente como postnatalmente a este tóxico
en altas concentraciones (nacidos entre 1958 y 1971). La figura 4.1.2.2 muestra que la
mortalidad por bronquiectasias se cuadruplicó en los expuestos prenatalmente a arsénico
en comparación a los no expuestos prenatalmente, aun cuando ambos grupos estuvieron
posteriormente expuestos a altas concentraciones de arsénico. Lo mismo ocurrió para las
demás enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), pero no para el cáncer
broncopulmonar (Smith et al., 2006).
Figura 4.1.2.1: Concentración de arsénico en agua potable de Antofagasta/Mejillones en
los años mencionados. Planta removedora de arsénico se istaló en 1971. Modificado de
Smith et al., 2006).
8
Figura 4.1.2.2: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mrtalidad estandard para
Antofagasta/mejillones para personas de 30 a 49 años de edad. (modificado de Smith et
al., 2006).
En un estudio en Bangladesh se ha demostrado un aumento de enfermedades infecciosas
durante la edad infantil (principalmente infecciones respiratorias bajas y diarrea) en hijos
de madres expuestas a niveles elevados de arsénico durante el embarazo (Rahman et al.,
2011), lo que se ha atribuido a una depresión del sistema inmune como respuesta a exposición prenatal a arsénico. En efecto, el arsénico suprimió la formacíón de anticuerpos a
nivel celular (Selgrade, 2007), disminuyó la expresión de mRNA para interleukina 2 (Conde et al., 2007), inhibió la proliferación de células T y la actividad macrofágica, y suprimió
la respuesta de hipersensibilidad a contacto (Patterson et al., 2004). El arsénico inorgánico
inhibió las funciones de los macrófagos humanos in vitro e in vivo (Lemarie et al., 2006;
Banerjee et al., 2009). Ahmed et al., 2011, sugirieron los posibles mecanismos para la
interacción del arsénico con tejidos fetales para causar dichos efectos detectados más
tarde en la vida. Se propuso que la inmuno-supresión por exposición prenatal a arsénico
explicaba el aumento de mortalidad por bronquiectasias y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Smith et al., 2006) y la alta prevalencia de complicaciones respiratorias tales
como sonido torácico al respirar, asma bronquial, bronquitis y tos (Islam, 2007).
La exposición gestacional de animales de laboratorio a arsénico inorgánico, más la exposición a ácido dimetilarsínico durante períodos más tardíos de la vida causaron un aumento
de tumores renales, aumento que no ocurrió en animales no expuestos prenatalmente a
arsénico inorgánico pero que si estuvieron posteriormente expuestos a ácido dimetilarsínico (Tokar et al., 2012). El hallazgo que el ácido dimetilarsínico ha promovido el desarrollo de tumores renales iniciados por exposición prenatal a arsénico, sugiere que el
arsénico inorgánico es un carcinógeno tanto para animales de experimenetación como
para seres humanos (Tokar et al., 2012).
Otros estudios mostraron que la exposición prenatal a arsénico en animales experimentales duplica las lesiones ateroscleróticas durante la edad adulta y causan defectos en la
respuesta relajadora vascular a la acetilcolina, aportando evidencias a que el arsénico
tiene potencial aterogénico en el ser humano (Srivastava et al., 2007).
Recientemente se demostró que la exposición a temprana edad disminuye el coeficiente
intelectual en niñas, pero no se detectó diferencia en niños (Hamadani et al., 2011).
4.2. Plomo.
El plomo es un elemento de alta toxicidad, cuya exposición provoca un serio deterioro de
la salud de las personas afectadas. El plomo se acumula en el organismo a lo largo de la
vida, principalmente en los huesos, y desde allí es transferido al torrente circulatorio
cuando aumentan las necesidades de calcio (el organismo no distingue entre calcio y
plomo), por ejemplo, durante el embarazo o la reparación de fracturas óseas. Desde el
torrente circulatorio se incorpora a los demás órganos y sistemas del organismo a los
cuales afecta. Es necesario considerar que el mayor daño causado por plomo, que es
irreversible y ocurre a muy bajas concentraciones de este tóxico, ocurre durante el período
prenatal y en niños de pocos años de edad. En consecuencia, queda claro que es de
mucha importancia realizar esfuerzos para evitar o disminuir al mínimo las exposiciones a
plomo de mujeres embarazadas y durante el período infantil de la vida. Igualmente es
9
importante evitar la exposición de mujeres durante la edad fértil, puesto que el plomo que
se acumula en los huesos y es liberado durante el embarazo y lactancia confundido con el
calcio, e ingresa al organismo fetal o infantil por vía transplacentaria o a través de la leche
materna, en donde causa daño irreversible por el mecanismo del imprinting.
4.2.1. Efectos diferidos de la exposición crónica a plomo, que no son mediados por el
mecanismo del imprinting.
El efecto sobre la salud de la exposición a plomo en seres humanos puede ser reversible
en personas jóvenes o adultas, si las dosis no son muy altas. La exposición a plomo causa
una disminución de las capacidades cognitivas y de la inteligencia, agresividad, y a niveles
más elevados de plomo en sangre, un deterioro intelectual importante. Produce, aún en
concentraciones sanguíneas muy bajas, hipoacusia (sordera) e hipertensión arterial. Produce infertilidad o incluso esterilidad tanto masculina como femenina, que puede ser en
adultos reversible (en el mediano o largo plazo) si se suprime la fuente de contaminación
con plomo.
En animales de experimentación (ratas) exposición crónica a plomo causa cambios en
células de la astroglia, reduce neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra (Sansar et
al., 2011), aumenta la serotonina cerebral y la densidad de los cuerpos celulares inmunoreactivos a serotonina en el núcleo del rafe dorsal, y aumenta la ansiedad (Sansar et al.,
2012), infertilidad (Ronis et al., 1996) y alteraciones de la acción de los estrógenos en el
útero (Tchernitchin et al., 2003).
En humanos la exposición a plomo causa disminución de las capacidades cognitivas y de
la inteligencia, agresividad, y a niveles más elevados de plomo en sangre, un deterioro
intelectual importante. Produce, en concentraciones sanguíneas muy bajas, hipoacusia
(sordera). Los principales efectos causados por exposición crónica a plomo en humanos
adultos son: daño progresivo al sistema nervioso central y periférico (Needleman et al.
1979; Banks et al. 1997; Hsieh et al., 2009; Zhang et al., 2012), causa y agrava síntomas
neurológicos en niños y en adultos en directa relación con la plubemia (Tchernitchin et al.,
2005), e incluso niveles bajos de plumbemia causan retardo de los reflejos motores causados por estímulos sensoriales visuales o auditivos (Tchernitchin et al., 2005), niveles a los
cuales no se produce un retardo de la transmisión nerviosa por axones motores.
La exposición crónica a plomo en humanos aumenta moderadamente la presión arterial
(Staessen et al. 1994; Fiorim et al., 2011), daña al sistema hematopoyético (Grandjean et
al. 1989; Graziano et al. 1991), deprime la función de la tiroides (Tuppurainen et al., 1988;
Bledsoe et al., 2011; Wu et al., 2011), causa nefropatía (Cardenas et al. 1993) y provoca
cólicos intestinales y síntomas gastrointestinales (Pagliuca et al. 1990).
La exposición humana a plomo produce infertilidad o incluso esterilidad tanto masculina
como femenina, que puede ser en adultos reversible (en el mediano o largo plazo) si se
suprime la fuente de contaminación con plomo. Winder (1993) demostró que la exposición
a plomo durante la edad adolescente o adulta causa depresión de la fertilidad y disfunciones reproductivas. Algunas de esas disfunciones en la mujer son: infertilidad, preclampsia,
hipertensión gestacional, polimenorrea, hipermenorrea, parto prematuro y aumento importante de abortos espontáneos (Winder, 1993; Guerra-Tamayo et al., 2003; Tang & Zhu,
2003; Al-Saleh et al., 2008). La infertilidad se produce con mucha frecuencia por contaminación ocupacional con plomo.
10
La infertilidad por plomo es tan conocida desde tiempos antiguos, que el historiador
Gilfillan (1965) propuso que la infertilidad y los efectos neuroconductuales causados por
exposición a plomo, procedente de vinos almacenados en vasijas de plomo y de la red de
agua potable con cañerías de plomo, causaron los efectos que determinaron la decadencia y el término del Imperio Romano. Igualmente, es posible suponer que una exposición
masiva a cantidades pequeñas de plomo puede causar daños muy severos a nuestra
sociedad. En consecuencia, es de extremada importancia preocuparse de disminuir los
niveles de plomo en el medio ambiente, en beneficio de la salud y calidad de vida de las
futuras generaciones en nuestro país.
4.2.2. Efectos diferidos de la exposición perinatal a plomo por el mecanismo del imprinting.
A diferencia de lo que ocurre con adolescentes o adultos expuestos a plomo, la exposición
durante la edad infantil o durante el período fetal tardío, aún a niveles mucho más bajos
que los que determinan efectos en los adultos, deja secuelas irreversibles – que persisten
de por vida – pues son causadas a través del mecanismo del imprinting. Los efectos irreversibles causados por exposición a bajas dosis se manifiestan principalmente en el aparato reproductor y el sistema nervioso central.
En el modelo de animales de experimentación, la exposición prenatal o perinatal a plomo
determina las siguientes alteraciones que persisten de por vida: (a) disminución de la
expresión de los receptores de estrógeno en el útero y alteración de sus características
(Wiebe and Barr, 1988), (b) alteraciones en las respuestas al estímulo estrogénico
(Tchernitchin et al., 2011), (c) disminución de la expresión de la hormona luteinizante (LH)
en los ovarios y alteración de la esteroidogénesis (Wiebe et al., 1988), que está asociada a
stress oxidativo en ratas prenatalmente expuestas (Pillai et al., 2010), (d) atraso de la pubertad (Iavicoli et al., 2004), (e) infertilidad (Ronis et al., 1996), (f) reducción del aprendizaje en animales de laboratorio (Massaro et al., 1986), (g) desarrollo de conductas hiperactivas y agresivas (De Marco et al., 2005), (h) alteraciones en el metabolismo energético a
nivel mitocondrial neuronal y cambios en la función neuronal que pueden facilitar procesos
neurodegenerativos (Baranowska-Bosiacka et al., 2011), y (i) un conjunto de alteraciones
en receptores opiáceos en animales expuestos prenatalmente a plomo, y que pueden
sugerir para la especie humana (Tchernitchin & Tchernitchin, 1992), el mecanismo de
facilitación de adicciones a algunas drogas de abuso. Entre ellas, un aumento permanente
de la afinidad de receptores δ-opiáceos (McDowell & Kitchen, 1988) y μ-opiáceos (Kitchen,
1993), pero no κ-opiáceos (Kitchen, 1993), cambio que concuerda con una inhibición de
respuesta antinociceptiva al stress por la vía opiácea pero aquella por la vía no opiácea en
animales expuestos prenatalmente a plomo (de Souza Lisboa et al., 2005). El hallazgo de
la potenciación de la respuesta de la dopamina y del ácido 5-hidroxiindolacético a la anfetamina en animales expuestos prenatalmente a plomo (Lasley et al., 1985) también está
