Seminario 15
Teresa Ballesteros
Mercedes Varón
¿Cómo escapa el citomegalovirus de la respuesta
inmune mediada por linfocitos T citolíticos?
CITOMEGALOVIRUS (CMV)
Representa
el
prototipo
de
la
subfamilia
betaherpesviridae,
aunque
comparte numerosas características con otros herpesvirus como su estructura,
organización genómica y su tendencia a persistir indefinidamente en el organismo
infectado.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
El virión maduro consta, desde el exterior al interior, de una membrana de
envoltura que contiene varias glicoproteínas codificadas por el propio virus entre
las que destacan gB y gH, una matriz proteica denominada tegumento constituidas
hasta por 20 fosfoproteínas siendo las más importantes pp150 y pp65, y una
cápsida proteica de simetría icosaédrica en cuyo interior se encuentra el DNA de
doble cadena lineal.
CICLO REPLICATIVO
CMV infecta un amplio espectro de células humanas estableciendo modelos
infectivos diferentes en función de la naturaleza de éstas. Desarrolla un ciclo
completo en células endoteliales, epiteliales o en fibroblastos donde se producen
nuevos viriones; en
cambio,
establece una infección latente en monocitos y
linfocitos. El ciclo se inicia con la interacción de las glicoproteínas gB y gH con un
receptor celular desconocido produciendo la fusión de membranas. En el
citoplasma celular se lleva a cabo la decapsidación y posteriormente el DNA viral
migra al núcleo.
PATOGÉNIA Y RESPUESTA INMUNE
CMV es poco patógeno en hospedadores inmunocompetentes, pero su
patogenicidad es extraordinaria en enfermos inmunodeprimidos (la virulencia de
un microorganismo depende de factores intrínsecos, p.ej. capacidad replicativa,
posesión de cápsulas etc, no depende del huesped.
La patogenicidad, sin
embargo, es resultado del balance entre virulencia y R. Inmune)
La primoinfección puede adquirirse por vía parental, oral o sexual; en los
dos últimos casos el virus se replica localmente tanto en células epiteliales como
en fibroblastos. A partir del lugar de infección accede a la circulación sanguínea.
En
la
respuesta
inmune
parecen
tener
relevancia
tanto
los
anticuerpos
neutralizantes generados frente a gH y gB , como las células efectoras NK y las
células T CD8 (linfocitos T citolíticos), aunque ninguno de ellos, ni aislada ni
conjuntamente, consiguen eliminar el virus del organismo, donde permanece en
estado de infección persistente o latente.
CMV establece una infección persistente en glándulas salivares y en el
aparato genitourinario, lo que justifica que la excreción urinaria y genital sea
habitual, incluso en inmunocompetentes, pero no puede descartarse que este
modelo de infección ocurra en otros órganos. Al mismo tiempo establece latencia
en células de distintos órganos como bazo, pulmón, riñón e incluso en células de
sangre periférica. CMV puede activarse dependiendo del control del sistema
inmune.
CMV es capaz de inducir al hospedador un estado de inmunodepresión
generalizada que favorece no sólo el progreso de la infección del propio virus sino
también el de otros patógenos. Esta inmunosupresión sería debida, al menos en
parte, a dos hechos. Por un lado al bloqueo por parte del virus de la actividad de
citocinas como los IFN - y - y de distintas quimiocinas. Por otro lado, el CMV
interfiere en la presentación de antígeno a células CD4 y CD8, bloqueando el
transporte de moléculas HLA I y II a la membrana celular (ver más adelante). (ya
os envié un correo con el tema de la inexistente población de "células T
supresoras").
A pesar de existir títulos elevados de anticuerpo neutralizante en mucosas y
suero, el virus puede activarse, de manera asintomática o no, gracias a su
capacidad de interaccionar con proteínas presentes en el plasma o en las
secreciones (fibrinógeno, 2 microglobulina), que le protegerían del efecto de los
anticuerpos neutralizantes.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS

En pacientes inmunocompetentes:
El cuadro clínico más habitual es: mononucleosis, fiebre moderada o alta,
hepatitis granulomatosa con ictericia, miocarditis o anemia hemolítica asociada a
trombocitopenia... etc. Las reactivaciones suelen ser asintomáticas o cursan como
un síndrome febril inespecífico.

En pacientes inmunocomprometidos:
Ésta enfermedad es muy frecuente
en este tipo de pacientes, aunque las
manifestaciones clínicas varían en función del tipo de inmunosupresión. Las
enfermedades más frecuentes suelen ser:
-
Síndrome febril y leucopenia.
