addiction2014.pdf

Adicción y Recompensa
• Outline:
– Que es adicción
– Ciclo
– Neuroanatomía
– Tipos de drogas de abuso (caracteristicas)
– Reward circuits y neurotransmisores.
– Tests comportamentales
– Modelos genéticos.
Drug dependance (by NIDA)
• Defined as a chronic, relapsing disease
characterized by compulsive drug seeking and use
despite harmful consequences as well as
neurochemical and molecular changes in the brain.
• Substance Use Disorder
Substance use disorder in DSM-5 combines the DSMIV categories of substance abuse and substance
dependence into a single disorder measured on a
continuum from mild to severe. Under DSM–5,
anyone meeting any two of the 11 criteria during the
same 12-month period would receive a diagnosis of
AUD. The severity of an AUD—mild, moderate, or
severe—is based on the number of criteria met.
Substance Use Disorder should not be confused with
physical or psychic dependence, conditions in which
the cessation or reduction of drug usage results in a
withdrawal syndrome. Withdrawal and tolerance often
are associated with compulsive drug use; however,
they are not required for drug addiction. Although
individuals suffering from chronic pain may develop
tolerance to the analgesic effects of an opiate and
experience withdrawal symptoms, they do not exhibit
signs of compulsive drugseeking behavior.
Recreativo vs Adictivo.
• Se estima que el 15.6% (29 millones) de la población de
USA va a consumir drogas ílicitas o no recetadas en
algún momento de su vida.
• 2.9% (5.4 millones) van a volverse dependientes.
• Alcohol: 52.1 % (135.5 millones) de los mayores de 12
son consumidores.
• Nicotina: 26.7 % (69.5 millones) son consumidores de
algún tipo de tabaco.
•
Results from the 2012 National Survey on Drug Use and Health Summary of
National Findings
Por que no todos los consumidores se vuelven adictos?
Es necesario entender el mecanismo de acción de las drogas y los circuitos involucrados
Impulsividad: definida comportamentalemte como la predisposicion hacia una reaccion
rapida, no planeada a estimulos internos o externos sin cuidad por consecuencias negativas
para uno mismo u otros. Se puede medir de dos formas: eleccion de recompensa pequeña
Instantanea sobre una recompensa mayor a posteriori. O la inhabilidad de inhibir un
Comportamiento cambiando la accion o parando una respuesta ya iniciada. Impulsividad
Es una caracteristica fundamental del abuso de drogas.
Reforzadores Positivos
Excitación/Tensión
Culpa/reproche
Acto Impulsivo
Placer/Alivio
Gratificación
Compulsion: Respuesta comportamental que lleva a la perseveracion
de una respuesta a pesar de consecuencias adversas,Perseveracion en
la accion a pesar de ser la respuesta incorrecta O Reiniciacion
persistente de acciones habituales.
Ansiedad/Stress
Obsesiones
Comportamientos
Repetitivos
Alivio de Ansiedad
Alivio de Stress
Reforzadores Negativos
Koob, G 2003
Ciclo de Adicción
The incentive salience
hypothesis has
significant
heuristic value as a
common element of
drug addiction
because it narrows the
focus to drug-seeking
at the expense
of natural rewards.
Koob, G 2006
Amph, Coc and Nic = direct action on
dopamine release on N. ACC
Opioids= activation of opioids
receptors in VTA and DA-independent
pathway in N. ACC
Alcohol= GABAa in N. ACC and
amygdala
• Addiction =substance abuse.
– Tolerance : (a) need for increasing amounts
of the substance in order to achieve
intoxication or desired effect; or
(b) markedly diminished effect with continued
use of the same amount.
• Dependence : physical dependence that result
in physical withdrawal symptom when drugs of
abuse of discontinue.
• Withdrawal (abstinencia): todas las drogas de
abuso producen síntomas emocionales
negativos durante períodos de abstinencia
aguda.
Substance abuse DSM-IV Criteria
A maladaptive pattern of substance use leading to clinically significant
impairment or distress as manifested by three (or more) of the
following, occurring at any time in the same 12-month period:
• Substance is often taken in larger amounts or over longer
period than intended
• Persistent desire or unsuccessful efforts to cut down or
control substance use
• A great deal of time is spent in activities necessary to obtain
the substance (e.g., visiting multiple doctors or driving long
distances), using the substance (e.g., chain smoking), or
recovering from its effects
• Important social, occupational, or recreational activities
given up or reduced because of substance abuse
Proceso de refuerzo involucrado en el binge
capta los sistemas de NT involucrados en
procesos de recompensa (DA y opiodes).
Requiere de la activacion del n accumbens
(shell y core).