de acuerdo con la hipótesis reportada por Tchernitchin & Tchernitchin (1992). La descripción por Kitchen & Kelly (1993) de alteraciones en el síndrome de privación opiácea como
consecuencia de exposición prenatal a plomo, confirmó la hipótesis de Tchernitchin &
Tchernitchin (1992) del papel de la exposición prenatal a plomo en el desarrollo de adicciones a drogas de abuso más tarde en la vida. Efectivamente, más tarde se ha descrito que
exposición perinatal a plomo a animales de experimentación aumenta la autoadministración de cocaina (Rocha et al., 2005), disminuye las dosis necesarias de cocaína necesarias para el desarrollo de dependencias (Nation et al., 2004), aumenta las propiedades
estimulantes de la cocaína a los 30 y a los 90 días de edad (Nation et al., 2000), aumenta
la vulnerabilidad para las recaídas (reincidencias) de dependencia a la droga (Nation et al.,
11
2003), y que dosis que no son efectivas para causar reincidencias de dependencias de
drogas en animales no expuestos prenatalmente a plomo, son efectivas en animales
expuestos prenatalmente (Nation et al, 2004; Valles et al, 2005).
En la especie humana, los efectos reproductivos de la exposición prenatal o infantil
temprana son infertilidad y abortos espontáneos (Rom, 1976; Needleman & Landrigan,
1981; Winder, 1993). A diferencia de los efectos reproductivos causados por exposición a
plomo durante la adolescencia o la edad adulta que son reversibles al disminuir los niveles
de plomo en la sangre, la infertilidad por exposición prenatal o infantil temprana persiste de
por vida y es mediada por el mecanismo del imprinting (ver revisiones en: Tchernitchin &
Tchernitchin, 1992; Tchernitchin et al., 1999, 2013; Tchernitchin, 2005).
En cuanto a los efectos neuroconductuales de la exposición prenatal o neonatal a plomo
en la especie humana, ésta deja como secuela irreversible de por vida: déficit del sistema
nervioso central, incluyendo reducción de la capacidad de aprendizaje, disminución de la
memoria, de la inteligencia (disminución del coeficiente intelectual CI), reducción en los
puntajes de inteligencia psicométrica, reducción de la capacidad de atención, dificultades
en la lectura, fracasos escolares y una peor coordinación “mano-ojo” (Bellinger & Needleman, 1985; Rothenberg et al., 1989; Needleman et al., 1990; Royce, 1990; Canfield et al.,
2003; Tarr et al., 2009; Mielke et al., 2011; Raymond et al., 2012). Causa además trastornos conductuales tales como hiperactividad, agresividad y conductas delictivas (Needleman et al., 1996; Nevin, 2000, 2007) y alteraciones neurológicas que facilitan la adicción a
algunas drogas de abuso (ver más arriba, resultados en animales de experimentación).
Los trabajos de Tarr et al. (2009) y Raymond et al. (2012) confirmaron una severa reducción de la capacidad de aprendizaje causados por niveles bajos de plomo en sangre (niveles considerados hasta ahora como inocuos). En una comparación del rendimiento escolar
entre colegios de la ciudad de Detroit, EEUU, según el promedio de valores de plomo en
sangre de los alumnos de cada colegio, se vio que el rendimiento de sus alumnos (% de
alumnos que requerían profesores especiales) bajaba considerablemente al aumentar el
valor promedio colegio de plomo en sangre desde 1 - 4 μg/dL a 5 - 9 μg/dL (ver Figs.
4.2.3.3 y 4.2.3.4 en la sección siguiente 4.2.3). Otro estudio demuestra el deterioro del
rendimiento escolar como una disminución en las notas del examen de finalización del 4º
año de la enseñanza media (EEUU) causado por una plumbemia de 5 μg/dL (en comparación con niños menos expuestos a plomo con plumbemia de 2 μg/dL) a tempranas
edades (1 a 2 años de edad) (Miranda et al., 2007).
En cuanto a la relación entre exposición perinatal a plomo y conductas delictivas más
tarde en la vida, Needleman et al. (1996, 2002) demostraron en estudiantes de un College
en EEUU que un aumento de niveles de plomo depositados en huesos durante el período
perinatal (visualizados radiológicamente en aquellos huesos que se osifican alrededor del
nacimiento) se asocian con un aumento de la frecuencia conductas antisociales y delictivas (información obtenida de registros de la policía local). Se ha demostrado una correlación similar entre plomo depositado en la superficie del esmalte dentario y el desarrollo de
conductas hiperactivas y agresiva (Olympio et al., 2010). La relación causal entre exposición perinatal a plomo y conductas delictivas más tarde en la vida se ha demostrado también en varios países que difieren entre ellos de sus características socio-político-económicas (Finlandia, Francia, Inglaterra, EEUU, Canadá, Nueva Zelanda, Australia, Alemania
Occidental, Italia). En estos países se demostró que un aumento de importación de plomo
(para ser usado en pinturas habitacionales y/o como aditivo para combustibles automotri12
ces) va seguido, con un desfase de 19 ó 21 años, de un aumento de delincuencia (delincuencia total, o clasificada por diversos tipos de delitos) (Nevin, 2000, 2007) (ver Fig.
4.2.2.1). Los mismos estudios demostraron que una reducción posterior en el uso de
plomo va seguida, con un desfase de 19 ó 21 años, en una reducción de esos delitos. En
forma similar a resultados de estudios en animales de experimentación (De Marco et al.,
2005), para la especie humana se ha descrito aumento de conductas hiperactivas y agresivas relacionadas con exposición ambiental a plomo en las ciudades de Arica y Antofagasta, Chile (Tchernitchin et al., 2005); aún cuando esos estudios no permiten distinguir
entre exposición perinatal o postnatal temprana y entre los efectos de la exposición
crónica infantil.
Figura 4.2.2.1. Correlación entre cantidad de plomo por nivel de plomo (Toneladas año /
1000 personas) en bencina sumada a aquella en pinturas habitacionales, durante la edad
infantil y asesinatos en Estados Unidos, con un desfase de 21 años (Nevin, 2000)
Las primeras sugerencias sobre la relación entre exposición perinatal a plomo y adicción a
algunas drogas de abuso nacieron de estudios en animales de experimentación. Basado
en el aumento de afinidad receptores δ-opiáceos cerebrales descrito en animales de laboratorio (McDowell & Kitchen, 1988), Tchernitchin & Tchernitchin (1992) y Tchernitchin et al.
(1999) propusieron que la exposición perinatal humana a plomo podría estar relacionada
con el aumento de adicciones a drogas de abuso estimulantes y opiáceas; la proposición
de Tchernitchin & Tchernitchin, (1992) fue confirmada en animales de experimentación por
otros autores (ver más arriba, resultados en animales de experimentación).
13
4.2.3. Relación entre concentración de plomo en el suelo, en el polvo (material particulado
sedimentable), plumbemia y efectos en salud. ¿Cuál es el beneficio en salud de
disminuir concentraciones de plomo en el suelo y en el polvo?
Existe numerosa información que muestra una relación entre geográfica de actividades
que utilizan plomo (actividades industriales que emiten plomo, minería, transporte de
minerales con plomo, uso combustibles automotrices con plomo, etc.) y concentraciones
de plomo en suelo (que provienen principalmente de material particulado sedimentable
con alto contenido de plomo). Diversas publicaciones científicas muestran mapas de diversas ciudades de “países desarrollado” y “países en desarrollo” que muestran en ellas gradientes de concentración de plomo en diversas regiones de dichas ciudades, por ejemplo,
de Indianápolis y Detroit en EEUU; Beijing, China; Praga, Checoeslovaquia; Bergen,
Noruega; Trondheim, Finlandia; etc (Bickel, 2010). Se ha demostrado que hay una relación
entre toneladas de plomo que se emiten en diversos países y niveles de plomo en sangre
de niños de esos países, en ellos se mantiene la relación entre plomo emitido y plumbemia
a través del tiempo (Nevin, 2007) (Fig. 4.2.3.1). Se ha reportado que existe una relación
entre niveles de plomo suelo de diversos colegios de la ciudad de Detroit, EEUU, y los
niveles de plomo (promedio por colegio) en sangre de los alumnos de dichos colegios
(Bickel, 2010) (Fig. 4.2.3.2). La figura 4.2.3.3 muestra un mapa con los niveles promedio
de plomo en sangre por colegio en los diversos barrios de Detroit (Bickel, 2010). Se ha
demostrado en los mismos colegios que a mayor concentración de plomo en sangre en
alumnos (promedio de cada establecimiento educacional analizado), aumenta el porcentaje de alumnos de esos colegios que deben ser sometidos a educación especial debido a dificultades de su aprendizaje y deficiente rendimiento escolar, lo que refleja el daño
neuroconductual causado por plomo (coeficiente intelectual, memoria, capacidad de atención) (Tarr et al., 2009) (Figura 4.2.3.4). Los datos anteriores demuestran que el nivel de
plomo en suelo determina los niveles de plomo en sangre de los escolares y estos a su
vez determinan los problemas de aprendizaje y fracasos escolares, y que se producen los
demás daños neuroconductuales por exposición a temprana edad a plomo.
14
Fig. 4.2.3.1. Emisión de plomo y niveles de plomo en sangre a través del tiempo en Gran
Bretaña, Canadá, Nueva Zelandia, Australia, Alemania Occidental e Italia (Nevin, 2007).
Fig. 4.2.3.2. Relación entre niveles de plomo en suelo de colegios de Detroit y niveles de
plomo en sangre (promedio) de los alumnos de estos colegios (Bickel MJ, 2010).
15
Fig. 4.2.3.3. Concentraciones de plomo en sangre en distintas zonas geográficas de la
ciudad de Detroit, USA (Bickel, 2010).
Figura 4.2.3.4. Relación entre niveles de plomo en sangre de escolares de diversos
establecimientos educacionales de Detroit, USA, y el porcentaje de alumnos de esos
colegios que deben ser sometidos a educación especial, por motivo del daño
neuroconductual causado por plomo (coeficiente intelectual, memoria, capacidad de
atención) (Tarr et al., 2009).
16
4.3. Manganeso.
4.3.1. Efectos diferidos en salud de la exposición perinatal o infantil a manganeso
mediados por el mecanismo del imprinting.
La exposición prenatal a manganeso causa daño neurológico irreversible y puede causar
diversas malformaciones fetales. No se han hecho estudios para estudiar efectos de
exposición perinatal a manganeso en otros órganos y sistemas.
4.3.2. Efectos diferidos en salud de la exposición crónica a manganeso no son mediados
por el mecanismo del imprinting.
El manganeso es un metal pesado que causa graves efectos adversos en salud por exposición crónica: causa diversas alteraciones, entre las cuales se encuentra el parkinsonismo
por manganeso, acompañada por deterioro intelectual, diversas psicosis, demencia y
parálisis espástica (a diferencia del Síndrome de Parkinson clásico que no presentan estas
alteraciones). Causa, entre otras alteraciones, infertilidad, disfunción eréctil.
Los efectos más conspicuos de una exposición crónica a manganeso es daño y secuelas
irreversibles en el sistema nervioso central, que se manifiestan principalmente por episodios psiquiátricos especialmente sicóticos y por el desarrollo de un síndrome muy parecido
al síndrome de Parkinson, pero que tiene ligeras diferencias tanto clínicas como de laboratorio que permiten hacer el diagnóstico diferencial, y que se denomina “parkinsonismo
por exposición crónica a manganeso” (Olanow, 2004). En este último es frecuente un
comienzo con episodios siquiátricas bipolares con predominio depresivo, acompañando a