-
Neumonitis.
-
Hepatitis.
-
Enfermedades del sistema nervioso central y periférico.
-
Enfermedades glandulares.
TRATAMIENTO
Actualmente los fármacos activos frente CMV son ganciclovir y foscarnet. El
primero es un inhibidor competitivo de la DNA polimerasa viral, análogo a aciclovir
pero más efectivo contra el virus; y el segundo, es también un inhibidor selectivo
de la DNA polimerasa viral que se administra por vía intravenosa. Está indicado
como tratamiento alternativo en los casos que halla reacción adversa contra
ganciclovir o por resistencia a dicho fármaco.
EPIDEMIOLOGÍA
La de la infección por CMV es elevada aunque varía en función de
parámetros geográficos y socioeconómicos. En países subdesarrollados casi toda
la población se encuentra infectada. La transmisión en la población suele
producirse por contacto directo con fluidos biológicos de personas infectadas, bien
a través de vía oral, respiratoria o sexual.
LINFOCITOS T
Los linfocitos T forman parte del sistema inmune específico (también
llamado adaptativo o adquirido).
Hay dos tipos de linfocitos T:
 Th --> células T de colaboración
 Tc --> células T citotóxicas (=citolíticas)
Linfocitos Th
Los linfocitos Th participan de forma importante en la iniciación y desarrollo de
la respuesta inmune, tanto humoral como celular, debido a su capacidad de
producción de linfocinas entre las que destacan la interleucina 2, la interleucina 4
y el interferón . No todos los linfocitos Th producen el mismo tipo de linfocinas. Se
distinguen dos tipos en función de lo que producen: Th1 y Th2.
Este tipo de linfocitos se caracteriza por la presencia de CD4 en su superficie. Este
es importante por su capacidad de unirse a moléculas HMC de clase II.
Linfocitos Tc
Los linfocitos Tc adquieren capacidad citotóxica una vez que han sido
activados. El fenómeno de citotóxicidad mediada por linfocitos Tc constituye un
sistema efector de defensa frente a infecciones virales, bacterianas y parasitarias,
así como frente al crecimiento de células tumorales. También intervienen en el
rechazo de órganos.
Este tipo de linfocitos T presentan en su membrana CD8, lo que posibilita su
reconocimiento y unión con moléculas MHC de clase I.
EFECTOS EN EL SISTEMA INMUNE
INHIBICIÓN DE LA RESPUESTA HUMORAL
La respuesta "humoral", en una definición clásica y casi en desuso, engloba
a los componentes de la respuesta inmune que van disueltos en los "humores"
(líquidos del organismo), es decir a los anticuerpos y al complemento. La
variabilidad antigénica es uno de los mecanismos que utiliza el virus para escapar
del sistema de defensa del organismo. En los virus de RNA la generación
selección de variante antigénicas con diferentes propiedades
y
para escapar del
reconocimiento y neutralización por los anticuerpos es bastante frecuente. La
variabilidad genética puede generar variaciones en la secuencia peptídica dando
lugar a nuevos antígenos o impidiendo la unión del complejo mayor de
histocompatibilidad.
El complemento es un conjunto de proteínas séricas cuya función principal es
la eliminación de patógenos. Las células del organismo no son lisadas debido a que
existen una serie de proteínas reguladoras de la activación del complemento. Una
de estas proteínas es la CD59 que inhibe la lisis de las propias células. El modo en
que actúa CD59, que también se llama protectina, es impidiendo el ensamblaje de
C9 y por tanto la formación del poro.
Los virus lo que hacen es proteger la membrana de las células infectadas y
la membrana lipídica de las partículas virales del complemento. Para ello insertan
inhibidores homólogos que impiden el ataque del complemento a la membrana. El
citomegalovirus humano (y también el VIH) lo que hace es incluir CD59 de la
célula huésped en su membrana protegiéndose de esta forma de la lisis mediada
por el complemento.
INHIBICIÓN Y MODULACIÓN DE CITOQUINAS Y QUIMIOCINAS
Las citocinas son proteínas que suelen estar formadas por una sola cadena.
