Journal of Cell Science: “Kidins220/ARMS ... activation of NMDARs reveals its ...

Journal of Cell Science: “Kidins220/ARMS downregulation by excitotoxic
activation of NMDARs reveals its involvement in neuronal survival and death
pathways”
Acaba de aparecer publicado en la revista Journal of Cell Science un trabajo que
es fruto de la colaboración de dos grupos de investigación del Instituto de
Investigaciones Biomédicas de Madrid: el de Teresa Iglesias, cuya línea principal de
investigación trata de definir el papel de la Proteína Kinasa D (PKD) y su sustrato
Kidins220 (Kinase D interacting substrate of 220 kDa) en la fisiopatología neuronal, y
el de Margarita Díaz-Guerra, que estudia los mecanismos moleculares y celulares de la
muerte por excitotoxicidad, caracterizando la regulación de proteínas relevantes en la
disyuntiva entre supervivencia y muerte.
Una de las prioridades de la Investigación Biomédica actual es el estudio de las
patologías humanas que tienen mayor incidencia y cuya prevalencia, debido a los
cambios demográficos y al incremento de la esperanza de vida, es previsible que
aumente todavía más en el futuro. Entre estas patologías se encuentran las enfermedades
cerebrovasculares y neurodegenerativas, que constituyen un problema sociosanitario de
primer orden para los países industrializados. La consecuencia más destacada de este
tipo de enfermedades es la muerte de determinadas poblaciones neuronales y,
consecuentemente, el deterioro funcional de las áreas afectadas. Una forma específica
de muerte neuronal asociada a muchas de estas patologías es la excitotoxicidad, debida
a la sobreactivación de un subtipo de receptores para el neurotrasmisor excitatorio
glutamato, los denominados receptores de tipo N-metil-D-aspartato (NMDARs). La
caracterización de la muerte excitotóxica tiene una gran relevancia, dado que es
responsable de la pérdida neuronal asociada a procesos tales como la isquemia cerebral,
el trauma cerebral agudo, la epilepsia y la hipoglucemia. Además, juega un papel
fundamental en enfermedades neurodegenerativas de carácter crónico como la
esclerosis lateral amiotrófica y las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington.
En contraposición a su implicación patológica, la activación de los NMDARs en
condiciones fisiológicas es crítica para el correcto funcionamiento del sistema nervioso,
participando en procesos de comunicación sináptica, supervivencia neuronal, memoria y
aprendizaje, entre otros. Esta dualidad en la función de los NMDARs ha dificultado el
desarrollo de terapias basadas en la inhibición de su función para tratar las patologías
cerebrovasculares y neurodegenerativas, si bien actualmente se está utilizando un
antagonista no competitivo del NMDAR, la memantina, en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer. El avance de este tipo de estrategias terapéuticas requiere un
conocimiento más profundo de los mecanismos responsables de la inducción de
respuestas biológicas tan dispares mediante la activación de un mismo tipo de
moléculas, los NMDARs.
En su investigación, los autores de este trabajo han identificado que la proteína
Kidins220 (kinase D interacting substrate of 220 kDa), también conocida como ARMS
(ankyrin repeat-rich membrana spanning), se asocia con los NMDARs en cultivos
primarios de neuronas corticales y en cerebro de rata adulta. Kidins220/ARMS es una
proteína integral de membrana de expresión mayoritariamente neuronal, cuya
participación en rutas de señalización mediadoras de la diferenciación y supervivencia
neuronales había sido previamente establecida. En este trabajo se demuestra que los
niveles de esta proteína son regulados negativamente en respuesta a la sobreactivación
de los NMDARs, tanto en cultivos neuronales tratados con concentraciones elevadas de
sus agonistas como en un modelo animal de isquemia cerebral, donde la excitotoxicidad
tiene lugar in vivo. Al menos dos mecanismos contribuyen a dicha regulación: el
procesamiento por calpaína, un efector crítico en excitotoxicidad neuronal y patologías
relacionadas con este proceso, y el bloqueo transcripcional de la expresión del gen
Kidins220/Arms.
La drástica desaparición de Kidins220/ARMS en condiciones de excitotoxicidad
sugiere una estrecha relación entre la regulación negativa de esta proteína y la muerte
neuronal. De hecho, el presente trabajo incluye datos que revelan un papel clave de
Kidins220/ARMS en supervivencia neuronal, ya que su silenciamiento mediante
interferencia génica reduce la actividad de la quinasa ERK-1/2, molécula implicada en
vías de diferenciación y supervivencia, y la viabilidad de los cultivos neuronales en
condiciones fisiológicas y excitotóxicas. Por tanto, la regulación negativa de
Kidins220/ARMS producida en condiciones de excitotoxicidad hace a las neuronas más
sensibles al daño excitotóxico, potenciando la muerte neuronal inducida por la
sobrestimulación de los NMDARs.
En conjunto, los resultados de este estudio contribuyen a comprender los
mecanismos de la muerte neuronal por excitotoxicidad y constituyen la primera
evidencia de la regulación de Kidins220/ARMS en condiciones patológicas.
Leer artículo completo:
http://jcs.biologists.org/cgi/reprint/122/19/3554.pdf?ijkey=nDPzktcJaw573am&keytype
=finite
Enlaces web relacionados:
http://jcs.biologists.org/cgi/content/abstract/122/19/3554
"Kidins220/ARMS downregulation by excitotoxic activation of NMDARs reveals its involvement in
neuronal survival and death pathways”
http://www.iib.uam.es/script/laboratorios.es.cgi?id=69
Laboratorio de Teresa Iglesias Vacas
http://www.iib.uam.es/script/laboratorios.es.cgi?id=84
Laboratorio de Margarita Díaz-Guerra González
http://www.ciberned.es/
Centro Investigación Biomédica en Red Enfermedades Neurodegenerativas
http://www.eso-stroke.org/
The European Stroke Organisation (ESO)
http://www.ninds.nih.gov/disorders/stroke/detail_stroke.htm
"Stroke: Hope Through Research" NINDS (NIH)
http://stroke.nih.gov/espanol/
Información básica sobre accidentes cerebrovasculares del NIH
http://stke.sciencemag.org/feature/Liu/Animation1.html Physiological activation of neuronal calpains