las manifestaciones neurológicas, van incrementando con el tiempo (en el Síndrome de
Parkinson clásico sólo se observan las manifestaciones neurológicas pero no las siquiátricas). El estado mental suele casi siempre alterarse (en el Síndrome de Parkinson se
conserva el estado mental intacto), en los pacientes con parkinsonismo por manganeso el
temblor aumenta con los movimientos voluntarios –temblor voluntario- el temblor disminuye o desaparece en reposo (el temblor del Síndrome de Parkinson clásico es estático, está
exacerbado en reposo, disminuye con los movimientos voluntarios y puede desaparecer
en breves instantes en forma voluntaria, y aumenta en los estados emotivos). La respuesta al tratamiento con L Dopa es más difícil y generalmente menos efectiva que en el Síndrome Clásico de Parkinson, que responde mucho mejor. Esto se debe a que en el parkinsonismo por manganeso no están afectados en forma importante los terminales presinápticos dopaminérgicos en el striatum, núcleo caudado y putamen, los que sí están disminuidos en forma importante en el Sindrome de Parkinson, produciéndose por ésta causa una
buena respuesta a tratamiento con L Dopa en el Síndrome de Parkinson. En el parkinsonismo por manganeso la alteración no está en la falta de transporte y disponibilidad de
dopamina en terminales presinápticos, ni en la falta del transportador de dopamina DAT.
Para demostrar esto último, se puede realizar un SPECT tomografía computarizada de
emisión de fotón único) de 99mTc-TRODAT (Huang CC et al., 2003). Este examen, en el
caso del Parkinson clásico revela una importante disminución del marcador (un análogo de
la cocaína) que se une al transportador de dopamina DAT en el striatum, núcleo caudado
y putamen. En el caso de parkinsonismo por exposición a manganeso los valores son casi
normales o ligeramente disminuidos en dichas localizaciones.
4.3.3. Resumen de efectos en salud causados por exposición crónica a manganeso.
La intoxicación crónica por manganeso causa:
• 1. Estomatitis eritemato-ulcerosa, rinitis, epistaxis, síndrome pulmonar obstructivo
17
•
•
2. Lesiones nerviosas, por exposiciones desde algunas semanas a 10-20 años
Tres fases en el desarrollo del manganismo crónico:
– a) Estadio infraclínico con síntomas vagos (fatiga, cambio de humor)
– b) Enfermedad inicial: trastornos psicomotores, disartria (alteración de la función de artículaciones), trastornos de la marcha, sialorrea (hipersalivación)
– c) Estadio florido del parkinsonismo y psicosis maniaco-depresiva
En personas expuestas a intoxicación crónica a manganeso se puede presentar:
– Inestabilidad emocional
– Trastornos de la memoria y reducción del rendimiento mental
– Sensación de fatiga, necesidad de dormir, a veces insomnio o inversión del
ritmo del sueño
– Temblor en reposo que se amplifica en ocasiones del movimiento
– Calambres musculares muy dolorosos
– Incertidumbre en la escritura y en la marcha, pérdida del equilibrio
– Marcha espástica con piernas separadas e hipertonía; caminar apoyado
primero las puntas de los pies (caminar de gallo)
– Voz monótona, trastornos de la audición
– Cara “congelada”, signo de la rueda dentada
– Tartamudeo, risa o llantos espasmódicos
– Disfunción eréctil y disminución de la líbido en hombres, o por el contrario
incremento incontrolable del apetito sexual; disminución de la fertilidad
– Psicosis maniacodepresiva
Evolución del manganismo crónico:
• Síntomas nerviosos del manganismo crónico no remiten
• Todo lo que se puede esperar es que se detenga la evolución al separar al
individuo de la exposición
• Puede seguir agravándose, a pesar de la eliminación de la exposición del tóxico
4.4. Molibdeno.
El molibdeno es un oligoelemento esencial para la función de la nitrogenasa en plantas y
es en animales un cofactor para enzimas como la xantín oxidoreductasa, la aldehído oxidasa y la sulfuro oxidasa (National Toxicology Program, 1997). Dicho elemento traza esencial se encuentra en legumbres, productos lácteos y alimentos cárneos (Sardesai, 1993).
Numerosos autores consideran al molibdeno de una relativa baja toxicidad en el ser
humano, y las patologías de ésta pueden deberse en forma secundaria, según algunos
autores, a una depleción de cobre del organismo (Vyskocil & Viau, 1999).
No obstante lo anterior, diversos autores han sugerido un riesgo de la inhalación de polvo
con contenido de molibdeno para el desarrollo de diversas enfermedades broncopulmonares, incluyendo cáncer. Por ejemplo, que la exposición de animales de laboratorio por dos
años a 10, 30 y 100 microgramos de molibdeno por metro cúbico de aire causa un signifi18
cativo aumento de adenomas y carcinomas bonquioalveolares, y el desarrollo de metaplasias epiteliales cercanas a la epiglotis y otras alteraciones morfológicas y funcionales del
aparato respiratorio, tales como inflamación alveolar crónica, degeneración hialina del
epitelio olfatorio, y otras alteraciones (National Toxicology Program, 1997).
En contexto con la carcinogenicidad del molibdato, se ha demostrado que dosis de 200 y
400 mg/kg presentan genotoxicidad in vitro (análisis de micronúcleos en cultivo de médula
ósea de ratón) e in vivo (médula ósea de ratón) (Titenko-Holland et al., 1998).
Se ha asociado al molibdeno, en roedores, con la fisiología de la reproducción y el desarrollo fetal. La dosis de NOAEL (no se observa efecto adverso) es de 0,9 mg Mo/kg/día, y
de la menor dosis con efectos adversos observada (LOAEL) de 1,6 mg Mo/kg/día. Aplicando un factor de seguridad de 10 para diferencias dentro de la especie, y de 10 para diferencias entre especies, tenemos una dosis de ingesta diaria aceptable de 0,009 mg/kg/día
para humanos, que es más del doble de la ingesta promedio diaria en la dieta de los
norteamericanos (Vyskocil & Viau, 1999). Se ha demostrado que la administración a ratas
vía oral de molibdato de sodio, en dosis de 10, 30 y 50 mg/kg durante 60 días (5 veces por
semana), ha causado, en la dosis más alta, alteraciones testiculares, de las vesículas seminales, epidídimo y próstata ventral en ratas macho, observándose además alteraciones
de enzimas marcadoras testiculares y alteraciones en la morfología de los espermatozoides (Pandey & Singh, 2002). Lo anterior puede estar relacionado con la disminución de la
sulfatación de la dehidroepiandrosterona por efecto del molibdato en dosis de 25 y 50
mg/kg (Boles & Klaassen, 1998).
El molibdato también causa disminución de la sulfatación en otros procesos bioquímicos
en el organismo. La administración de molibdato (7,5 mmol/kg) en ratas disminuye la
sulfatación de diversos compuestos por el hígado, proceso importante en la detoxicación
de diversas sustancias químicas que son luego eliminadas en forma conjugada (Boles &
Klaassen, 2000). 15 mmol/kg de molibdato inhibe la sulfatación de los glicosaminoglicanos
en cartílago articular y otros cartílagos, lo cual explica las deformaciones óseas y problemas articulares por exposición a niveles altos de molibdato (Oguro et al., 1996)
La administración de dosis altas de molibdato produce una vasoconstricción importante de
arterias cerebrales (que disminuyen en un 30 a 50% de su diámetro), lo cual puede ser
uno de los mecanismos de daño neurológico por intoxicación con molibdeno
(Markarian & Meliksetian, 1998).
4.5. Cobre.
El cobre es un micronutriente esencial en muy pequeñas cantidades para la utilización del
hierro, la formación de tejido conectivo, la pigmentación y la producción energética. Forma
parte de enzimas como la ferrooxidasa, citocromooxidasa, superóxido-dismutasa, aminooxidasas, uricasa, dopamina-beta-hidroxilasa, entre otras.
Características toxicodinámicas: Mecanismos y acciones tóxicas principales. Por su gran
afinidad por ligandos con S o N, forma complejos de coordinación muy estables. Se une a
grupos químicos de la hemoglobina y la membrana celular provocando la lisis. Por inhibición de la glutatión-reductasa e hiperestimulación de la vía de las hexosasmonofosfato
depleta el contenido de glutatión, lo cual significa que tiende a favorecer procesos de oxidación en el organismo y antagonizar la acción antioxidante de compuestos propios del
organismo (Hansen et al., 2006). También inhibe la respiración celular.
19
La exposición a cobre puede provocar enfermedad hepática granulomatosa, con manifestación de granulomas en el tracto portal o cerca de él. La enfermedad hepática típica se
considera, por lo general, de poca importancia, sin embargo los granulomas suelen causar
hepatomegalia, necrosis o fibrosis del hígado.
Investigaciones recientes sugieren que el cobre favorece en humanos diversas patologías
hepáticas y puede contribuir al desarrollo de cirrosis hepática, que han sido observados en
ausencia de factores etiológicos de daño hepático y cirrosis tales como el alcoholismo o la
hipersensibilidad a medicamentos. Esto ha sido corroborado también en animales de
experimentación en los cuales se han demostrado alteraciones hepáticas morfológicas y
ultraestructurales post exposición a cobre por vía digestiva (Cisternas et al., 2005).
La exposición a cobre estimula la angiogenesis, lo cual facilita la diseminación de metástasis en personas portadores de tumores cancerosos. Para graficar el beneficio de tener
bajos niveles de cobre plasmático se menciona los logros obtenidos con tratamientos de
quelación en animales de experimentación (Yoo et al., 2012), que al disminuir los niveles
de cobre han logrado prolongar la sobrevida de animales con cáncer y disminuir la
proliferación de metástasis.
5.
EFECTOS EN SALUD CAUSADOS POR OTROS CONTAMINANTES QUE
INTERACTÚAN CON AGENTES PROVENIENTES DEL TRASLADO DE
CONCENTRADOS DE COBRE AL PUERTO DE ANTOFAGASTA.
5.1. Níquel.
El níquel puede ser emitido por las plantas de fundición de minerales o por plantas
termoeléctricas, si se utilizan como combustible el petcoke o un combustible diesel de
mala calidad.
Los efectos de la exposición a níquel por vía respiratoria son bien conocidos. El níquel es
un reconocido carcinógeno humano por la OMS, su exposición induce el desarrollo de
cáncer pulmonar y nasal (Sorahan et al., 2005; Samet et al., 2009; Lightfoot et al., 2010;
Luo et al., 2011; Grimsrud & Andersen, 2012). Los efectos carcinógenos del níquel sobre
el pulmón (cáncer broncopulmonar) se suman a los del arsénico.
El níquel además es un potente alergeno que causa dermatitis, eccema y asma bronquial,
y es causa de sinusitis y anosmia (pérdida del olfato).
5.2. Vanadio.
Numerosas publicaciones describen la toxicidad del vanadio en humanos y en animales de
experimentación (Assem & Levy, 2009; Volpe et al., 2011 ; Imura et al., 2012; Mukhtiar,
2012). El vanadio es carcinógeno (Rondoni et al., 2010), pero su efecto nocivo principal es
sobre el aparato respiratorio (Rondoni et al., 2010), en donde causa desde tos y broncoespasmo similar al asma alérgico, disminución de la función pulmonar con patrón obstructivo, hasta llegar a la insuficiencia respiratoria. Causa alteración de la mayoría de las vías
metabólicas en diversos órganos y tejidos, facilitando el desarrollo de diversas enfermedades. Causa sensibilización dérmica, y su concentración en el aire ambiental está relacionada con bronquitis – probablemente relacionada con el estímulo por el pentóxido de vanadio de la secreción de mucina por el epitelio respiratorio (Yu et al., 2011), carcinoma bron20
