Oxidación de Ácidos Grasos

OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS
En el hígado, el acetil-CoA se puede convertir en cuerpos cetónicos: combustibles hidrosolubles que se
exportan al cerebro y a otros tejidos cuando no hay glucosa disponible.
En las plantas, el acetil-CoA se utiliza preferentemente como precursor biosintético y sólo juega un papel
secundario como combustible.
Β-OXIDACIÓN: Conversión de ácidos grasos en Acetil-CoA
Para desestabilizar el ácido graso, el COO- del C1 es activado por la unión de CoA, lo que permite la
oxidación en la posición β.
La oxidación completa de AG a CO2 y H2O se da en tres etapas:
- La oxidación de los AG de cadena larga a fragmento de dos átomos de carbono (acetil CoA).
- La oxidación de acetil CoA a CO2 en el ciclo de ácido cítrico.
- La transferencia de electrones desde los transportadores electrónicos reducidos a la cadena respiratoria
mitocondrial.
MOVILIZACIÓN DE TRIACILGLICEROLES ALMACENADOS
Los lípidos neutros se almacenan en adipocitos.
La superficie de las gotitas está revestida con perilipinas
(proteínas que restringen el acceso a las gotículas de
lípido). Las hormonas adrenalina y glucagón, activan la
adenilil ciclasa de la membr plasm de los adipocitos, a
través de una proteína G (1), la cual produce AMPc (2).
La proteinquinasa dependiente de AMPc (PKA)
fosforila (3) la perilipina A y ésta hace que la (4) lipasa
sensible a la acción hormonal del citosol se traslade a la
superficie de la gotícula, donde (5) hidroliza los
triacilgliceroles a ácidos grasos libre (AGL) y glicerol.
Los AGL (6) pasan desde los adipocitos a la sangre
donde se unen a la albúmina sérica que los transporta
hasta los tejidos diana, donde transportadores de la
membr plasm (7) lo incorporan a la célula. Luego los AG
(8) se oxidan a CO2 al tiempo que la energía se conserve
en forma de ATP.
El glicerol liberado por la acción de la lipasa se convierte en gliceraldehido-3-P, q se oxida en la glucólisis.
Glicerol glicerol
 Glicerol 3  P 
 DHAP

 G3P
glicerol3 PdH
triosa fosafato
quinasa
isomerasa
Los enzimas de la oxidación de los ácidos grasos se localizan en la matriz mitocondrial.
Los AG de 12 o menos carbonos entran a la mitocondria sin la ayuda de transportadores.
Aquellos de 14 o más carbonos deben someterse antes a las tres reacciones de la lanzadera de la carnitina.
acilCoA sintetasa
AG  CoA  ATP 

 AG - CoA  AMP  PPi
La reacción tiene lugar en dos pasos e implica la formación de un intermediario acilgraso adenilato:
acilgrasoCoA
acilgrasoCoA
sintetasa
sintetasa
AG  AT P
 Acilgraso- adenilato Coa - SH  PPi 
 Acilgraso CoA  AMP
* Los ésteres de acil graso-CoA pueden transportarse al interior de la mitocondria y ser oxidados para
producir ATP o puede utilizarse en el citosol para sintetizar lípidos de membrana.
LANZADERA ACIL-CARNITINA/CARNITINA
El malonil-CoA (1er intermediario de la sint de ac grasos) inhibe la aciltransferasa I.
OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS
La oxidación mitocondrial de los AG se produce en 3 fases:
1ra Fase: β-oxidación .Los AG experimentan la eliminación oxidativa de unidades sucesivas de dos carbonos
en forma de acetil-CoA, a partir del extremo carbonilo de la cadena de Ac graso. La formación de cada
acetil-CoA requiera la eliminación de 4 H del acilo graso.
2da Fase: Los grupos acetilo del acetil-CoA se oxidan a CO2 a través del ciclo del ácido cítrico que también
tiene lugar en la matriz mit.
Las dos primeras fases de la oxid de AG proveen NADH y FADH2, que es la 3ra fase donarán sus e- a la
cadena de transporte para sintetizar ATP.
Β-OXIDACIÓN:
Ocurre en 4 etapas. En la primera la deshidrogenación del acil-CoA genera un doble enlace trans.
FAD
FADH2
H
H 2O
OH
R n  CH 2  CH 2  CH 2  C  S  CoA acil
-CoA

 R n  CH 2  C  C  C  S  CoA enoil

 R n  CH 2  C  CH 2  C  S  CoA
-CoA
dH
hidratasa
O
H O
H
O
OH
NAD
NADH  H 
CoA - SH
R n  CH 2  C  CH 2  C  S  CoA β