Recibe informacion limbica de ctx, hpc,
amygdala y la convierte en rta motora a
traves de conexion con estriado dorsal
Volkow et al., 2010
Amygdala extendida integra
Informacion de stress con procesos
hedonicos dando lugar a estados
emocionales negativos.
Disminucion de tono DA y 5HT en n acc. (cambios dentro del sistema mesolimbico)
Aparecen exacerbados sistemas de stress
HPA axis
Stress/CRF
Dinorfinas
Otros sistemas involucrados: Sustancia P, vasopresina, endocanabinoides
Involucra procesamiento de
Un condicionador reforzante (BLA)
E informacion contextual (HPC).
Requiere control ejecutivo (PFC): repre
Sentacion de las contingencias, de los
resultados
Drug induced reinstatement
mPFC.accumbens/ven pallidum
Cue induced reinstatement
BLA
PFC
Role for enhanced striatal DA neurotransmission
in the addictive properties of drugs is supported by:
1. An increase in extracellular DA levels in the striatum
measured following all of the classic addictive drugs
2. An increased level of drug self-administration when DA receptors are
partially antagonized, with cessation at more complete blockade
3. Inhibition of drug self-administration when catecholamines release is
decreased by VMAT inhibition or when DA synthesis is blocked
4. Cessation of self-administration when DA neurons or their axons are ablated
5. Reports by AMPH naı¨ve individuals providing a correlation between DA
release and self-reported euphoria
Each mechanism of action essentially decouples DA transmitter levels
from normal physiological control.
Que podemos modelar?
• Reward and Reinforcement: dado que no podemos
saber con certeza si un estimulo es gratificante, en
modelos animales se utiliza el termino de refuerzo.
• Refuerzo(positivo): aquel estímulo que produce
comportamientos de acercamiento y causa que la
respuesta que le precede sea repetida cada vez.
• Refuerzo negativo: condición por el cual la
remoción de un estímulo negativo aumenta la
probabilidad de una respuesta.
–
Existen estímulos reforzantes naturales y artificiales
• Estímulos Naturales (aquellos en los que los
animales participan naturalmente):
–
–
–
–
–
–
–
–
Comer
Beber
Explorar
Sexo
Criar a las crias
Anidar
Pelear
Escapar de un predador
• Reforzadores experimentales
– Estimulación intra-craneal
– Administración intra craneal de drogas
– Respuesta de presión de palancas por comida o
bebida
– Navegar un laberinto por comida o bebida
– Escapar de un shock
– Escapar de un lugar muy brilloso
– Navegar para escapar en una piscina.
Animal Models for the Different Stages
of the Addiction Cycle
•
Animal Models for the Binge/Intoxication Stage
1. Oral or intravenous drug self-administration
2. Brain stimulation reward
3. Place preference
•
Animal models for the Withdrawal/Negative Affect Stage
1. Brain stimulation reward
2. Place aversion
•
Animal Models for the Transition to Addiction
1. Dependence-induced drug taking
2. Escalation in drug self-administration with prolonged access
3. Drug taking despite aversive consequences
•
Animal Models for the Preoccupation/Anticipation (“Craving”) Stage
1. Drug- induced reinstatement
2. Cue- induced reinstatement
3. Alcohol Deprivation Effect
4. Stress- induced reinstatement
Con sumo de alcohol> Diferencias entre sepas.
Intra Cranial Self Stimulation (ICSS)
• La estimulación directa de ciertas zonas del cerebro
son reforzadoras
ICSS activa circuitos que son
normalmente activados por reforzadores naturales.
• Aprendizaje rápido y ejecución efectiva del
comportamiento asociado a la estimulación.
• Herramienta importante para evaluar la acción de
drogas directamente sobre circuitos de recompensa
• Método validado pero muy laborioso (cirugía +
largos períodos de entrenamiento).
Intra Cranial Self Stimulation (ICSS).
Each subject was surgically prepared with an
electrode implanted in the left lateral
hypothalamus. For training, the mice were placed
in the operant conditioning chamber and allowed
free access to the manipulandum (wheel). During
these training sessions the current was adjusted
on an individual basis to obtain maximal response
rates. three daily sessions of 30 min each were
conducted at the current that maintained maximal
response rates. In the following daily sessions,
current was adjusted downward for each animal,
to a level at which the animal responded at half its
maximal rate. The mice were then introduced to a
protocol where response rate was determined as a
function of stimulation frequency in a series of
rate-frequency “trials. The current was
systematically adjusted during this training period
until half-maximal responding for each animal
was produced by stimulation at approximately
115Hz. Once responding in the rate-frequency
paradigm became stable, the effects of morphine
and amphetamine were assessed in each subject.
