Una Visión Detallada a Nivel Molecular de la Acción de los
Fármacos a Través de la Química Computacional
Un modelo es una descripción simplificada o idealizada de un sistema o un proceso. Los
modelos pueden provenir de datos experimentales tales como estructuras cristalográficas ó
pueden surgir de cálculos teóricos. En el caso de los modelos derivados de datos
experimentales, por lo general las coordenadas de cada uno de los átomos del sistema surgen a
partir del estudio de la estructura molecular por medio de técnicas espectroscópicas. En este
taller de química computacional apreciaremos modelos moleculares derivados de estructuras
cristalográficas de proteínas receptoras de estrógenos. Así como también observaremos al
estradiol (1), una hormona endógena, y a un antagonista/agonista específico de tejido como
raloxifeno (2) formando complejos con el receptor.
Figura 1. Estructura molecular de Estradiol (1) y Raloxifeno (2).
La mayoría de las hormonas y factores de crecimiento ejercen su efecto biológico activando
receptores a nivel de la membrana plasmática. Sin embargo, las hormonas esteroideas, tal como
estradiol (1), actúan sobre receptores solubles que se encuentran en el interior de la célula. Por
este motivo, estas hormonas deben atravesar la membrana plasmática. Los receptores se
encuentran en el citosol de la célula blanco y una vez que se ha unido a la hormona
correspondiente el complejo hormona–receptor es transportado al núcleo en donde ejercen su
acción biológica (Figura 2a). Estos complejos se unen a secuencias específicas de ADN y logran
regular la expresión de conjuntos de 50 a 100 genes en promedio. La acción de estas hormonas
es evidente en el lapso de horas ya que la consumación del efecto necesita de la síntesis de los
mARN y posteriormente de sus correspondientes proteínas. Raloxifeno (2) es un antagonista
específico de tejido de la acción de estradiol, esto quiere decir que funciona como antagonista
en algunos tejidos y como agonista en otros. Teniendo en cuenta la acción de un compuesto
biológico, un antagonista anula su actividad, mientras que un agonista posee la misma actividad
que el compuesto en cuestión. Raloxifeno (2) es un antagonista contra los efectos mitóticos de
estradiol en los tejidos reproductivos mientras que mantiene los efectos benéficos de estradiol
en otros tejidos. Es comercializado por Eli Lilly bajo el nombre de EVISTA® (raloxifeno HCl) y
se utiliza en terapias de reemplazo hormonal para el tratamiento y la prevención de la
osteoporosis en mujeres posmenopáusicas.
a)
b)
Figura 2. (a) Sinopsis del modo de acción propuesto para las hormonas esteroideas. (b) Representación
esquemática de la estructura de dominios en la secuencia primaria del receptor de estrógenos. De
izquierda a derecha los dominios son: activador, de unión a ADN y de unión a la hormona.
Los receptores para hormonas esteroideas son una superfamilia de proteínas de tamaño
variable. Poseen tres regiones en su estructura primaria (Figura 2b), una altamente variable en la
zona amino terminal que se conoce como el dominio activador, en el centro del polipéptido se
encuentra una región altamente conservada conocida como el dominio de unión a ADN y
finalmente en la región carboxilo terminal el dominio de unión a la hormona. Este último
dominio proteico en muchos de los receptores pertenecientes a esta superfamilia ha sido
cristalizado y su estructura se ha determinado por Difracción de Rayos X. Esta técnica tiene ya
varias décadas desde su establecimiento aportando en buena medida a la resolución de
estructuras de un gran número de proteínas y ácidos nucleicos.
Existen varias entidades que se ocupan de almacenar y distribuir información estructural de
biomacromoléculas. Una de las entidades de mayor difusión y aceptación a nivel mundial es el
Protein Data Bank manejado por el Research Collaboratory For Structural Bioinformatics
(RCSB PDB). Se estableció en 1971 y originalmente poseía 7 estructuras depositadas. Al
momento, esta base de datos posee depositadas más de 37.000 estructuras de proteínas y ácidos
nucleicos. Sus archivos se encuentran disponibles en forma libre y gratuita en internet
(www.pdb.org). Las estructuras de estas macromoléculas fueron determinadas por Difracción de
Rayos X, Resonancia Magnética Nuclear (NMR) o Microscopia Electrónica Tridimensional (3D
EM). La página del RCSB PDB no sólo ofrece la posibilidad de descargar estructuras de las
macromoléculas sino que se encuentra diseñada como una página de última generación en la
cual se encuentra maximizada la posibilidad de buscar y manipular información. Desde la
página del RCSB PDB es posible descargar las estructuras los dominios de unión a hormona de
proteínas receptoras de estrógenos que utilizaremos en este taller.