R

CH

C

CH

C

S

CoA
acil

 R n 2  CH 2  C  S  CoA  CH 3  C  S  CoA
n
2
2
- hidroxiacil-CoA dH
CoA
acetiltransferasa
H
O
O
O
O
O
Los e- eliminados del acil-graso CoA son transferidos al FAD. La oxidación catalizada por la acil-CoA
deshidrogenasa es similar a la dH de succinato en el C de Krebs.
La enoil-CoA hidratasa adiciona H2O al doble enlace α-β.
Por último la acil-CoA acetiltransferasa (tiolasa) da lugar a la separación de 2C como acetil CoA
Para cadenas de mas de 12 C, las ultimas 3 reacciones están catalizadas por el complejo multienzimático de
MMI: la proteína trifuncional (TFP)
Para un ciclo de β-oxidación:
R n  CoA  CoA  FAD  NAD  H 2 O  R n-2  CoA  acetil- CoA  FADH2  NADH  H 
Rendimiento del paso: 4ATP/ unidad de 2 C eliminada
Ejemplo: oxidación de una molécula de Palmitil-CoA
Palmitil CoA  7CoA  7FAD 7NAD  7H2 O  8 acetil- CoA  7FADH2  7NADH 7H
Rendimiento total:28 ATP
EL ACETIL-COA PUEDE INGRESAR AL C. DE KREBS
Se oxida a Co2 y H2O, para el ejemplo de Palmitil-CoA
8 acetil- CoA  16O2  80Pi  80 ADP  8 CoA  80AT P 16CO2  16H2 O
Ecuación global para la oxidación completa:
Palmitoil- CoA  23O2  108Pi  108ADP  CoA  108AT P 16CO2  23H2 O
* La activación del palmitato consume 2 ATP y por lo tanto la ganancia neta es 106 ATP.
ACIDOS GRASOS MONOINSATURADOS
Contienen dobles enlaces en config cis, por lo que no pueden actuar como sustratos de la enoil-CoA
hidratasa. Se necesitan dos enzimas adicionales para proseguir: isomerasa y reductasa.
3 Acetil- CoA
Oleil  CoA β
 cis - 3  Dodecenoil CoA
 trans  2 Dodecenoil CoA
oxidación
3 , 2enoil CoA
(3ciclos)
isomerasa
trans  2 Dodecenoil CoA 
 6 Acetil- CoA
oxidación
(5 ciclos)
ACIDOS GRASOS POLIINSATURADOS
De nuevo se necesitan enzimas auxiliares:
3 Acetil- CoA
Acetil- CoA
Linoleil  CoA cis -  , cis -  
 cis -  , cis -  
 trans-  , cis -  
 trans- 2 , cis - 4
oxidación
oxidación
3 , 2 enoil CoA
9
12
3
6
(3 ciclos)
NADPH  H

NADP
2
6
(1 ciclo y 1 ox del 2do)
isomerasa

trans- Δ 2 , cis - Δ 4 2,4
-dienoil

 trans- Δ 3 enoil

 trans- Δ 2 β
 5 Acetil- CoA
-CoA
 CoA
 oxidación
reductasa
isomerasa
(4 ciclos)
ACIDOS GRASOS IMPARES
El último paso de la β-oxidación genera acetil-CoA y propionil-CoA. En la propionil-CoA carboxilasa
primero se activa el CO2 o su ion hidratado HCO3- uniéndose a la Biotina y luego al sustrato. Esta activación
requiere energía proporcionada por el ATP.
HCO3 ATP ADP  Pi
Propionil- CoA propionil