Auto-Administración I.V
• Sujeto adquiere una infusión de la droga al realizar
una respuesta discreta (en gral requiere de primming).
• El número y patrón de respuesta esperada
es fijada por el experimentador.
• En general existe una señal
que indica la disponibilidad
de la droga.
• Las variables dependientes
son el número de respuestas
durante una sesión.
Auto-Administración I.V
• Esquema simple
– Fix ratio: el número de respuestas requeridas para
obtener una dosis es pre fijada a un número fijo.
Funciona en forma estable solo con ciertas dosis.
– Fixed interval: la frequencia de la administración de
una dosis esta dada por el intervalo impuesto y no
por el número de respuestas.
Las respuestas obtenidas en ambos ensayos permiten evaluar
los efectos motivacionales y posibles efectos motores que
pueden interferir en la interpretación de los resultados.
Braun et al., 2009
Auto-Administración: Progressive
ratio.
• El número de respuestas que tiene que realizar
el animal aumenta a lo largo del experimento.
• Breaking point: punto en el cual el animal no
responde más. Determina el trabajo máximo
que un animal va a hacer para obtener una
dosis de la droga (“valor”).
• Permite evaluar la validez predictiva de una
droga. Drogas que tienen un alto potencial de
refuerzo en modelos animales tienen alto
efecto de refuerzo en humanos.
• Se puede utilizar para evaluar craving.
Condicionamiento Operante (para
administracion oral)
• Mide estados motivacionales. Se hace
¨trabajar¨ al animal por la droga.
• Se separa el consumo del “esfuerzo” para
obtener la droga.
• Se pueden realizar con un programa
progresivo.
Condicionamiento Operante
•
•
Morphine self-administration by A2A knockout (KO) and wild-type (WT) mice on a progressive ratio
(PR) schedule. All data are expressed as mean (SEM), n=17–18 per genotype. (a) Total active lever
presses from the PR session; *** p<0.001 (unpaired t-test). (b) Breakpoint (defined as the last
completed ratio, after which a period of 60 min ensued where no reinforcer was earned. If this did
not occur the session was terminated after 2 h and the breakpoint was defined as the final ratio
completed within the 2 h session); *** p<0.001 (unpaired t-test). (c) Actual drug infusions obtained
during the PR session; *** p<0.001 (unpaired t-test). (d) Cumulative response record for the PR
session divided into 10 min time bins; * p<0.05 compared to WT for that time bin (two-way ANOVA
with Holm–Sidak post-tests).
Braun et al., 2009
Auto-administración: Adm. Oral
• Se utiliza para medir motivación por una
droga.
• Tiene validez aparente, confiabilidad y
predictibiliad.(alcohol).
En general se utiliza un test de preferencia. Se
ofrecen dos botellas, una con la droga, la
otra generalmente es agua sola y se mide el
consumo de una con respecto a la otra.
Blednov et al., 2010
Drug Discrimination (DD).
• Ensayo para evaluar el efecto subjetivo de
una droga, en humanos o modelos animales.
Sujeto
Dosis de Droga
Respuesta
Refuerzo.
El efecto de la droga que dirige hacia una respuesta
comportamental y la obtención de una recompensa es
el “estímulo discriminatorio”.
DD
• Cámaras operantes con dos palancas.
• Se entrena a los animales a responder por
un refuerzo (Agua. Leche condensada o
comida).
• Estímulo discriminatorio se establece via
condicionamiento operante.
– El condicionamiento operante esta controlado
por sus consecuencias. Es el comportamiento
previo al refuerzo (palanca).
Drug Discrimination Paradigm
a
Incorrect
Food Delivery
Slot
No Reinforcer
L. Lever
R. Lever
Vehicle or LSD
Correct
Inject 15 min
prior to session
2 lever choice
Fixed Ratio 10 Presses
Variable Timing Interval 10 sec
Levers Retract
Food Reinforcer
Delivered
DD: método
• Habituación a la cámara operante.
• Magazine training: animal aprende a comer o tomar
del receptáculo de la cámara.
• “Shaping”: aprender a apretar las palancas por
recompensa (puede ser MUY lento).
• Droga esta bajo el control del experimentador.
• Pre session injection interval (PSSI) 15-30 min.
• Ruta de administración: depende de la
farmacocinética de la droga.