Nos familiarizaremos con el programa HyperChem el cual está orientado a la construcción
y modelado de moléculas orgánicas y utilizaremos también el programa DeepView para realizar
las visualizaciones que pretendemos.
Observaremos al detalle modelos moleculares de estructuras cristalográficas de proteínas.
La proteína a observar es el dominio de unión a la hormona del receptor de estrógenos humano
en complejo con dos ligandos distintos: estradiol (1), una hormona esteroidea endógena y
raloxifeno (2), un antagonista específico de tejido. Parte del objetivo de este taller es tratar de
racionalizar las bases moleculares de la acción de raloxifeno.
Observaremos a grandes rasgos la estructura de la proteína y la ubicación del estradiol en su
sitio de unión. Observaremos en mayor detalle la unión del ligando a la proteína y veremos que
los dos puntos de contacto más destacables entre el ligando y su receptor son a partir de los
hidroxilos del estradiol (Figura 5).
Figura 5. Puentes hidrógenos propuestos para la unión de estradiol y raloxifeno a la proteína receptora
de estrógenos.
Una vez que ya hemos observado en detalle la estructura de este complejo proteína–
estradiol nos dedicaremos a visualizar el complejo proteína–raloxifeno.
Al superponer ambas estructuras claramente se pueden observar que ambas comparten
muchas características y espacialmente son muy similares. Ambos ligandos ocupan la misma
zona en el espacio y sus hidroxilos se encuentran ubicados casi en la misma posición. Es de
notar que mientras ambos hidroxilos fenólicos ocupan exactamente la misma posición, sin
embargo los hidroxilos en la posición opuesta están desplazados cerca de 5 Å. Este corrimiento
del hidroxilo de raloxifeno sumado a la presencia de la cadena lateral del compuesto hacen que
la α hélice H12 tome una nueva ubicación en el espacio dando una nueva topografía a la
superficie de la molécula. Es claramente evidente que la cadena lateral de raloxifeno ocupa el
mismo lugar en el espacio que ocupaba originalmente la  hélice H12.
Esta disrupción parcial de la topografía de la proteína podría ser en parte la explicación del
antagonismo selectivo de raloxifeno. Esto se debe a que el receptor de estrógenos con su ligando
unido actúa en combinación con distintos factores de transcripción para dar lugar a su efecto
biológico. Esto quiere decir, que para ejercer su función debe formar complejos proteína–
proteína los cuales se forman por reconocimientos sumamente específicos de las superficies de
ambas proteínas. En los tejidos adonde se observa antagonismo esta variación en la estructura
podría ser suficiente para anular el efecto del receptor de estrógenos. Mientras que en los tejidos
en los que existe agonismo el reconocimiento entre los factores proteicos no cursaría a través de
está zona afectada, o la variación estructural no es suficiente para anular el efecto.
Realizando una revisión del taller, habremos aprendido a: manipular y visualizar estructuras
de biomacromoléculas, comprender al detalle la interacción proteína–ligando incluso medir
parámetros como distancias interatómicas y observar la perturbación de la estructura proteica
tras la unión de un ligando exógeno.
Estos hechos que permitirán inferir una hipótesis de la forma de acción del fármaco.
LECTURAS SUGERIDAS:
Brzozowski A.M., Pike A.C., Dauter Z., Hubbard R.E., Bonn T., Engström O., Ohman L., Greene G.L.,
Gustafsson J.A., Carlquist M. “Molecular basis of of agonism and antagonism in the ostrogen receptor” Nature 1997,
389 , 753–8.
Research Collaboratory For Structural Bioinformatics Protein Data Bank (RCSB PDB) “Annual Report 2006”.
(www.pdb.org sección general information).
“DeepView User Guide”, (http://expasy.org/spdbv/text/main.htm).
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