Tienen varias funciones de regulación:
 Crecimiento celular
 Activación celular
 Inflamación
 Reparación tisular
Las citocinas son producidas por las células en respuesta a una gran variedad
de estímulos y que son capaces de alterar de alguna manera el comportamiento
de otras células. Los productores mayoritarios de las citocinas son los macrófagos
y los linfocitos T. La naturaleza de las células sobre la que ejercen su efecto viene
determinada por la presencia de receptores específicos. Estos receptores pueden
localizarse en:
• Superficie de las propias células  efecto autocrino
• Superficie de células vecinas  efecto paracrino
• Órganos o tejidos lejanos  efecto similar a las hormonas
Las quimiocinas son moléculas fijadoras de heparina que se liberan en los
focos de inflamación. Se supone que las quimiocinas controlan selectivamente la
migración de leucocitos. Las quimiocinas son un tipo de citocinas con actividad
quimiotáctica.
Las citocinas juegan un papel importante en la iniciación de la respuesta
inmune innata y adaptativa. Los virus han aprendido como bloquear la producción
de citocinas asi como su actividad y la transducción de las señales.
Uno de los mecanismos más interesantes identificados recientemente es el de
las virocinas
y los receptores para ellas, viroceptores. La función de estas
moléculas en la célula huesped son diversas. Los receptores virales de citocinas
solubles podrían neutralizar la actividad de las citocinas mientras que las citocinas
homólogas podrían modular la respuesta inmune para beneficio del virus.
Alternativamente los virus que infectan células inmunes pueden usar los
homólogos de citocinas para inducir caminos de señalización en la célula infectada
para que se produzca la replicación del virus.
Las citocinas homólogas de herpesvirus vIL-6 y vIL-17 tienen una actividad
inmunomoduladora; pero al mismo tiempo pueden incrementar la proliferación de
células elegidas para la replicación viral.
Los herpesvirus modulan la actividad de las quimiocinas las cuales controlan
el tráfico de leucocitos a los sitios de infección. Los virus bloquean el reclutamiento
de leucocitos a los sitios de infección.
En el CMV humano se han identificado virocinas con actividad quimiocina y
vIL-10 (entre sus funciones está la de inhibir macrófagos). También se han
identificado viroceptores para TNF- y para quimiocinas.
Un receptor de
quimiocinas, US28, reduce la concentración de RANTES en el medio y por
tanto inhibe su actividad localmente (RANTES es una quimiocina producida por
linfocitos T y células endoteliales, que actúa atrayendo a otros linfocitos T,
monocitos, neutrófilos, basófilos y otras células de la respuesta inflamatoria).
(ver figuras al final del texto)
INHIBICIÓN DE LA APOPTOSIS
La apoptosis o muerte celular programada puede ser inducida de varias
maneras como pueden ser:
 irradiación
 inhibición del ciclo celular
 incluyendo ligandos de factor de necrosis tumoral
 añadiendo agentes infecciosos como virus
La apoptosis puede ser considerada como una respuesta celular innata para
limitar la propagación de los virus. Como adaptación, los virus han desarrollado
proteínas que bloquean la apoptosis. El CMV, en concreto, inhibe la apoptosis por
medio de las proteínas IE-1 e IE-2.
Los linfocitos T citotóxicos y las células NK matan las células infectadas por
virus induciendo la apoptosis vía secreción de perforina y granzimas y por la
expresión en membrana de la molécula CD178 (=FasL), que interacciona con la
molécula Fas en la superficie de las células diana.
Las proteínas celulares
implicadas en el control de la apoptosis son el blanco de los mecanismos antiapoptosis virales. Los virus inhiben la activación de las caspasas, fabrican
homólogos de la proteína anti-apoptosis Bcl-2, bloquean señales apoptóticas por
activación de miembros de la familia TFNR ( receptor para el factor de necrosis
tumoral), inactiva p53 (supresor de tumores) e inhibe la inducción de la proteína
quinasa dependiente de ds-RNA (PKR) por el interferón.
INTERFERENCIA DE LOS INTERFERONES
Los interferones (IFNs) se descubrieron por su capacidad de proteger las
células de la infección viral. Son una familia de polipéptidos producidos por varios
tipos celulares tras su estimulación con diversas sustancias. Son potentes
reguladores inmunitarios y factores de crecimiento. Se subdividen en 3 tipos:
• IFN (20 variantes) que es sintetizado por leucocitos como respuesta a
virus
DNA.
• IFN una única proteína que sintetizan los fibroblastos como respuesta a
virus o DNA.
• IFN una única proteína que sintetizan los linfocitos (T y L66) como
respuesta a los estímulos inmunitarios.
La inhibición del crecimiento celular
por  y 
es útil en el tratamiento
contra el cáncer de células renales y leucemia de células pilosas (un tipo de
leucemia de linfocitos B).