copulmonar y un aumento de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares. Causa
daño endotelial y trombosis, lo cual está relacionado con el aumento de morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares causadas por exposición a vanadio (MontielDávalos et al., 2012). Causa además inmunotoxicidad (Cohen et al., 2007; Pinon-Zarate et
al., 2008). En cuanto a daño neurológico, en donde se ha descrito hipomielinización (Todorich et al., 2011), causa efectos neurotóxicos en neuronas dopaminérgicas, sugiriendo que
el vanadio puede causar degeneración dopaminérgica de la sustantia nigra, sugiriendo un
mecanismo para la conocida asociación entre contaminación ambiental con vanadio y el
aumento de morbilidad de la enfermedad de Parkinson (Afeseh Ngwa et al., 2009). En
trabajadores expuestos a vanadio causa alteraciones neuroconductuales, del estado anímico y peor rendimiento ocupacional (Zhou et al., 2007). Produce alteraciones en las células del hipocampo, explicando el deterioro de la memoria que ocurre por exposición a
vanadio (Avila-Costa et al., 2006).
El efecto carcinógeno del vanadio sobre el aparato respiratorio y el efecto cardiovascular
(infartos del miocardio) se suman a aquellos producidos por arsénico.
Entre los procesos metabólicos alterados, es necesario mencionar inhibición de macrófagos pulmonares que están involucrados en los mecanismos de defensa, irritación de la
mucosa respiratoria con injuria vascular (Montiel-Dávalos et al., 2012), edema perivascular
y pequeñas hemorragias ((Montiel-Dávalos et al., 2012), hiperplasia de los neumocitos de
tipo II, vasoconstricción en diversos órganos, especialmente bazo. Causa daño testicular e
inhibición de la espermatogénesis (Chandra et al., 2010), y causa microabortos al aumentar la mortalidad embrionaria periimplantacional. La carcinogenicidad del vanadio ha sido
demostrada en animales de experimentación. Depleta el glutatión por lo cuan inhibe los
procesos antioxidativos (Mukhtiar et al., 2012). Es genotóxico (Volpe et al., 2011), lo cual
incluye alteraciones cromosómicas (Rodríguez-Mercado et al., 2011), causa daño hepático
y renal (Liu et al., 2012; Cano-Gutiérrez et al., 2012)
La exposición prenatal a vanadio además aumenta mortalidad embrionaria periimplantacional o causa microabortos, los que se suman a los efectos abortivos del arsénico y del
plomo. Causa, además de su toxicidad materna, numerosas alteraciones en el desarrollo
fetal, especialmente en hígado, riñones, útero y placenta (Shrivastava et al., 2012). Causa
hipomielinización y daño neurológico (Todorich et al., 2011)
5.3. Hidrocarburos policíclicos aromáticos.
Los hidrocarburos policíclicos aromáticos son compuestos altamente carcinógenos
(Repetto, 1988; Boffetta et al., 1995; Boffetta & Nyberg, 2003; Kamangar et al., 2005). Se
ha demostrado que son los responsables de la alta mortalidad por cáncer broncopulmonar
en áreas de alta contaminación con estos compuestos. Existe información que demuestra
una mayor mortalidad por cáncer broncopulmonar en zonas con alta contaminación por
material particulado respirable que contenga hidrocarburos policíclicos aromáticos, en
Chile (Rivara & Corey, 1995) y en EEUU (Pope et al., 2002); estos efectos se suman a
aquellos causados por arsénico.
Se ha descrito también una relación entre contaminación del aire con hidrocarburos policíclicos aromáticos y mortalidad por enfermedad isquémica cardíaca (Burstyn et al., 2005),
lo que se suma al mismo efecto causado por arsénico.
La exposición perinatal o infantil a benzo(a)pireno, uno de los hidrocarburo policíclicos
aromáticos, causa efectos diferidos por el mecanismo del imprinting una disminución de
21
receptores de glucocorticoides en timo (y otros tejidos linfáticos) y eso significa una
desregulación del sistema inmune que facilita el desarrollo de diversas enfermedades
infecciosas, especialmente broncopulmonares (Csaba & Inczefi-Gonda, 1984, 1996).
5.4. Dioxinas, furanos, policlorobifenilos (PCB), otros compuestos clorados.
Las dioxinas son los carcinógenos más potentes que existen (Boffetta et al., 2011).
Muchos científicos estiman que más del 10% de todos los cánceres a nivel mundial son
causados por exposición a dioxinas. Además se ha descrito que la exposición prenatal e
infantil temprana a dioxinas causa una potenciación de otros carcinógenos (vide infra).
Además del efecto carcinógeno, se ha demostrado que la exposición prenatal o perinatal a
dioxinas deja diversas secuelas irreversibles por el mecanismo del imprinting (reprogramación celular).
3.2.9.1. Efectos en salud que no involucran el mecanismo del imprinting:
La exposición crónica a dioxinas afecta la piel (Pasarini et al., 2010), el hígado (Bock &
Köhle, 2009), el sistema inmune (Lu et al., 2011; Yoshida et al., 2012), el sistema reproductivo (Brunnberg et al., 2011) y muchos otros órganos y sistemas. Aunque existen algunas controversias (Boffetta et al., 2011), se acepta que inducen el desarrollo de varios cánceres (Ma et al., 2006; Peng et al., 2009; Apostoli et al., 2011a, 2011b; Kogevinas, 2011;
Warner et al., 2011). Los efectos tóxicos de dibenzo-para-dioxinas y dibenzofuranos policlorinados y de dibenzo-p-dioxinas y dibenzofuranos polibrominados están extensamente
descritos en publicaciones de la OMS (World Health Organization, 1989, 1998), Se describe que la toxicidad de las dioxinas es mediada por el receptor de aryl-hidrocarbono (AhR)
(Bunger et al., 2003; Baccarelli et al., 2004; Okey. 2007) y requiere de una transcripción
alterada de los genes efectores (Bunger et al., 2003). Se ha planteado la hipótesis del
papel de los miRNA en la toxicidad de las dioxinas (Moffat et al., 2007).
3.2.9.2. Efectos mediados por imprinting en animales de experimentación:
Los estudios sobre imprinting por dioxinas en animales de laboratorio, demostraron que la
exposición prenatal a dioxinas causa los siguientes cambios irreversibles, de por vida:
- atrofia del timo (Fine et al., 1989)
- supresión de la respuesta inmune (por alteración de diferenciación de células
troncales linfocitarias) (Fine et al., 1989)
- Supresión de la hipersensibilidad de contacto y parámetros alterados de las células
T con aumento de las CD4+ (Walker et al., 2004).
- Disminución de la sensibilización alérgica, que puede estar relacionada a la inhibición de la síntesis de IL4 (Tarkovski et al., 2010).
- Desregulación de las inmunidades celular y humoral y propensión para desarrollar
enfermedades autoinmunes (Mustafa et al., 2008), aumento de indicadores de la
progresión del lupus eritematoso en ratones que desarrollan esta enfermedad,
incluyendo la deposición de complejos inmunes en el riñón y proliferación
mesangial (Mustafa et al., 2011)
- Inhibe el desarrollo y maduración de procesos de atención (Markowski et al. 2002)
- Exposición perinatal a PCB causa cambios conductuales persistentes en ratas
(Pantaleoni et al., 1988).
- El aprendizaje y la memoria son afectados negativamente por exposición
gestacional o durante la lactancia a dioxinas (Seo et al., 1999; Haijima et al., 2010).
- disminución de espermios eyaculados o en epidídimo (Gray et al., 1995)
22
-
-
-
-
atraso en la pubertad y disminución del recuento espermático en epidídimo (Hurst
et al., 2000).
disminución del peso de glándulas sexuales accesorias en machos (Gray et al.,
1995; Ohsako et al., 2002)
-Inhibición del crecimiento de las vesículas seminales, y una gran inhibición del
desarrollo de su epitelio (Hamm et al., 2000).
Inhibición del desarrollo de la próstata (Lin et al., 2003)
demasculinización y feminización morfológica y conductual en machos (Gray et al.,
1995)
disminución de la fertilidad (Bruner-Tran & Osteen, 2011)
infertilidad
disrupción de los ciclos del estro, inhibición de la ovulación, y disminución del
estradiol plasmático en animales estimulados con gonadotrofina coriónica. Afecta
además otros parámetros reproductivos femeninos, reduce la fertilidad y aumenta la
incidenccia de partos prematuros (Salisbury & Marcinkiewicz, 2002; Bruner-Tran &
Osteen, 2011).
En mono Rhesus la exposición prenatal y postnatal crónica a dioxina causa el
desarrollo de endometriosis (Rier et al., 1993).
La exposición prenatal de ratones a dioxinas determina una resistencia a la progesterona que persiste hasta la edad adulta, la cual puede ser la causa del desarrollo
de endometriosis (Nayyar et al., 2007; Bruner-Tran et al., 2010)
hipotiroidismo resistente a T3 y T4 (Kuriyama et al., 2003)
Inhibe (irreversible) desarrollo de glándulas mamarias (conductos y acinos) por
afectar su estroma conjuntivo (Fenton et al., 2002). Las glándulas, sin embargo,
mantienen su capacidad de responder a los estrógenos (Lewis et al., 2001).
Además, exposición prenatal a dioxinas causa malformaciones congénitas (Hurst et
al., 2000).
3.2.9.3. Efectos mediados por imprinting en humanos:
En estudios en maternidades de Holanda y Japón se midieron durante o post-parto niveles
de dioxinas y PCB en sangre materna o cordón umbilical y en leche materna (en aquellas
madres que alimentaban a sus hijos con leche materna), y se hizo un seguimiento a los
hijos e hijas. En este estudio se han demostrado las siguientes secuelas de la exposición
prenatal o neonatal a dioxinas y PCB:
-
Exposición prenatal a PCB causa daño neuropsicológico detectado a los 9 años de
edad; daño es mayor en quienes recibieron adicionalmente PCB por lactancia
materna (Vreudenhil et al., 2004).
-
En humanos y en primates no humanos, exposición perinatal a dioxinas causa
atraso del desarrollo cognitivo y altera la expresión de receptores de estrógeno
(Ishida et al., 2003)
-
(Vreudenhil et al. 2002a) confirma en humanos (9 años de edad) efectos adversos
de exposición perinatal a dioxinas en el desarrollo cognitivo.
-
Exposición perinatal a dioxinas y/o PCB causa una depresión del sistema inmune
(aumento de linfocitos, de células T, cambios en marcadores, y disminución de
anticuerpos) que persisten durante la edad infantil y parece estar relacionada con
23
una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas (Weisglas-Kuperos et al.
(2000).
-
La exposición perinatal a dioxinas y/o bifenilos clorinados causa un aumento en
diversas patologías infecciosas: Se encontró una mayor prevalencia de infecciones
recurrentes del oído medio (Weisglas-Kuperos et al., 2004; Miyashita et al., 2011).
-
En estudio de Rotterdam, niveles altos de dioxinas y PCB en sangre materna y en
leche materna estaban asociados con una disminución de la reactividad a la vacuna
contra la parotiditis y contra la rubéola y un aumento del número de linfocitos T a los
42 meses de edad (Weisglas-Kuperus et al., 2000, 2004).
-
Exposición perinatal a dioxinas causa alteraciones hematológicas e inmunológicas
persistentes detectables a los 8 años de edad (ten Tusscher et al., 2003), una
reducción importante en alergias, sin alteraciones en la eosinofilia sanguínea, pero
con una disminución persistente de trombocitos, aumento de la trombopoyetina,
aumento del helper CD4+ y aumento del recuento de células CD45RA+.
-
Disminución del recuento de leucocitos neutrófilos polimorfonucleares en