 D  Metilmalonil  CoA 
 L  Metilmalonil  CoA 
 Succinil  CoA
-CoA
MetilmalonilCoA
Metil malonilCoA
carboxilasa
 Biotina
epimerasa
mutasa
Coenzima B12 
REGULACIÓN DE LA OXIDACIÓN
 En el hígado, el acilgraso-CoA formado en el citosol puede seguir dos rutas:
(1) β-oxidación a cargo de E mitocondriales
(2) conversión en triacilgliceroles y fosfolípidos a cargo de E citosólicas.
 La lanzadera de Carnitina constituye el paso limitante de velocidad de la ox de AG y el punto de
regulación. La cc de Malonil-CoA aumenta siempre que hay alta cc de glúcidos, el exceso de glucosa que
no puede oxidarse o almacenarse en forma de glucógeno se convierte en AG en el citosol para su
almacenamiento como triacilgliceroles. La I de la carnitina aciltransferasa I por el malonil-CoA
garantiza la I de la ox de AG (siempre que el hígado reciba glucosa suficiente)
 Cuando la relación [NADH]/[NAD+] es elevada, β-hidroxiacilCoA dH está inhibida, además cc elevadas
de acetil-CoA I la tiolasa.
 Durante ayuno o contracción vigorosa, el aumento de [AMP] activa la AMPK, ésta fosforila diversas
enzimas incluyendo la acetil-CoA carboxilasa, q cataliza la síntesis de malonil-CoA. La fosforilación y
por tanto la I de la enzima disminuye la [malonil-CoA] y elimina la I del transporte de acilgraso-carnitina
a la mit, permitiendo que la β-oxidación reponga ATP.
β-OXIDACIÓN EN PEROXISOMAS
En las células vegetales el sitio principal de la β-oxidación no son las mitocondrias sino los peroxisomas
En estos los intermediarios de la β-oxidación de los ácidos grasos son derivados del coenzima A, y el
proceso consta de 4 pasos: (1) deshidrogenación (2) adición de agua al doble enlace (3) oxidación del βhidroxiacil-CoA a una cetona y (4) rotura tiolitica por el coenzima A. (en los glioxisomas ocurre lo mismo)
- Una diferencia entre ruta mit y peroxisomica, es que: en los peroxisomas, la flavoproteina acil-CoA oxidasa
que introduce el doble enlace pasa los electrones directamente al O2, formando H2O2 el cual se transforma en
H2O y O2 por la catalasa. En la mitocondria en cambio, los electrones eliminados del primer paso pasan a la
cadena de transporte de e- para producir ATP y H2O. En los peroxisomas, la energía liberada en el primer
paso de la oxidación no se conserva como ATP sino que se disipa como calor.
- Otra diferencia importante es la especificad respecto a los acil graso-CoA, el sistema peroxisómico es
mucho más activo sobre los ácidos grasos de cadena muy larga.
- Los peroxisomas del hígado no contienen los enzimas del C de Krebs y no pueden catalizar la oxidación del
acetil-CoA a CO2. En su lugar los ácidos grasos de cadena larga o ramificados se catabolizan a productos de
cadena más corta, tales como hexanil-CoA y se exportan a las mitocondrias para ser oxidados
completamente.
La oxidación de AG en plantas tienen lugar en los peroxisomas del tejido de la hojas y en los glioxisomas de
las semillas en germinación. Los glioxisomas que solo están presentes en las semillas en germinación se
consideran peroxisomas especializados. La función biológica de la β-oxidación en estos orgánulos es
proporcionar precursores biosintéticos a partir de lípidos almacenados no energía. Durante la germinación los
triacilgliceroles almacenados se convierten en glucosa, sacarosa y otros metabolitos. Los ácidos grasos que
se liberan a partir de los triacilgliceroles se activan primero formando sus derivados de coenzima A y se
oxidan en los glioxisomas siguiendo el mismo proceso en 4 pasos que tiene lugar en los peroxisomas. El
acetil-CoA producido se convierte en precursores de 4 C para la gluconeogénesis a través del ciclo del
glioxilato. Los glioxisomas, al igual que los peroxisomas, contienen elevadas concentraciones de catalasa,
que convierte el H2O2 producido en H2O y O2.
Diferencias en la estructura enzimática:
En las mit las 4 enzimas de la β-oxidación sobre los acil graso-CoA de cadena corta son proteínas
individuales y solubles. Para los acil graso CoA de cadena muy larga (TFP) agrupa 3 actividades enzimáticas
en dos subunidades asociadas a MMI. En los sistemas de β-oxidación peroxisómico y glioxisómico la acilCoA dH y la tiolasa son polipéptidos separados, mientras que la enoil-CoA hidratasa y la L- βhidroxiacil-CoA dH, junto con las enzimas auxiliares D-3-hidroxiacil-CoA epimerasa y Δ3,Δ2-enoil-CoA
isomerasa, forman parte de una única cadena polipeptídica, la proteína multifuncional MFP.
CUERPOS CETÓNICOS
El acetil-CoA formado en el hígado durante la oxidación de los ácidos grasos puede entrar en el C de Krebs o
puede ser convertido en los “cuerpos cetónicos” acetona, acetoacetato y D- β-hidroxibutirato, para ser
exportados a otros tejidos. La acetona, producida en menores cantidades que los demás cuerpo cetónicos, se
exhala. El acetoacetato y el D- β-hidroxibutirato son transportados por la sangre a tejidos extrahepáticos,
donde se convierten a Acetil-CoA y se oxidan a través del C de Krebs, proporcionando la energía necesaria.
Formación de cuerpos cetónicos
Cuando se produce una acumulación de acetil-CoA (como en la inanición o diabetes), la tiolasa cataliza las
reacciones descriptas. La formación de cuerpos cetónicos se producen en la matriz de las mitocondrias del
hígado, el HMG-CoA es también intermediario de la síntesis de esteroles pero su E es citosólica. La HMGCoA liasa sólo está presente en la matriz mitocondrial.
La acetona se forma en peq cantidad y se decarboxila espontáneamente o a través de la acetoacetato
descarboxilasa.
CoA  SH
Acetil - CoA  H 2 O
CoA - SH
Acetil - CoA
2 Acetil- CoA 
 Acetoacetil - CoA HMG

 β - hidroxi- β  metilglutaril - CoA HMG

 Acetoacetato
tiolasa
-CoA
-CoA
sintasa
CO 2
Liasa
NADH  H

NAD

Acetona

 Acetoacetato 
 D - β - hidroxibutirato
Acetoacetato
D-β -hidroxibutirato
descarboxilasa
deshidroge nasa
En los tejidos extrahepáticos, se produce Acetil-CoA a partir del D-β-hidroxibutirato. Cuando se extraen
intermediarios del C de Krebs para la síntesis de glucosa de la gluconeogénesis, la oxidación de
intermediarios del ciclo se hace más lenta.
NAD

NADH  H

Succinil - CoA
Succinato
CoA - SH
D - β - hidroxibutirato
 Acetoacetato β
 Acetoacetil  CoA 
 2 Acetil- CoA
D-β -hidroxibutirato
-cetoacil-CoA
tiolasa
deshidrogenasa
transferasa