• Tipos de refuerzos: FR/FI
VR/VI.
rug
Drug Class or Mechanism of Action
Reference (Example)
Amphetamine
Stimulant
Schechter and Rosecrans [14]
Apomorphine
Dopamine receptor agonist
Colpaert et al. [15]
Atropine
Muscarinic antagonist
Barry and Kubena [16]
Buprenorphine
Partial agonist (μ-opioid receptor)
Holtzman [17]
Buspirone
Antianxiety
Hendry et al. [18]
Caffeine
Stimulant
Carney and Christensen [19]
Cholecystokinin
(Neuro) peptide hormone
De Witte et al. [20]
Chlorpromazine
Antipsychotic
Goas and Boston [21]
Clozapine
Antipsychotic
Browne and Koe [22]
Cocaine
Stimulant
Jarbe [23]
Desipramine
Antidepressant
Shearman et al. [24]
Dextromethorphan
Antitussive
Holtzman [25]
Diazepam
Antianxiety
Young et al. [26]
Diphenhydramine
Antihistamine
Winter [27]
Hallucinogen
Young et al. [28]
Ephedrine
Agonist (adrenergic receptors)
Young and Glennon [29]
Ethanol
Stimulant/sedative
Schechter [3]
Fenfluramine
Appetite suppressant
Goudie [31]
Fentanyl
Opioid analgesic
Colpaert et al. [32]
Hallucinogen
Hirschhorn and Winter [33]
Designer drug
Glennon and Young [34]
Designer drug
Glennon and Misenheimer [3]
Morphine
Opioid analegesic
Hirschhorn and Rosecrans [36]
Naloxone
Antagonist (μ-opioid receptor)
Carter and Leander [37]
Nicotine
Nicotinic acetylcholine receptor agent
Schechter and Rosecrans [38]
Agonist (NMDA receptor)
Willetts and Balster [39]
Pentazocine
Opioid analgesic
Kuhn et al. [40]
Pentobarbital
Sedative
Herling et al. [4]
Dissociative anesthetic
Brady and Balster [42]
(Neuro) steroid
Vanover [3]
Cannabinoid1 receptor agent
Jarbe et al. [44]
DOM
a
b
LSD
MDA
c
MDMA
NMDA
PCP
d
e
f
Pregnenolone
Δ [9]-THC
g
• Resultados:
• Porcentaje de Lever Pressing.
• Response Rate
• Aplicaciones:
– Generalización: luego del entrenamiento, se
sustituye la droga por otra y se evalúa la respuesta.
– Generalización total. > 70%
– Generalización Parcial: rtas 40-70%
• Recordar que la generalización es relativa a
una dosis en particular.
LSD vs vehicle
LSD
saline
Winter et al., 2006
Murnane et al., 2009
Drug Discrimination
• Reproducible. La variable dependiente es confiable como
medida del efecto subjetivo de la droga.
• La generalizacion del efecto es estable una vez que se
adquirio la discriminacion original.
• Validez predictiva: drogas que producen DD y que luego
generalizan a drogas conocidas tienen capacidad de
producir abuso per se.
• Ciudados a tener en cuenta:
– Evaluar la dosis a usar. Ciertas drogas a bajas dosis son
indistinguibles de vehiculo, mientras que a dosis muy altas
pueden afectar la respuesta comportamental a dosis muy
altas.
– Curso temporal de la droga: se puede realizar DD para
evaluar el curso temporal de una droga. Se juega con el PSII.
Conditioned Place Preference (CPP).
• Estudiar efectos de recompensa o aversivos
de drogas.
• Tiene validez aparente: drogas que
producen CPP en modelos animales son
reforzadores positivos en otros paradigmas.
• CPP:
– Drogas
– comida,
– Otros estímulos de recompensa.
• CPP es un condicionamiento pavloviano:
– droga = estímulo no condicionado (US).
– Contexto (o algo dentro del contexto) =
estímulo condicionado (CS).
CPP
•3 compartimentos.
Cambios del piso, color,
textura, etc, entre los
compartimentos.
•Inyeccion diaria de droga o
vehiculo. Se repite por 2-3
dias cada uno
(alternadamente).
•Test: tiempo en cada
compartimento sin droga.
CPP: Diseño Experimental
Forced Choice: el
animal tiene que
elegir entre un
compartimento u el
otro.
Unforced Choice (3
compartimentos).
Puede quedarse en un
lugar “neutral”.
Methods of Behavior Analysis in Neuroscience. 2nd edition.
Buccafusco JJ, editor.
Boca Raton (FL): CRC Press; 2009.
CPP
CPP: Diseño
Experimental
CPP
Methods of Behavior Analysis in Neuroscience. 2nd edition.
Buccafusco JJ, editor.
Boca Raton (FL): CRC Press; 2009.