INF 
es producido por LT activadas y NK. En situaciones en que existe
cierto grado de activación inmunitaria, se produce INF y aumenta la actividad de
las células presentadoras de Ag (a linfocitos) lo que activa más aún los LT. Así IFN
actúa como retroalimentacion positiva. También activa macrófagos en general y
los estimula para que actúen como células presentadoras de Ag (CPA). Igualmente
regula las funciones CPA de astrocitos, células microgliales, células endoteliales y
timocitos.
La
producción
excesiva
de
INF
se
relaciona
con
procesos
autoinmunitarios.
Los virus bloquean la inducción transcripcional de IFN e inhibe la activación de
IFN efector que induce un estado antiviral en la célula y limita la replicación de
los virus (ver figuras al final del texto).
Herpevirus expresa Interleucina 10 (IL 10) homologa que disminuye la
respuesta Th1 (linfocitos Th o colaboradores) regulada por la producción de
interleucina 12 (IL 12).
IL 10 es homodímero
creado por LTh2 y macrófagos dirigidos a células
diana ( LB, NK y macrófagos ) cuya función es inhibir la producción de citocinas de
células T, activación y diferenciación de LB y la inhibición de la activación de
macrófagos. Herpevirus expresa una IL10 homologa que afecta a la producción de
IL 12, la cual es producida por LB y macrófagos, dirigida a células LAK y al
crecimiento de LT (Th1).
EVADIENDO Y MODULANDO LA FUNCION DE MHC
(Complejo Mayor de Histocompatibilidad)
El Ag es degradado y procesado en el interior de células presentadoras de
Ag (CAP); después sus determinantes antigénicos procesados son expuestos en la
superficie de CAP, en el seno de una molécula del MHC.
El LT reconoce el Ag sólo cuando éste está en la membrana de CAP
debidamente presentado por las moléculas de histocompatibilidad.
Hay 2 clases de MHC (I y II). Son proteínas de membrana formados por 2
cadenas con diferente estructura.
Todas las células de todos los tejidos disponen de moléculas clase I y sólo
unas pocas de clase II. Cada molécula de histocompatibilidad tiene dos regiones
principales:
•
Región polimórfica: para la presentación de péptidos, distinta para el
producto de cada alelo MHC conocido.
•
Región monomórfica: se encuentra en el lugar de anclaje al correceptor
CD4 o CD8 del LT.
Las moléculas de clase I y II que expresan cada célula no son todas iguales.
Sus funciones son presentar péptidos a LT. Las moléculas de clase I presentan a
LT CD8 y las de clase II a CD4. Los virus usan varios mecanismos para modificar
la maduración, ensamblaje y exportación de moléculas de MHC clase I. También
intervienen con el procesamiento del Ag, lo cual previene la generación de
péptidos y su transporte específico y general.
El estudio de la regulación de las moléculas o de alelos de MHC de clase I
ha revelado genes adicionales de herpesvirus de distintas especies que pueden
afectar a distintos tipos celulares o sólo tejidos relevantes para el mantenimiento
del virus.
Citomegalovirus posee una proteína llamada UL40 homóloga al péptido celular
selectivamente requerido para la maduración de moléculas de MHC de clase I.
(ver figuras al final del texto)
Éste virus también afecta a la transcripción de moléculas de MHC clase II
afectando en la señal de cascada, aunque los genes o gen viral responsable no se
conoce. También se ha observado que CMV bloquea el transporte de moléculas (a
nivel del retículo endoplasmático) hacia la membrana celular haciendo imposible la
presentación de Ag.
Las proteínas US6 y pp65 de CMV interfieren con la función de TAP impidiendo el
transporte de péptidos.
Así disminuyen la expresión de MHC-I, esto impide el
reconocimiento por Tc, pero las células pasan a ser dianas para células NK. Esto es
así porque las células NK lisan células que han perdido total o parcialmente la
expresión de
MHC-I.
Para
contrarrestarlo,
el CMV
ha desarrollado
dos
mecanismos complementarios: 1) Produciendo proteínas homólogas a MHC-I
(concretamente UL-18) que inhiben a las células NK. 2) Otra proteína, la UL-40,
induce la expresión en membrana de HLA-E (un tipo no convencional de moléculas
HLA de clase I).
Dicho coloquialmente, el virus escapa, el sistema inmune se
adapta, pero el virus vuelve a escaparse.
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INHIBICIÓN DE LA RESPUESTA HUMORAL

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