Dr. Ernesto Gutfraind
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Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Introducción Tengo el gusto de presentar al Dr. Ernesto Gutfraind, Profesor Adjunto de Medicina, anterior Presidente de la Sociedad Argentina de Reumatología, y Jefe del Departamento de Medicina del Hospital Universitario Santoyani, de Buenos Aires. El Dr. Gutfraind ha desarrollado especial interés en el tema de la Artrosis, y es por eso que contamos hoy con su presencia, para que nos brinde una Conferencia sobre los aspectos actuales de la fisiopatología y del tratamiento de la Artrosis. A todos ustedes le agradecemos su presencia. Muchas gracias. 1 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Nota: Lo que sigue es la desgrabación textual de la Conferencia, por lo que la sintaxis tendrá la liberalidad del lenguaje hablado. Dr. Ernesto Gutfraind Muchas gracias por la presentación, Dr. Bagattini, Dr. Melogno, y amigos. Mi formación especialmente es clínica. Soy Jefe del Departamento de Clínica, si bien hago Reumatología, y durante muchos años fui presidente y fundador de la Sociedad de Medicina de Emergencia, y en aquel tiempo, por el año 1977 y 78 organizamos congresos en Montevideo con mucha gente, y mucha gente de la guardia de la cual tengo gratos recuerdos. En aquella época empezamos a trabajar con la reumatología uruguaya, no solamente en los congresos sino también en los viajes de estudio en el exterior, hemos convivido muchas horas de trabajo, lo mismo en los congresos rioplatenses o del Cono Sur. Nuevamente muchas gracias por la invitación. 2 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Hace muchos años que venimos trabajando en artrosis, osteoartritis, porque pensamos que en este momento, una enfermedad que importa un gran número de personas especialmente con sintomatología después de los 50 años, causando una gran incapacidad, y recién ahora las autoridades sanitarias se están dando cuenta de su importancia por el gran costo social, y no sólo las autoridades sanitarias, sino la industria farmacéutica que es la que nos provee por medio de las investigaciones, de nuevas medicaciones, y esto por supuesto trae aparejado nuevos conocimientos en la fisiopatología de la artrosis. Cuando hace 40 años empezamos a trabajar con la artrosis, nadie quería, porque no era la medicación ni la atención de pacientes en forma heroica como es un lupus, que uno le salva la vida a alguien. Entonces quedó relegada al simple brazo en el hombro y a la frase “... es un problema de la vejez, no hay solución”. Por la década del 60 aparecieron los primeros intentos de medicación puntual que no dejó de ser sintomática, que fue usada durante muchos años y que aún se usa en algunos países, a pesar de ser discontinuada en otros por el problema un poco irreal en Latinoamérica de la “vaca loca”. Por este problema fue discontinuándose mucha medicación, pero en la Argentina por ejemplo, los inyectables de extracto de cartílago o médula ósea todavía se venden en buena proporción. No tenemos ese problema. Sí tenemos espongeosis en algunos enfermos pero con una buena carga genética, uno en un millón, pero no por problemas de comer carne y de estar contaminados por cerebros o sistemas nervioso de vacas, pero han sido relegados por nuevos medicamentos que en 3 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind base a los nuevos conocimientos de las patogénesis o de la fisiopatología de la artrosis nos van llegando, y en los últimos 10 años nos han llegado cuatro o cinco que son una alternativa válida, como veremos en el transcurso de esta charla, y evidentemente buena para el tratamiento de estos enfermos que constituyen una gran proporción de nuestra población añosa. Nosotros trabajamos en un hospital con un servicio de Reumatología, un hospital de complejidad 8 sobre 10, donde lo que nos falta son recursos humanos, pero en tecnología estamos bien equipados, desde ciencia cardiovascular hasta medicina nuclear. Vemos una expresión radiológica de un cuadro que fue descrito allá por 1840, por Heberlen, los nódulos de Heberlen, que es una de las pocas artrosis que tiene una evidente carga genética. Se trasmite de abuelas a madres, hijas, nietas, etc. De vez en cuando la vemos en el hombre. Artrosis con carga genética. Este es un avance más de la investigación. En la representación clínica de los nódulos de Heberlen, hay que hacer un diagnóstico diferencial en una mano añosa. Esto de acuerdo a pautas culturales y al compromiso social de cada enfermo. Hace 60 años los nódulos de Heberlen eran