adolescentes con mayores concentraciones de bifenilos policlorinados séricos (Leijs
et al., 2009).
-
Exposición prenatal a PCB y dioxinas causa a los 7 a 8 años cambios en
características de juego infantil ligado a sexo (Vreudenhil et al., 2002b)
-
-
PCB:
En niños varones juego se hace más femenino
En niñas juego se hace más masculino
DIOXINAS: En niños varones juego se hace más femenino
En niñas juego también se hace más femenino
-
Exposición prenatal a PCB y dibenzofuranos causa, en edad adulta joven,
alteraciones persistentes en calidad de espermios y inhibe su capacidad de
penetrar oocitos de hamster, lo cual significa infertilidad (Guo et al., 2000).
-
Exposición prenatal a PCB atrasa la pubertad en varones (Roy et al., 2009).
-
En mujeres de edad prepubertal, la exposición perinatal a dioxinas determina un
desarrollo anormal de las glándulas mamarias (Roy et al., 2009).
-
En Holanda, exposición perinatal a niveles ambientales de dioxinas (medición en
leche materna) afecta negativamente la función pulmonar (parámetros espirométricos) y se asocia clínicamente a congestión pulmonar (ten Tusscher et al., 2001).
En estudios hechos en otros países, también se demostró que la exposición a dioxinas y
difenilos policlorinados causa:
-
Aumento de incidencia de bronquitis, disminución de inmunoglobulinas IgA, IgG e
IgM a los 6 meses de edad y una mayor incidencia de influenza y de otitis media a
los 6 años de edad (Rogan et al., 1988; Chao et al., 1997)
-
En hijos en madres que se alimentaron con animales marinos contaminados con
niveles altos de policlorobifenilos (PCB), la exposición prenatal a PCB aumentó la
incidencia de enfermedades infecciosas tales como otitis aguda y problemas respiratorios (Dallaire et al., 2004, 2006).
24
-
Se ha visto una asociación entre exposición a PCB y diabetes en Anniston, Alabama, EEUU (Silverstone et al., 2012).
-
Se ha visto que la exposición a compuestos similares a dioxinas favorece disfunciones mitocondriales (Lee, 2011), y que el DNA mitocondrial puede ser imprintado en
las primeras etapas de la vida, al igual como ocurre en el crecimiento fetal deficiente que desempeñaría un papel importante en la resistencia a la insulina, más tarde
en la vida (Lee et al., 2005).
3.2.9.4. Exposición prenatal a dioxinas determina mayor poder carcinogénico de otros
compuestos carcinógenos:
Además se ha demostrado en animales de experimentación, que la exposición prenatal a
dioxinas determina que otros carcinógenos inducen el desarrollo de cánceres con mayor
facilidad
-
Aumenta la sensibilidad al carcinógeno metilnitrosourea para desarrollar cáncer de
mama (Desaulniers et al., 2001).
-
Aumenta la sensibilidad a los estrógenos para inducir por imprinting cáncer
mamario o genital en hembras adultas (Birnbaum & Fenton (2003).
-
El aumento de la potencia de acción de diversos carcinógenos en animales
expuestos pre o perinatalmente a dioxinas parece reflejar una supresión inducida
por dioxinas, a través del receptor AhR, de la expresión de genes asociados a la
progresión del ciclo celular, replicación del DNA, al ensamblaje del huso mitótico, o
la activación de la reparación del DNA, tal como ha sido demostrado con el regulador de la progresión del cáncer prostático, lo que contribuye al aumento de la plasticidad celular del carcinoma (Hrubá et al., 2011).
-
EN CONSECUENCIA ese efecto persistente de aumentar la sensibilidad a
carcinógenos por el mecanismo del imprinting significa que otros
contaminantes ambientales (por ejemplo, el arsénico proveniente de los
concentrados de cobre transportados al Puerto de Antofagasta) va a tener
mayor potencia para generar un desarrollo del cáncer y es esperable, en el
largo plazo que aumente en forma importante la mortalidad por cáncer
pulmonar, de vejiga urinaria, cáncer renal, hepático y de piel, puesto que
aquéllos expuestos perinatalmente o durante su infancia a dioxinas, al ser
expuestos a otros carcinógenos, ejemplo arsénico, tendrán mayor
probabilidad para desarrollar los tumores malignos mencionados en el
mediano plazo.
25
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Afeseh Ngwa H, Kanthasamy A, Anantharam V, Song C, Witte T, Houk R, Kanthasamy AG
(2009) Vanadium induces dopaminergic neurotoxicity via protein kinase Cdelta
dependent oxidative signaling mechanisms: relevance to etiopathogenesis of
Parkinson's disease. Toxicol Appl Pharmacol 240: 273-285.
Ahmed S, Khoda SM, Rekha RS, Gardner RM, Ameer SS, Moore S, Ekström EC, Vahter
M, Raqib R (2011) Arsenic-associated oxidative stress, inflammation, and immune
disruption in human placenta and cord blood. Environ Health Perspect 119: 258–264.
Al-Saleh I, Coskun S, Mashhour A, Shinwari N, El-Doush I, Billedo G, Jaroudi K, AlShahrani A, Al-Kabra M, El Din Mohamed G (2008) Exposure to heavy metals (lead,
cadmium and mercury) and its effect on the outcome of in-vitro fertilization treatment. Int
J Hyg Environ Health 211: 560–579, 2008.
Apostoli P, Bergonzi R, Catalani S (2011a) [Classification as carcinogenic for 2,3,7,8tetrachlorodibenzo-para-dioxin: an eventful journey]. Giorn Ital Med Lavoro Ergon 33:
84-99 (en italiano).
Apostoli P, Bergonzi R, Catalani S (2011b) [Polychlorinated dibenzofurans and cancer].
Giorn Ital Med Lavoro Ergon 33: 185-192 (en italiano).
Arriaza CA, Mena MA, Tchernitchin AN (1989) Prenatal androgenization selectively
modifies some responses to oestrogen in the prepubertal rat uterus. J Endocrinol 120:
379-384.
Assem FL, Levy LS (2009) A review of current toxicological concerns on vanadium
pentoxide and other vanadium compounds: gaps in knowledge and directions for future
research. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 12: 289-306.
Avila-Costa MR, Fortoul TI, Niño-Cabrera G, Colín-Barenque L, Bizarro-Nevares P,
Gutiérrez-Valdez AL, Ordóñez-Librado JL, Rodríguez-Lara V, Mussali-Galante P, DíazBech P, Anaya-Martínez V (2006) Hippocampal cell alterations induced by the inhalation
of vanadium pentoxide (V(2)O(5)) promote memory deterioration. Neurotoxicology 27:
1007-1012.
Baccarelli A, Pesatori AC, Masten SA, Patterson DG Jr, Needham LL, Mocarelli P,
Caporaso NE, Consonni D, Grassman JA, Bertazzi PA, Landi MT (2004) Arylhydrocarbon receptor-dependent pathway and toxic effects of TCDD in humans: a
population-based study in Seveso, Italy. Toxicol Lett 149: 287-293.
Banerjee N, Banerjee S, Sen R, Bandyopadhyay A, Sarma N, Majumder P, Das JK,
Chatterjee M, Kabir SN, & Giri AK (2009) Chronic arsenic exposure impairs macrophage
functions in the exposed individuals. J Clin Immunol 29: 582-594.
Banks EC, Ferretti LE, Shucard DW (1997) Effects of low level lead exposure on cognitive
function in children: a review of behavioral, neuropsychological and biological evidence.
Neurotoxicology 18: 237-282.
Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Marchetti C, Rutkowska M, Marchlewicz M, Kolasa A,
Prokopowicz A, Wiernicki I, Piotrowska, K, Baśkiewicz M, Safranow K, Wiszniewska B,
Chlubek D (2011) Altered energy status of primary cerebellar granule neuronal cultures
from rats exposed to lead in the pre- and neonatal period. Toxicology 280: 24-32.
26
Bellinger DC, Needleman HL (1985) Prenatal and early postnatal exposure to lead:
developmental effects, correlates, and implications. Int J Mental Health 14: 78-111.
Bickel MJ (2010) "Spatial And Temporal Relationships Between Blood Lead And Soil Lead
Concentrations In Detroit, Michigan" (2010). Open Access Theses. Paper 47.
http://digitalcommons.wayne.edu/oa_theses/47
Birnbaum LS, Fenton SE (2003) Cancer and developmental exposure to endocrine
disruptors. Environ Health Perspect 111: 389-394
Bledsoe ML, Pinkerton LE, Silver S, Deddens JA, Biagini RE (2011) Thyroxine and free
thyroxine levels in workers occupationally exposed to inorganic lead. Environ Health
Insights 5: 55-61.
Bock KW, Köhle C (2009) The mammalian aryl hydrocarbon (Ah) receptor: from mediator
of dioxin toxicity toward physiological functions in skin and liver. Biol Chem 390: 12251235.
Boffetta P, Nyberg F (2003) Contribution of environmental factors to cancer risk. Br Med
Bull 68: 71-94.
Boffetta P, Kogevinas M, Simonato L, Wilbourn J, Saracci R (1995) Current Perspectives
on Occupational Cancer Risks. Int J Occup Environ Health 1: 315-325.
Boffetta P, Mundt KA, Adami HO, Cole P, Mandel JS (2011) TCDD and cancer: a critical
review of epidemiologic studies. Crit Rev Toxicol 41, 622-636.
Boles JW, Klaassen CD (1998) Effects of molybdate and pentachlorophenol on the
sulfation of dehydroepiandrosterone. Toxicol Appl Pharmacol 151: 105-109.
Boles JW, Klaassen CD (2000) Effects of molybdate and pentachlorophenol on the
sulf¬ation of acetaminophen. Toxicology Toxicology 146: 23-35.
Brook RD, Brook JR, Urch B, Vincent R, Rajagopalan S, Silverman F (2002) Inhalation of
fine particulate air pollution and ozone causes acute arterial vasoconstriction in healthy
adults. Circulation 105:1534-1536.
Bruner-Tran KL, Osteen KG (2011) Developmental exposure to TCDD reduces fertility and
negatively affects pregnancy outcomes across multiple generations. Reprod Toxicol 31:
344-350.
Bruner-Tran KL, Ding T, Osteen KG (2010) Dioxin and endometrial progesterone
resistance. Semin Reprod Med 28: 59-68.
Brunnberg S, Andersson P, Poellinger L, Hanberg A (2011) The constitutively active Ah
receptor (CA-AhR) mouse as a model for dioxin exposure - effects in reproductive
organs. Chemosphere 85: 1701-1706.
Bunger MK, Moran SM, Glover E, Thomae TL, Lahvis GP, Lin BC, Bradfield CA (2003)
Resistance to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin toxicity and abnormal liver
development in mice carrying a mutation in the nuclear localization sequence of the aryl
hydrocarbon receptor. J Biol Chem 278: 17767–17774.
Burstyn I, Kromhout H, Partanen T, Svane O, Langard S, Ahrens W, Kauppinen T, Stucker
I, Shaham J, Heederik D, Ferro G, Heikkila P, Hooiveld M, Johansen C, Randem BG,
Boffetta P (2005) Polycyclic aromatic hydrocarbons and fatal ischemic heart disease.
Epidemiology 16: 744-750.
27
Canfield RL, Henderson CRJr, Cory-Slechta DA, Cox C, Jusko TA, Lanphear BP (2003)
Intellectual impairment in children with blood lead concentrations below 10 microg per
deciliter. New Engl J Med 348: 1517-1526.
Cano-Gutiérrez G, Acevedo-Nava S, Santamaría A, Altamirano-Lozano M, CanoRodríguez MC, Fortoul TI (2012) Hepatic megalocytosis due to vanadium inhalation:
participation of oxidative stress. Toxicol Ind Health 28: 353-360.
Cardenas A, Roels H, Bernard AM, Barbon R, Buchet JP, Lauwerys RR, Rosello J, Ramis
I, Mutti A, Franchini I, Fels LM, Stolte H, de Broe ME, Nuyts GD, Taylor SA, Price RG
(1993) Markers of early renal changes ind¬uced by industrial pollutants. II. Application to
workers exposed to lead. Brit J Ind Med 50: 28-36.
Chakraborty J (2004) The geographic distribution of potential risks posed by industrial toxic
emissions in the U.S. J Environ Sci Health A 39: 559–575.
Chanda S, Dasgupta UB, Guhamazumder D, Gupta M, Chaudhuri U, Lahiri S, Das S,
Ghosh N, Chatterjee D (2006) DNA hypermethylation of promoter of gene p53 and p16
in arsenic-exposed people with and without malignancy. Toxicol Sci 89: 431-437.
Chandra AK, Ghosh R, Chatterjee A, Sarkar M (2010) Protection against vanadiuminduced testicular toxicity by testosterone propionate in rats. Toxicol Mech Methods 20:
306-315.
Chao WY, Hsu CC, Guo YL (1997) Middle-ear disease in children exposed prenatally to
polychlorinated biphenyls and polychlorinated dibenzofurans. Arch Environ Health 52:
257-262.
Cisternas FA, Tapia G, Arredondo M, Cartier-Ugarte D, Romanque P, Sierralta WD, Vial
MT, Videla LA, Araya M (2005) Early histological and functional effects of chronic copper
exposure in rat liver. Biometals 18: 541-551.
Cohen MD, Sisco M, Prophete C, Chen LC, Zelikoff JT, Ghio AJ, Stonehuerner JD, Smee
JJ, Holder AA, Crans DC (2007) Pulmonary immunotoxic potentials of metals are
governed by select physicochemical properties: vanadium agents. J Immunotoxicol 4:
49-60.
Conde P, Acosta-Saavedra LC, Goytia-Acevedo RC, Calderon-Aranda ES (2007) Sodium
arsenite-induced inhibition of cell proliferation is related to inhibition of IL-2 mRNA
expression in mouse activated T cells. Arch Toxicol 81: 251-259.
Csaba G (1980) Phylogeny and ontogeny of hormone receptors: the selection theory of
receptor formation and hormonal imprinting. Biol Rev 55: 47-63.
Csaba G, Inczefi-Gonda A (1984) Effect of benzo(a)pyrene treatment of neonatal and growing rats on steroid receptor binding capacity in adulthood. Gen Pharmacol 15: 557-558.
Csaba G, Inczefi-Gonda A (1996) Effect of neonatal allylestrenol treatment and adult benzpyrene treatment on rat thymus glucocorticoid receptors. Gen Pharmacol 27:1387-1389.
Csaba G, Nagy SU (1976) Plasticity of hormone receptors and possibility of their
deformation in neonatal age. Experientia, 32: 651-652.
Dallaire F, Dewailly E, Muckle G, Vézina C, Jacobson SW, Jacobson JL, Ayotte P (2004)
Acute infections and envir¬onmental exposure to organochlorines in Inuit infants from
Nunavik. Environ Health Perspect 112: 1359-1365.
28
Dallaire F, Dewailly E, Vézina C, Muckle G, Weber JP, Bruneau S, Ayotte P (2006) Effect
of prenatal exposure to polychlorinated biphenyls on incidence of acute respiratory
infections in preschool Inuit children. Environ Health Perspect 114: 1301-1305.
De Marco M, Halpern R, Barros HM (2005) Early behavioral effects of lead perinatal
exposure in rat pups. Toxicology 211: 49-58.
de Souza Lisboa SF, Gonçalves G, Komatsu F, Queiroz CA, Almeida AA, Moreira EG
(2005) Developmental lead exposure induces depressive-like behavior in female rats.
Drug Chem Toxicol 28: 67-77.
Desaulniers D, Leingartner K, Russo J, Perkins G, Chittim BG, Archer MC, Wade M, Yang
J. (2001) Modulatory effects of neonatal exposure to TCDD, or a mixture of PCBs, p,p'DDT, and p-p'-DDE, on methylnitrosourea-induced mammary tumor development in the
rat. Environ Health Perspect 109: 739-747.
Fenton SE, Hamm JT, Birnbaum LS, Youngblood GL (2002) Persistent abnormalities in the
rat mammary gland following gestational and lactational exposure to 2,3,7,8tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD). Toxicol Sci 67: 63-74.
Fine JS, Gasiewicz TA, Silverstone AE (1989) Lymphocyte stem cell alterations following
perinatal exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. Mol Pharmacol 35: 18-25.
Fiorim J, Ribeiro RFJr, Silveira EA, Padilha AS, Vescovi MV, de Jesus HC, Stefanon I,
Salaices M, Vassallo DV (2011) Low-level lead exposure increases systolic arterial
pressure and endothelium-derived vasodilator factors in rat aortas. PLoS One 6: e17117
DOI: 10.1371/journal.pone.0017117
Gilfillan SC (1965) Lead poisoning and the fall of Rome. J Occup Med 7: 53-60.
Grandjean P, Jensen BM, Sando SH, Jorgensen PJ, Antonsen S (1989) Delayed blood
regeneration in lead exposure: an effect on reserve capacity. Amer J Pub Health 79:
1385-1388.
Gray LE Jr, Kelce WR, Monosson E, Ostby JS, Birnbaum LS (1995) Exposure to TCDD
during development permanently alters reproductive function in male Long Evans rats
and hamsters: reduced ejaculated and epididymal sperm numbers and sex accessory
gland weights in offspring with normal androgenic status. Toxicol Appl Pharmacol 131:
108-118.
Graziano JH, Slavkovic V, Factor-Litvak P, Popovac D, Ahmedi X, Mehmeti A (1991)
Depressed serum erythropoietin in pregnant women with elevated blood lead. Arch
Environ Health 46: 347-350.
Grimsrud TK, Andersen A (2012) Unrecognized risks of nickel-related respiratory cancer
among Canadian electrolysis workers. Scand J Work Environ Health 38: 503-515.
Guerra-Tamayo JL, Hernández-Cadena L, Tellez-Rojo MM, Mercado-García AS, SolanoGonzález M, Hernández-Avila M, Hu H (2003) Tiempo para el embarazo y exposición a
plomo. Salud Púb Méx 45 Suppl 2: S189-S195.
Guo YL, Hsu PC, Hsu CC, Lambert GH (2000) Semen quality after prenatal exposure to
polychlorinated biphenyls and dibenzofurans. Lancet 356, 1240-1241.
29
Haijima A, Endo T, Zhang Y, Miyazaki W, Kakeyama M, Tohyama C (2010) In utero and
lactational exposure to low dos¬es of chlorinated and brominated dioxins induces
deficits in the fear memory of male mice. Neurotoxicology, 31: 385-390.
Hamadani JD, Tofail F, Nermell B, Gardner R, Shiraji S, Bottai M, Arifeen SE, Huda SN,
Vahter M (2011) Critical windows of exposure for arsenic-associated impairment of
cognitive function in pre-school girls and boys: a population-based cohort study. Int J
Epidemiol 40: 1593-1604.
Hamm JT, Sparrow BR, Wolf D, Birnbaum LS (2000) In utero and lactational exposure to
2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin alters postnatal development of seminal vesicle
epithelium. Toxicol Sci 54: 424-430.
Hansen JM, Zhang H, Jones DP (2006) Differential oxidation of thioredoxin-1, thioredoxin2, and glutathione by metal ions. Free Radic Biol Med 40: 138-145.
Herbst AL (1981) Clear cell adenocarcinoma and the current status of DES-exposed
females. Cancer 48: 484-488.
Hopenhayn-Rich C, Biggs ML, Smith AH (1998) Lung and kidney cancer mortality associated with arsenic in drinking water in Córdoba, Argentina. Int J Epidemiol 27: 561-569.
Hrubá E, Vondráček J, Líbalová H, Topinka J, Bryja V, Souček K, Machala M (2011) Gene
expression changes in human prostate carcinoma cells exposed to genotoxic and
nongenotoxic aryl hydrocarbon receptor ligands. Toxicol Lett 206: 178-188.
Hsieh TJ, Chen YC, Li CW, Liu GC, Chiu YW, Chuang HY (2009) A proton magnetic
resonance spectroscopy study of the chronic lead effect on the Basal ganglion and
frontal and occipital lobes in middle-age adults. Environ Health Perspect 117: 941-945.
Huang CC, Weng YH, Lu CS, Chu NS, Yen TC (2003) Dopamine transporter binding in
chronic manganese intoxication. J Neurol 250: 1335-1339.
Hurst CH, DeVito MJ, Setzer RW, Birnbaum LS (2000) Acute administration of 2,3,7,8tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) in pregnant Long Evans rats: association of
measured tissue concentrations with developmental effects. Toxicol Sci 53: 411-420.
IARC (2010), Agents Classified by the IARC Monographs Volumes 1–101, Lyon, France:
International Agency for Research on Cancer, Monographs on the Evaluation of
Carcinogenic Risks to Humans
Iavicoli I, Carelli G, Stanek EJ 3rd, Castellino N, Calabrese EJ (2004) Effects of low doses
of dietary lead on puberty onset in female mice. Reprod Toxicol 19: 35-41.
Imura H, Shimada A, Naota M, Morita T, Togawa M, Hasegawa T, Seko Y (2012) Vanadium Toxicity in Mice: Possible Impairment of Lipid Metabolism and Mucosal Epithelial
Cell Necrosis in the Small Intestine. Toxicol Pathol 2012 Dec 6. [Epub ahead of print].
Ishida T, Masuzaki Y, Nishimura Y, Yamada H (2003) [Effects of dioxins on the
reproduction and development in mammals and the mechanism: up-to-date progress of
study]. Fukuoka Igaku Zasshi 94:183-195 (en japonés).
Islam LN, Nabi AH, Rahman MM, Zahid MS (2007) Association of respiratory complications
and elevated serum immunoglobulins with drinking water arsenic toxicity in human. J
Environ Sci Health, A, Tox Hazard Subst Environ Engineer 42: 1807-1814.
30
Kamangar F, Strickland PT, Pourshams A, Malekzadeh R, Boffetta P, Roth MJ, Abnet CC,
Saadatian-Elahi M, Rakhshani N, Brennan P, Etemadi A, Dawsey SM (2005) High
exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons may contribute to high risk of esophageal
cancer in northeastern Iran. Anticancer Res 25: 425-428.
Kitchen I (1993) Lead toxicity and alterations in opioid systems. Neurotoxicology 14: 115124.
Kitchen I, Kelly M (1993) Effect of perinatal lead treatment on morphine dependence in the
adult rat. Neurotoxicology14: 125-129.
Kogevinas M (2011) Epidemiological approaches in the investigation of environmental
causes of cancer: the case of dioxins and water disinfection by-products. Environ Health
10 Suppl 1: S3.
Kuriyama S, Fidalgo-Neto A, Mathar W, Palavinskas R, Friedrich K, Chahoud I (2003)
Effect of low dose mono-ortho 2,3',4,4',5 pentachlorobiphenyl on thyroid hormone status
and EROD activity in rat offspring: consequences for risk assessment. Toxicology 186:
11-20.
Lasley SM, Greenland RD, Minnema DJ, Michaelson IA (1985) Altered central monoamine
response to D-amphetamine in rats chronically exposed to inorganic lead. Neurochem
Res 10 933-944.
Lee HK (2011) Mitochondrial Dysfunction and Insulin Resistance: The Contribution of
Dioxin-Like Substances. Diabet Metab J 35: 207-215.
Lee YY, Park KS, Pak YK, Lee HK (2005) The role of mitochondrial DNA in the development of type 2 diabetes caused by fetal malnutrition. J Nutr Biochem 16: 195-204.
Leijs MM, Koppe JG, Olie K, van Aalderen WM, de Voogt P, ten Tusscher GW (2009)
Effects of dioxins, PCBs, and PBDEs on immunology and hematology in adolescents.
Environ Sci Technol 43:7946-7951.
Lemarie A, Morzadec C, Bourdonnay E, Fardel O, Vernhet L (2006) Human macrophages
constitute targets for immunotoxic inorganic arsenic. J Immunol 177: 3019-3027.
Lewis BC, Hudgins S, Lewis A, Schorr K, Sommer R, Peterson RE, Flaws JA, Furth PA
(2001) In utero and lactational treatment with 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin impairs
mammary gland differentiation but does not block the response to exogenous estrogen
in the postpubertal female rat. Toxicol Sci 62:46-53.
Lightfoot N, Berriault C, Semenciw R (2010) Mortality and cancer incidence in a nickel
cohort. Occup Med (Lond) 60: 211-218.
Lin TM, Rasmussen NT, Moore RW, Albrecht RM, Peterson RE (2003) Region-specific
inhibition of prostatic epithelial bud formation in the urogenital sinus of C57BL/6 mice
exposed in utero to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. Toxicol Sci 76:171-181.
Liu J, Cui H, Liu X, Peng X, Deng J, Zuo Z, Cui W, Deng Y, Wang K (2012) Dietary high
vanadium causes oxidative damage-induced renal and hepatic toxicity in broilers. Biol
Trace Elem Res 145: 189-200.
Lu H, Crawford RB, Kaplan BL, Kaminski NE (2011) 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxinmediated disruption of the CD40 ligand-induced activation of primary human B cells.
Toxicol Appl Pharmacol 255:251-260.
31
Luo J, Hendryx M, Ducatman A (2011) Association between six environmental chemicals
and lung cancer incidence in the United States. J Environ Public Health. 2011:463701
9p. doi: 10.1155/2011/463701.
Ma JX, Zhang KL, Liu X, Ma YL, Pei LN, Zhu YF, Zhou L, Chen XY, Kong QY, Li H, Liu J
(2006) Concurrent expression of aryl hydrocarbon receptor and CYP1A1 but not