Unbiased: se aparea el US-CS
en forma aleatoria. Se tiene
que haber demostrado
anteriormente que no hay
preferencia por uno u otro
compartimento
Biased: toma en cuenta
la posible preferencia de
cada animal por uno u otro
compartimento. Requiere
pre exponer a los animales al
aparato. Se asigna el lugar
menos preferido con la
droga.
Interpretación problemática:
CPP puede indicar efecto
motivacional de la droga o
una disminución de las
propiedades aversivas del
lado no preferido.
.
Unbaised CPP
Figure 7. Morphine-induced conditioned place preference. Mice were assessed for
the time spent in either the black or white compartment on the preconditioning day.
Drug was alternatively paired with either side for both groups of mice as described in
Materials and Methods. After the 6 d conditioning regimen
(drug on days 1, 3, and 5; saline on days 2, 4, and 6), the time spent in each
compartment was assessed in the absence of drug or saline (postconditioning). A,
Data are shown as the difference in the time spent in the drug-paired (morphine, 3
mg/kg, s.c.) compartment on the postconditioning day and the preconditioning day
when the data are analyzed at 10, 15, or 20 min preconditioning and postconditioning
times (mean ± SEM). The arr2-KO mice spent more time in the drug-paired side
than the WT mice when compared over all times (for genotype, F(1,11) = 5.53, p <
0.05; for time, F(2,22) = 15.20, p < 0.0001). B, Dose-response curve at 20 min
preconditioning and postconditioning times. Morphine produced a dose-dependent
increase in preference for the morphine-paired compartment in both genotypes;
however, when comparing genotypes, the effect was significantly greater in the arr2KO mice compared with their WT littermates
(for genotype, F(1,41) = 6.31, p < 0.05; for dose, F(2,41) = 7.05, p < 0.01; n = 9 per
group).
Bohn L M et al. J. Neurosci. 2003;23:10265-10273
©2003 by Society for Neuroscience
CPP diseño experimental
• Otras variables a tener en cuenta:
– Curso temporal de la droga (barbitúricos vs
cocaina) .
– Número de sesiones (anfetaminas vs nicotina).
– Modalidad usada para discriminar entre los
ambientes (visual, auditiva, textil, olfativa).
Affective drug
properties
CPP
self-administration
Behavioral training
Classical conditioning
Operant conditioning
No surgery required
Requires catheter
implantation
Usually 1 wk of training
Can conduct tests to
substitute for, block, or alter
motivation for training drug
Can conduct tests to block
effects of drug
Drug administration
Drug injected before session
Drug administered after
response by subject
Drug classes
Psychostimulants
Psychostimulants
Opiates
Opiates
Equipment
Generally a shuttle box (two
or three chamber), open
field, or maze, but many
other variations used
Operant chamber, syringe
pump for drug
administration, liquid swivel,
and animal harness
Experimental design
Between groups
Within subjects
Species
Usually rats and mice
Rats, mice, monkeys and
sometimes pigeons
Modelos de Sintomas Negativos de
Drogas de Abuso
Abstinencia
• Síntomas son opuestos a
los observados en la
respuesta aguda a la
droga.
• Se pueden evaluar:
1.
2.
Síntomas a nivel
motivacional.
Síntomas físicos.
 Drug Discrimination:
progressive ratio
interrupciones en las
respuestas
 Auto-administración:
consumo de droga.
 ICSS: cambios en umbral
de recompensa.
 CPA
Abstinencia
Síntomas Físicos:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Wet dog shake
Grooming
Shaking
Tremors
Teeth chatering
Diaherria
Anxiety.
Analgesia
Locomoción
Mini pumps (MP) were removed from mice treated with saline
(circles) or nicotine (square) for 14 days, and testing initiated
18–24 hours after removal. Responses were measured in A.
somatic signs, B. plus maze, C. tail flick, D. plantar stimulation,
and E. locomotor activity for three days following mini pump
removal. Each point represents the mean ± S.E.M. of 8–10 mice
per group. * denotes p< 0.05 vs. saline
B6
DBA
Jackson et al., 2009
Hiperlocomocion es indicativo de
activacion a nivel central.
Sensitization
• Behavioral sensitization is the augmented motor-stimulant response
that occurs with repeated, intermittent exposure to most drugs of
abuse, including cocaine. Sensitization, which is a long-lasting
phenomenon, is thought to underlie drug craving and relapse to drug
use.
24 hs
D1
D2
D3
D4
D5
Challenge
Half dose.
7 days
28 days
•
Criteria for stable cocaine-maintained responding were the same as for acquisition of
food-maintained responding: (1) stable daily responding (within 20% across two
consecutive sessions), (2) a minimum of 20 responses in the active hole, and (3) at least
70% of responses in the active
Nosepoke activo
Nosepoke inactivo