mucho más discapacitantes que hoy en día, porque antes había muchas manualidades con la aguja; hoy casi no la hay, se hace todo a máquina. Si bien no se veía mucho tampoco, porque la expectativa de vida para 1900 era de 43 años, especialmente en la mujer, y hoy 4 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind la tenemos arriba de los 70 años en países bien desarrollados, por lo tanto hoy en día es más causa de discapacidad que antes. La artrosis es la forma más común de reumatismo dentro de las 130 o 140 enfermedades reumáticas, y contribuye significativamente a la discapacidad de la población añosa. Dimos esto en números, porque sabemos que la artrosis también la tenemos en gente joven y de esto hay que tener conocimiento y darle la suficiente importancia para ver los valores que nosotros podemos modificar, los factores de riesgo, para que no avance a través de los años. Hoy tenemos artrosis clínicamente a los 40 años en jugadores de fútbol, a quienes se les ha extraído los meniscos, en fracturas intraarticulares, en obesos, en diabéticos (hoy la vida en diabéticos supera lo que veíamos hace 40 años que se morían todos por coma citoacidótico; hoy superan los 50 años. El infarto, la artrosis, la neuroartropatía diabética están a la orden). ¿Qué es la artrosis? Si bien la definición debería ser al final de la clase cuando conocemos las cosas, como tampoco las vamos a conocer fehacientemente, la ponemos ahora para saber aproximadamente qué significa. Es un grupo de enfermedades (aparentemente no es una sola), una con carga genética, otra que está asociada al trastorno del metabolismo de cristales, pero que llega a un fin común según las manifestaciones radiológicas y de sintomatología. 5 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Es por eso que decimos que es un grupo de enfermedades que tienen diferentes etiologías, muchas de las cuales desconocemos, pero similar biología, morfología y cuadro clínico. La enfermedad involucra a toda la articulación, no es una enfermedad exclusivamente del cartílago. Si bien el cartílago es el que más objetivamente sufre, vamos a ver a través de la charla que también sufre el hueso subcondral, que sufre la sinovia y que sufren los músculos periarticulares, y por supuesto, la cápsula, ligamentos ,etc. El dinamismo metabólico del cartílago, sus componentes moleculares, la regulación de la síntesis y degradación de la matriz extracelular y la unión del ácido hialurónico con los propios glutanos son las vías para entender el desarrollo de este grupo de enfermedades que es la artrosis u osteoartritis. Primero: no es una enfermedad exclusiva de la vejez. Segundo: no es un desgaste del cartílago. El cartílago no se desgasta físicamente. La artrosis es el resultado de un proceso biológico, y como tal nos da una explicación del por qué, y esta es la pregunta que nos hacíamos y nos seguimos haciendo a pesar de las explicaciones de los científicos, de los investigadores básicos. ¿Por qué en un enfermo con sobrepeso se afecta más la rodilla que tiene como carga la misma cantidad de peso en cada pisada, y por qué no el tobillo? 6 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Comienza el estudio de la biomecánica, la ingeniería, y dice “...por la forma”. Se ponen a estudiar, y no es la forma. Se ha visto que la composición del cartílago hialino es diferente (aunque no totalmente), en el tobillo que en la rodilla, estructuralmente, y por eso una se altera más que el otro o más precozmente. El cartílago hialino es demasiado delgado para ser la única estructura absorbente de los choques de la articulación. Hasta hace pocos años pensábamos que el cartílago en la compensación distribuía fuerzas y nada más. Hoy se sabe que de 4 a 6 mm. que tiene la rodilla, que es el cartílago de mayor altura, que es lo que da la luz articular, no sirve sólo para eso. El hueso subcondral, los músculos periarticulares, son mecanismos adicionales de protección, pero lo de adicional es relativo, y veremos por qué. En la atenuación de fuerzas, medido por bioingeniería, el hueso subcondral atenúa el 30% de las fuerzas, y el cartílago de 1 al 3%. Es decir que el hueso, en cada pisada, en cada movimiento, en cada compresión, se deforma tanto como el cartílago. Por eso el cartílago no se lleva bien con la osificación precoz o con la condensación. Hay poca artrosis cuando hay mucha osteoporosis porque deforma más el hueso, y ahí viene el problema. Qué es primero: la alteración del hueso subcondral o el cartílago? Eso se está estudiando, y es contradictorio. 