CYP1A1 MspI polymorphism is correlated with gastric cancers raised in Dalian, China.
Cancer Lett 240:253-260.
Markarian NV, Meliksetian IB [Cambios en el lecho microvascular cerebral bajo efecto de
exposición a molibdeno] (en ruso) Morfologiia (1998) 114 (6): 38-41.
Markowski VP, Cos C, Preston R, Weiss B (2002) Impaired cued delayed alternation
behavior in adult rat offspring following exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin
on gestation day 15. Neurotoxicol Teratol 24: 209-218.
Massaro TF, Miller GD, Massaro EJ (1986) Low-level lead exposure affects latent learning
in the rat. Neurobehav Toxicol Teratol 8: 109-113.
McDowell J, Kitchen I (1988) Perinatal lead exposure alters the development of δ- but not
μ-opioid receptors in rat brain. Br J Pharmacol 94: 933-937.
Mena MA, Arriaza CA, Tchernitchin AN (1992) Early androgenization imprints selective
changes in the action of estrogens in the rat uterus. Biol Reprod 46: 1080-1085.
Mielke HW, Laidlaw MAS, Gonzales CR (2011) Estimation of leaded (Pb) gasoline's continuing material and health impacts on 90 US urbanized areas. Environ Int 37: 248-257.
Miranda ML, Kim D, Galeano MA, Paul CJ, Hull AP, Morgan SP (2007) The relationship
between early childhood blood lead levels and performance on end-of-grade tests.
Environ Health Perspect 115: 1242-1247.
Miyashita C, Sasaki S, Saijo Y, Washino N, Okada E, Kobayashi S, Konishi K, Kajiwara J,
TodakaT, Kishi R (2011) Effects of prenatal exposure to dioxin-like compounds on
allergies and infections during infancy. Environ Res 111: 551-555.
Moffat ID, Boutros PC, Celius T, Linden J, Pohjanvirta R, Okey AB (2007) microRNAs in
adult rodent liver are refractory to dioxin treatment. Toxicol Sci 99: 470-487.
Montiel-Dávalos A, Gonzalez-Villava A, Rodriguez-Lara V, Montaño LF, Fortoul TI, LópezMarure R (2012) Vanadium pentoxide induces activation and death of endothelial cells.
J Appl Toxicol 32: 26-33.
Mostafa MG, McDonald JC, Cherry NM (2008) Lung cancer and exposure to arsenic in
rural Bangladesh. Occup Environ Med 65: 765-768.
Mukhtiar M, Khan MF, Jan SU, Khan H, Ullah N, Asim-ur-Rehman (2012) Evaluation of the
interaction of vanadium with glutathione in human blood components. Pak J Pharm Sci
25: 549-553.
Mustafa A, Holladay SD, Goff M, Witonsky SG, Kerr R, Reilly CM, Sponenberg DP, Gogal
RM Jr (2008) An enhanced postnatal autoimmune profile in 24 week-old C57BL/6 mice
developmentally exposed to TCDD. Toxicol Appl Pharmacol 232: 51-59.
Mustafa A, Holladay S, Witonsky S, Zimmerman K, Manari A, Countermarsh S, Karpuzoglu
E, Gogal R (2011) Prenatal TCDD causes persistent modulation of the postnatal
32
immune response, and exacerbates inflammatory disease, in 36-week-old lupus-like
autoimmune SNF1 mice. Birth Defects Res B Develop Reprod Toxicol 92: 82-94.
Nation JR, Miller DK, Bratton GR (2000) Developmental lead exposure alters the
stimulatory properties of cocaine at PND 30 and PND 90 in the rat.
Neuropsychopharmacology 23: 444-454.
Nation JR, Cardon AL, Heard HM, Valles R, Bratton GR (2003) Perinatal lead exposure
and relapse to drug-seeking behavior in the rat: a cocaine reinstatement study.
Psychopharmacology 168: 236-243.
Nation JR, Smith KR, Bratton GR (2004) Early developmental lead exposure increases
sensitivity to cocaine in a self-administration paradigm. Pharmacol Biochem Behav 77:
127-135.
National Toxicology Program. NTP Toxicology and Carcinogenesis Studies of Molybdenum
Trioxide (CAS No. 1313-27-5) in F344 Rats and B6C3F1 Mice (Inhalation Studies)
(1997) Natl Toxicol Program Tech Rep Ser 462: 1-269.
Navas-Acien A, Sharrett AR, Silbergeld EK, Schwartz BS, Nachman KE, Burke TA, Guallar
E (2005) Arsenic exposure and cardiovascular disease: a systematic review of the
epidemiologic evidence. Amer J Epidemiol 162: 1037-1049.
Nayyar T, Bruner-Tran KL, Piestrzeniewicz-Ulanska D, Osteen KG (2007) Developmental
exposure of mice to TCDD elicits a similar uterine phenotype in adult animals as
observed in women with endometriosis. Reprod Toxicol 23: 326–336.
Needleman HL, Landrigan PJ (1981) The health effects of low level exposure to lead. Annu
Rev Pub Health 2: 277-298.
Needleman H, Gunnoe C, Leviton A, Reed M, Peresie H, Maher C, Barrett P (1979)
Deficits in psychological and classroom performance of children with elevated dentine
lead levels. New Engl J Med 300: 689-695.
Needleman HL, Schell A, Bellinger D, Leviton A, Allred EN (1990) The long-term effects of
exposure to low doses of lead in childhood. An 11-year follow-up report. New Engl J
Med 322: 83-88.
Needleman HL, Riess JA, Tobin MJ, Biesecker GE, Greenhouse JB (1996) Bone lead
levels and delinquent behavior. J Amer Med Assn 275: 363-369.
Needleman HL, McFarland C, Ness RB, Fienberg SE, Tobin MJ (2002) Bone lead levels in
adjudicated delinquents. A case control study. Neurotoxicol Teratol 24: 711-717.
Nevin R (2000) How lead exposure relates to temporal changes in IQ, violent crime, and
unwed pregnancy. Environ Res 83: 1-22.
Nevin R (2007) Understanding international crime trends: the legacy of preschool lead
exposure. Environ Res 104: 315-336.
Oguro T, Madhu C, Liu J, Klaassen CD (1996) Molybdate impairs glycosaminoglycan
sulfation in rat cartilage. Toxicol Appl Pharmacol 136: 354-360.
Ohsako S, Miyabara Y, Sakaue M, Ishimura R, Kakeyama M, Izumi H, Yonemoto J,
Tohyama C (2002) Developmental stage-specific effects of perinatal 2,3,7,8tetrachlorodibenzo-p-dioxin exposure on reproductive organs of male rat offspring.
Toxicol Sci 66: 283-292.
33
Okey AB (2007) An aryl hydrocarbon receptor odyssey to the shores of toxicology: the
Deichmann Lecture, International Congress of Toxicology-XI. Toxicol Sci 98: 5–38.
Olanow CW (2004) Manganese-induced parkinsonism and Parkinson's disease. Ann N Y
Acad Sci 1012: 209-223.
Olympio KP, Oliveira PV, Naozuka J, Cardoso MR, Marques AF, Günther WM, Bechara EJ
(2010) Surface dental enamel lead levels and antisocial behavior in Brazilian
adolescents. Neurotoxicol Teratol 32: 273-279.
Ostro B, Sanchez JM, Aranda C y Eskeland GS (1996) Air pollution and mortality: results
from a study of Santiago, Chile, J Exposure Anal Environ Epidemiol 6: 97-114.
Pagliuca A, Mufti GJ, Baldwin D, Lestas AN, Wallis RM, Bellingham AJ (1990) Lead
poisoning: clinical, biochemical, and haematological aspects of a recent outbreak. J Clin
Pathol 43: 277-281.
Pandey R, Singh SP (2002) Effects of molybdenum on fertility of male rats. Biometals 15:
65-72.
Pantaleoni GC, Fanini D, Sponta AM, Palumbo G, Giorgi R, Adams PM (1988) Effects of
maternal exposure to polychlorobiphenyls (PCBs) on F1 generation behavior in the rat.
Fund Appl Toxicol 11: 440-449.
Passarini B, Infusino SD, Kasapi E (2010) Chloracne: still cause for concern. Dermatology
221: 63-70.
Patterson R, Vega L, Trouba K, Bortner C, Germolec D (2004) Arsenic-induced alterations
in the contact hypersensitivity response in Balb/c mice. Toxicol Appl Pharmacol 198
434-443.
Peng TL, Chen J, Mao W, Song X, Chen MH (2009) Aryl hydrocarbon receptor pathway
activation enhances gastric cancer cell invasiveness likely through a c-Jun-dependent
induction of matrix metalloproteinase-9. BMC Cell Biol 10: 27. doi: 10.1186/1471-212110-27
Pillai P, Pandya C, Gupta S, Gupta S (2010) Biochemical and molecular effects of
gestational and lactational coexposure to lead and cadmium on ovarian steroidogenesis
are associated with oxidative stress in F1 generation rats. J Biochem Molec Toxicol 24:
384-394
Pinon-Zarate G, Rodriguez-Lara V, Rojas-Lemus M, Martinez-Pedraza M, GonzalezVillalva A, Mussali-Galante P, Fortoul TI, Barquet A, Masso F, Montano LF (2008)
Vanadium pentoxide inhalation provokes germinal center hyperplasia and suppressed
humoral immune responses. J Immunotoxicol 5: 115-222.
Pope CA 3rd, Burnett RT, Thun MJ, Calle EE, Krewski D, Ito K, Thurston GD (2002) Lung
cancer, cardiopulmonary mortality, and long term exposure to fine particulate air
pollution. JAMA 287: 1132-1141.
Rahman A, Vahter M, Ekström EC, Persson LÅ (2011) Arsenic exposure in pregnancy
increases the risk of lower respiratory tract infection and diarrhea during infancy in
Bangladesh. Environ Health Perspect 119: 719-724.
Raymond RE, Tarr H, Tufts M (2012) GIS collaboration leads to a better undestanding of
the impact of elevated blood lead levels on student achievement. Personal communic34
ation, Detroit Department of Health and Wellness Promotion. Citado por Tchernitchin
AN, Gaete L, Bustamante R, Sorokin YA (2013) Adulthood prenatally programmed diseases – Health relevance and methods of study. In: Protein Purification and Analysis I.
Methods and Applications. iConcept Press, Hong Kong (2013) pp 217-258.
Repetto M (1988) Toxicología Fundamental, 2a edición, Científico-Médica, Madrid.
Restrepo M, Muñoz N, Day N, Parra JE, Hernandez C, Blettner M, Giraldo A (1990) Birth
defects among children born to a population occupationally exposed to pesticides in
Colombia. Scand J Work Environ Health 16: 239-246
Rier SE, Martin DC, Bowman RE, Dmowski WP, Becker JL (1993) Endometriosis in rhesus
monkeys (Macaca mulatta) following chronic exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-pdioxin. Fund Appl Toxicol 21: 433-441.
Rivara MI, Corey G (1995) Tendencia del riesgo de morir por cánceres asociados a la
exposición crónica al arsénico, II Región de Antofagasta, 1950-1993. Cuad Méd Soc
(Chile) 36 (4): 39-51.
Rocha A, Valles R, Cardon AL, Bratton GR, Nation JR (2005) Enhanced acquisition of
cocaine self-administration in rats developmentally exposed to lead. Neuropsychopharmacology 30, 2058-2064.
Rodríguez-Mercado JJ, Mateos-Nava RA, Altamirano-Lozano MA (2011) DNA damage
induction in human cells exposed to vanadium oxides in vitro. Toxicol In Vitro 25: 19962002.
Rogan WJ, Gladen BC, Hung KL, Koong SL, Shih LY, Taylor JS, Wu YC, Yang D, Ragan
NB, Hsu CC (1988) Congenital poisoning by polychlorinated biphenyls and their
contaminants in Taiwan. Science 241, 334-336.
Rom WN (1976) Effects of lead on the female and reproduction: a review. Mount Sinai J
Med 43: 542-552.
Rondini EA, Walters DM, Bauer AK (2010) Vanadium pentoxide induces pulmonary
inflammation and tumor promotion in a strain-dependent manner. Part Fibre Toxicol 7: 9.
doi: 10.1186/1743-8977-7-9.
Ronis MJJ, Badger TM, Shema SJ, Roberson PK, Shaikh F (1996) Reproductive toxicity
and growth effects in rats exposed to lead at different periods during development.
Toxicol Appl Pharmacol 136: 361-371.
Rothenberg SJ, Schnaas L, Cansino-Ortiz S, Perroni-Hernández E, De La Torre P, NeriMéndez C, Ortega P, Hidalgo-Loperena H, Svendsgaard D (1989) Neurobehavioral
deficits after low level lead exposure in neonates: the Mexico city pilot study.
Neurotoxicol Teratol 11: 85-93.
Roy JR, Chakraborty S, Chakraborty TR (2009) Estrogen-like endocrine disrupting
chemicals affecting puberty in humans-a review. Med Sci Monitor 15 (6), RA137-RA145.
Royce SE (1990) Lead toxicity. In: Case Studies in Environmental Medicine, Agency for
Toxic Substances and Disease Registry, Public Health Service, U.S. Department of
Health & Human Services, pp 1-20.
Salisbury TB, Marcinkiewicz JL (2002) In utero and lactational exposure to 2,3,7,8tetrachlorodibenzo-p-dioxin and 2,3,4,7,8-pentachlorodibenzofuran reduces growth and