7 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Aparentemente las primeras lesiones que nosotros podemos observar en cualquier enfermo a partir de los 30 años, cuando dejamos de crecer (ahí empezamos a envejecer), empieza en el hueso subcondral. El primer elemento radiológico, es la condensación subcondral, antes de que empiece a disminuir la altura del cartílago. Por lo tanto no es una idea loca el pensar que el hueso sufre tanto o más que el cartílago. Y por supuesto, líquido sinovial cero. Pero el líquido sinovial tiene otras funciones que se pierden con la artrosis. Por ejemplo se pierde la discoelasticidad, y por eso mucha medicación (lo que se llama hoy en día la discosuplementación), supera algunos problemas de discosuplementación con algún aumento de la actividad del condrocito, pero todavía el cambio estructural del cartílago hialino no se ha visto. Respecto a qué evidencias vemos sobre el hueso subcondral, encontramos incrementos radiográficos y tomográficos de la densidad ósea desde el principio; enfermedades con aumento de la densidad ósea demuestran degeneración articular precoz, y la osteoporosis presenta menor proporción de artrosis de cadera. Es decir que cuando el hueso se puede deformar más por la microfractura o porque tiene menor densidad mineral ósea, hay menos artrosis. Eso no quiere decir que no haya, sino que hay menos. ¿Cómo está formado el cartílago hialino? 8 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Condrocitos 2 al 3%. Eso es muy importante. ¿Qué otro tejido tiene tan pocas células para mantener esa estructura de compresión a través de toda una vida, sin tener la necesidad de estar conectado íntimamente con vasos y con nervios? La matriz extracelular que ocupa del 97 al 98%, con un 70 u 80% de agua, y el agua embebe. Uds. saben que los agregados del proteoglicanos tienen cargas negativas (los agregados del propioglicano están compuestos por los que llamábamos antes, mucopolisacáridos, que son ahora los glucosaminoglicanos. Son azúcares unidos a proteínas. Esos tienen cargas negativas). Entonces, en la posición neutral sin gran compresión, éstos tienen una carga negativa y se embeben mucho de agua (les da lugar para que se hinche el cartílago y se llene de agua). En la compresión, el agua fluye hacia la luz articular, hacia la superficie del cartílago. ¿Qué pasa? Uds. saben que el agua no se comprime. Entonces, si el cartílago se embebe mucho de agua, como comienza al principio de la artrosis, la lesiona más. No es que esté bien turgente el cartílago y está mejor; es al revés. Y si el hueso de abajo, el subcondral, no se deforma, es peor todavía porque comprime más y fisura el cartílago con los movimientos de compresión y descompresión. La biomecánica articular se basa en las presiones sub-atmosféricas de la articulación. Cuando uno le dice a los estudiantes “¿...qué temperatura hay en una articulación inflamada, en la luz articular?”, todos dicen que está aumentada, y no está aumentada, está por debajo de lo normal porque no tiene 9 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind vasos, y lo que da la temperatura es la vasodilatación, y esta ocurre fuera de la cápsula o en la sinovial, pero no en la luz. Así que todo está cambiando rápidamente respecto a los conceptos de la patogénesis. Por eso hoy utilizamos más la crioterapia que el calor en el tratamiento de las lesiones agudas. El peso seco corresponde al 50%, y el 50% de ese peso seco lo constituyen las fibras de colágeno tipo 2, que son las que nos interesan, que son el anclaje del cartílago hialino. Los proteoglicanos, de 30 al 35%, de los cuales 250 mg. se catabolizan por día entre los cartílagos (es muy importante saber para qué vamos a dar tal o cual medicación). Las proteínas de matriz, no colágenas, del 15 al 20%. Vemos un condrocito normal, con su función. Recuerden que es una célula única en el organismo. Fabrica la sustancia del cartílago que lo va a rodear, la matriz extra celular, fabrica las fibras de colágeno, como flocolágeno, que después se transforman en colágeno, colágeno tipo 2 que es el prevalente en la matriz extracelular. Fabrica los elementos que lo van a degradar, como son especialmente las metaloproteinasas, y por si esto fuera poco también fabrica los elementos que van a inhibir esas metaloproteinasas que lo van a degradar. Todo eso necesita una homeostasis, un equilibrio casi perfecto; apenas se 10 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind rompe comienza la degradación. Por qué se rompe? Ya vamos a ver. Por ahora es la edad: se reproduce 50 veces, no es una célula asexuada; se