disrupts reproductive parameters in female rats. Biol Reprod 66: 1621-1626.
35
Samet JM, Avila-Tang E, Boffetta P, Hannan LM, Olivo-Marston S, Thun MJ, Rudin CM
(2009) Lung cancer in never smokers: clinical epidemiology and environmental risk
factors. Clin Cancer Res 15: 5626-5645.
Sansar W, Ahboucha S, Gamrani H (2011) Chronic lead intoxication affects glial and
neural systems and induces hypoactivity in adult rat. Acta Histochem 113: 601-607.
Sansar W, Bouyatas MM, Ahboucha S, Gamrani H (2012) Effects of chronic lead intoxication on rat serotoninergic system and anxiety behavior. Acta Histochem 114, 41-45.
Sardesai VM (1993) Molybdenum: an essential trace element. Nutr Clin Pract 8 :277-281.
Selgrade MK (2007) Immunotoxicity: the risk is real. Toxicol Sci 100: 328–332.
Seo BW, Sparks AJ, Medora K, Amin S, Schantz SL (1999) Learning and memory in rats
gestationally and lactationally exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD).
Neurotoxicol Teratol 21: 231-239.
Shrivastava S, Jadon A, Shukla S, Mathur R (2012) Reversal of vanadium-induced toxicity
by combination therapy of tiferron and α-tocopherol in rat during pregnancy and their
fetuses. Therapie 67: 173-182.
Silverstone AE, Rosenbaum PF, Weinstock RS, Bartell SM, Foushee HR, Shelton C,
Pavuk M (2012) Polychlor¬inated biphenyl (PCB) exposure and diabetes: results from
the Anniston Community Health Survey. Environ Health Perspect 120: 727-732.
Smith AH, Marshall G, Yuan Y, Ferreccio C, Liaw J, von Ehrenstein O, Steinmaus C, Bates
MN, Selvin S (2006) Increased mortality from lung cancer and bronchiectasis in young
adults after exposure to arsenic in utero and in early childhood. Environ Health Perspect
114: 1293-1296.
Sorahan T, Williams SP (2005) Mortality of workers at a nickel carbonyl refinery, 19582000. Occup Environ Med 62: 80-85.
Srivastava S, D'Souza SE, Sen U, States JC (2007) In utero arsenic exposure induces
early onset of atherosclerosis in ApoE-/- mice. Reprod Toxicol 23: 449-456.
Staessen JA, Christopher JB, Fagard R, Lauwerys RR, Roels H, Thijs L, Amery A (1994)
Hypertension caused by low-level lead exposure: myth or fact? J Cardiovasc Risk 1: 8797.
Steinmaus C, Moore L, Hopenhayn-Rich C, Biggs ML, Smith AH (2000) Arsenic in drinking
water and bladder cancer. Cancer Investigation 18: 174-82.
Tang N, Zhu ZQ (2003) Adverse reproductive effects in female workers of lead battery
plants. Int J Occup Med Environ Health 16: 359-361.
Tarkowski M, Kur B, Nocuń M, Sitarek K (2010) Perinatal exposure of mice to TCDD
decreases allergic sensitisation through inhibition of IL-4 production rather than T
regulatory cell-mediated suppression. Int J Occup Med Environ Health 23: 75-83.
Tarr H, Raymond RE, Tufts M (2009) The effects of lead exposure on school outcome
among children living
and
attending public schools in
Detroit,
M.
http://www.edweek.org/media/detroitlead/pdf, accesado 19 jul 2011.
Tchernitchin AN (2005) Perinatal exposure to chemical agents: delayed effects by the
mechanism of imprinting (cell programming). ARBS Annu Rev Biomed Sci 7: 68-126.
36
Tchernitchin AN, Mena MA (2006) Efectos diferidos de contaminantes ambientales y otros
agentes en salud reproductiva y sexualidad: un desafío pendiente de la toxicología de la
reproducción para la salud de las futuras generaciones. Cuad Méd Soc (Chile) 46, 176194.
Tchernitchin AN (2009). Sugerencia de modificación de la norma sobre material
particulado respirable PM 2,5. Cuad Méd Soc (Chile) 49:275-277.
Tchernitchin AN (2011) Análisis crítico de la nueva Norma Primaria de Calidad Ambiental
para Material Particulado Fino Respirable MP2,5. Cuad Méd Soc (Chile) 51: 24-28.
Tchernitchin AN, Tchernitchin N. (1992) Imprinting of paths of heterodifferentiation by
prenatal or neonatal exposure to hormones, pharmaceuticals, pollutants and other
agents or conditions. Med Sci Res 20, 391-397.
Tchernitchin AN, Tchernitchin NN, Mena MA, Unda C, Soto J (1999) Imprinting: Perinatal
exposures cause the development of diseases during the adult age. Acta Biol Hung 50,
425-440.
Tchernitchin NN, Clavero A, Mena MA, Unda C, Villagra R, Cumsille M, Tchernitchin AN
(2003) Effect of chronic exposure to lead on estrogen action in the prepubertal rat
uterus. Environ Toxicol 18: 268-277.
Tchernitchin AN, Lapin N, Molina L, Molina G, Tchernitchin NA, Acevedo C, Alonso P
(2005) Human exposure to lead in Chile. Rev Environ Contam Toxicol 185: 93-139.
Tchernitchin AN, Gaete L, Bustamante R, Báez A. (2011) Effect of prenatal exposure to
lead on estrogen action in the prepubertal rat uterus. ISRN Obstet Gynecol, Article ID
329692, 8 p, 2011; doi:10.5402/2011/329692.
Tchernitchin AN, Gaete L, Bustamante R, Sorokin YA (2013) Adulthood prenatally
programmed diseases – Health relevance and methods of study. In: Protein Purification
and Analysis I. Methods and Applications. iConcept Press, Hong Kong (2013) pp 217258.
ten Tusscher GW, de Weerdt J, Roos CM, Griffioen RW, De Jongh FH, Westra M, van der
Slikke JW, Oosting J, Olie K, Koppe JG (2001) Decreased lung function associated with
perinatal exposure to Dutch background levels of dioxins. Acta Paediat 90: 1292-1298.
ten Tusscher GW, Steerenberg PA, van Loveren H, Vos JG, von dem Borne AE, Westra
M, van der Slikke JW, Olie K, Pluim HJ, Koppe JG (2003) Persistent hematologic and
immunologic disturbances in 8-year-old Dutch children associated with perinatal dioxin
exposure. Environ Health Perspect 111: 1519-1523.
Titenko-Holland N, Shao J, Zhang L, Xi L, Ngo H, Shang N, Smith MT (1998) Studies on
the genotoxicity of molybdenum salts in human cells in vitro and in mice in vivo. Environ
Mol Mutagen 32: 251-259.
Todorich B, Olopade JO, Surguladze N, Zhang X, Neely E, Connor JR (2011) The
mechanism of vanadium-mediated developmental hypomyelination is related to
destruction of oligodendrocyte progenitors through a relationship with ferritin and iron.
Neurotox Res 19: 361-373.
Tokar EJ, Diwan BA, Waalkes MP (2012) Renal, hepatic, pulmonary and adrenal tumors
induced by prenatal inorganic arsenic followed by dimethylarsinic acid in adulthood in
CD1 mice. Toxicol Lett 209: 179-185.
37
Tuppurainen M, Wagar G, Kurppa K, Sakari W, Wambugu A, Froseth B, Alho J, Nykyri E
(1988) Thyroid function as assessed by routine laboratory tests of workers with longterm lead exposure. Scandinavian Journal of Work Environ Health 14: 175-180.
Volpe AR, Cesare P, Aimola P, Boscolo M, Valle G, Carmignani M (2011) Zinc opposes
genotoxicity of cadmium and vanadium but not of lead. J Biol Regul Homeost Agents 25:
589-601.
Vreugdenhil HJ, Lanting CI, Mulder PG, Boersma ER, Weisglas-Kuperus N (2002a) Effects
of prenatal PCB and dioxin background exposure on cognitive and motor abilities in
Dutch children at school age. J Pediat 140: 48-56.
Vreugdenhil HJ, Slijper FM, Mulder PG, Weisglas-Kuperus N (2002b) Effects of perinatal
exposure to PCBs and dioxins on play behavior in Dutch children at school age. Environ
Health Perspect 110: A593-A598.
Vreugdenhil HJ, Mulder PG, Emmen HH, Weisglas-Kuperus N (2004) Effects of perinatal
exposure to PCBs on neuropsychological functions in the Rotterdam cohort at 9 years of
age. Neuropsychology 18: 185-193.
Vyskocil A, Viau C (1999) Assessment of molyb¬denum toxicity in humans. J Appl Toxicol
19: 185-192.
Walker DB, Williams WC, Copeland CB, Smialowicz RJ (2004) Persistent suppression of
contact hypersensitivity, and altered T-cell parameters in F344 rats exposed perinatally
to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD). Toxicology 197: 57-66.
Warner M, Mocarelli P, Samuels S, Needham L, Brambilla P, Eskenazi B (2011) Dioxin
exposure and cancer risk in the Seveso Women's Health Study. Environ Health
Perspect 119: 1700-1705.
Weisglas-Kuperos et al. (2000) Environ Health Perspect 108: 1203-1207. WeisglasKuperus N, Patandin S, Berbers GA, Sas TC, Mulder PG, Sauer PJ, Hooijkaas H (2000)
Immunologic effects of background exposure to polychlorinated biphenyls and dioxins in
Dutch preschool children. Environ Health Perspect 108: 1203-1207.
Weisglas-Kuperus N, Vreugdenhil HJ, Mulder PG (2004). Immunological effects of
environmental exposure to polychlor¬inated biphenyls and dioxins in Dutch school
children. Toxicol Lett 149: 281-285.
Wiebe JP, Barr JJ (1988) Effect of prenatal and neonatal exposure to lead on the affinity
and number of estradiol receptors in the uterus. J Toxicol Environ Health 24: 451-460.
Wiebe JP, Barr KJ Buckingham KD (1988) Effect of prenatal and neonatal exposure to lead
on gonadotropin receptors and steroidogenesis in rat ovaries. J Toxicol Environ Health
24: 461-476.
Winder C (1993) Lead, reproduction and development. Neurotoxicol 14 303-317.
World Health Organization (1989) Environmental Health Criteria 88, Polychlorinated
dibenzo-para-dioxins and dibenzofurans. Geneva, Switzerland.
World Health Organization (1998) Environmental Health Criteria 205, Polybrominated
dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans. Geneva, Switzerland.
38
Wu CY, Liu B, Wang HL, Ruan DY (2011) Levothyroxine rescues the lead-induced
hypothyroidism and impairment of long-term potentiation in hippocampal CA1 region of
the developmental rats. Toxicol Appl Pharmacol 256: 191-197.
Yoo JY, Pradarelli J, Haseley A, Wojton J, Kaka A, Bratasz A, Alvarez-Breckenridge CA,
Yu JG, Powell K, Mazar AP, Teknos TN, Chiocca EA, Glorioso JC, Old M, Kaur B (2012)
Copper chelation enhances antitumor efficacy and systemic delivery of oncolytic HSV.
Clin Cancer Res 18: 4931-4941.
Yoshida T, Katsuya K, Oka T, Koizumi S, Wakita D, Kitamura H, Nishimura T (2012)
Effects of AhR ligands on the production of immunoglobulins in purified mouse B cells.
Biomed Res 33: 67-74.
Zhang J, Cai T, Zhao F, Yao T, Chen Y, Liu X, Luo W, Chen J (2012) The Role of αsynuclein and Tau Hyperphos¬phorylation-Mediated Autophagy and Apoptosis in Leadinduced Learning and Memory Injury. International J Biol Sci 8: 935-944.
Zhou DL, Feng CY, Lan YJ, Wang ZM, Huang S, Wang MZ, Zhu T (2007) [Paired-control
study on the effect of vanadium on neurobehavioral functions]. Sichuan Da Xue Xue
Bao Yi Xue Ban 38: 468-470 (en chino).
Dr. Andrei N. Tchernitchin
Presidente, Departamento de Medio Ambiente del Colegio Médico de Chile
Profesor Titular, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
39
Descargar

informe - El Diario de Antofagasta

Medio ambiente: Contaminación

Medio ambiente: Contaminación

ErosiónDeforestaciónOzonoProblemas medioambientalesEfecto invernaderoConsecuenciasSoluciones ambientales

3º TELEMÁTICA PROBLEMAS 1º) chocar con el suelo

3º TELEMÁTICA PROBLEMAS 1º) chocar con el suelo

PolipastoPoleasConductores

TemperaturaCalorTermodinámicaResolución de ejerciciosFísicaEnergíaPlanteamiento de ejerciciosIngeniería IndustrialVelocidad

Toxicidad de los no metales

Toxicidad de los no metales

PlomoMercurioCadmioEstañoArsénicoQuímicaCinc

1.− ¿Qué es el aire? R.− alrededor.

1.− ¿Qué es el aire? R.− alrededor.

Medidas preventivasAtmósferaAerosolesEfectos en la saludProblemas medioambientalesGases tóxicosContaminación atmosférica

Intoxicación por plaguicidas e insecticidas

Intoxicación por plaguicidas e insecticidas

EcologíaAgentes contaminantesMedio ambienteTratamientoAfecciones tóxicas: respiratoria, cutánea, digestivaDaños ambientalesPrevención