reproducía, después entraba y desaparecía. Hoy se sabe que la apoptosis influye mucho. El condrocito está rodeado de una cápsula fibrosa, porque si no en las compresiones y descompresiones el condrocito se aplastaría. Esta cápsula fibrosa él mismo la fabrica, y hay un poro para que entren las sustancias anabólicas a través del líquido sinovial, y por la misma salgan los elementos catabólicos de degradación. La microscopía de un cartílago hialino varía de un cartílago a otro. Las células superficiales son paralelas; su eje es paralelo a la luz articular. Hay una lámina microporosa, no es liso como una bola de billar. Tiene muchos poros por donde entran las sustancias y salen los elementos metabólicos. Después aparece una línea apilada, y Uds. recuerden esta imagen para ver cuándo el cartílago es patológico, cómo se altera. La línea de marea, que es la línea de calcificación, y después viene el hueso subcondral. La actividad y expresión o sobreexpresión de diferentes enzimas es diferente en cada elemento de este cartílago hialino. Fibras de colágeno tipo 2, que tienen forma de U invertida, porque se anclan en el hueso subcondral. Vemos también el ácido hialurónico con los glucosaminoglicanos, además de la sustancia intracelular, que es donde queda retenida el agua por las cargas negativas de los glucosaminoglicanos. 11 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Diferentes composiciones del espesor del cartílago. El agua, como sale a la luz en la compresión, no puede estar en la profundidad. Los agrecanos, que tienen mucho peso, están bien en la profundidad, y la densidad celular, que es la que tiene que fabricar los elementos, está más bien en la zona superficial. El ácido hialurónico, que no está como tal (porque libre no puede estar el ácido; si está, está como hialuronato de sodio), existe en todo el territorio. El colágeno tipo 10 dijimos que es poco, estaría en la profundidad, y el colágeno 2, 9 y 11 van disminuyendo hacia la profundidad. La decorina y los biglicanos van disminuyendo. El biglicano parece que evita la calcificación del cartílago, por eso los osteofitos están en la profundidad del hueso y no en la superficie. La decorina se llama así porque parece que decora como el azúcar sobre una torta, y le hace una capa, recubre las fibras de colágeno 2. Esto aparentemente acepta la separación y la agresividad de las sustancias proteicas. Agregado de proteoglicanos, el ácido ielobiónico, las proteínas, condrio y tinsulfato 4 y 6, que da tan-sulfato, la proteína de enlace. La proteína de enlace es importantísima, porque recuerden que tiene dominio G1 y G2, y al final G3. 12 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Entre el dominio G1 y G2 se produce la ruptura por enzimas proteolíticas, de esos dominios, y como se llama "dominios", recuerden que se parece a los dominios de las inmunoglobulinas, por eso muchos asocian las reacciones de la osteoartritis o artrosis a ciertos procesos de inmunidad, si bien no sistémica, bien difusa pero localizadas en el cartílago. Este sería condroitín sulfato 4 y 6, que da tan-sulfato. El querata-sulfato aumenta con la edad y disminuye el condroitín sulfato. El condrocito se mantiene (como usina que dijimos que es), entre un anabolismo con fabricación de inhibidores en las proteasas, inhibidoras de las citoquinas antiinflamatorias, con el catabolismo producido por las proteasas, metaloproteinasas, y citoquinas inflamatorias. Ese es un equilibrio inestable, que es roto por muchos factores. Un condrocito en plena actividad, fabrica mucho. Pero que fabrique mucho, no quiere decir que fabrique bien; en el mieloma tenemos muchas gammaglobulinas que no nos sirven, al contrario, son nocivas. Recuerden cómo estaban las capas situadas, en el cartílago que suponíamos estaba normal. Siempre recuerdo al Dr. Rivero porque él dice que "el condrocito camina", y es cierto, el condrocito dentro de la matriz extracelular se mueve de acuerdo a las circunstancias y conforme a las necesidades. Parece que se agrupan, como si la unión hiciera la fuerza, tratando de mantener la vitalidad 13 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind de ese cartílago que ha perdido la coloración; se une en grupos y fabrica mala sustancia extracelular y malas fibras de colágeno. Junto con esto vemos como estos grupos que han perdido eso, han empezado primero la velvetización, que es como si el cartílago en su superficie fuera de terciopelo, se fibrila. Después viene la fisura de mayor profundidad, pero esto en cada elemento del trabajo de la articulación, en cada compresión y descompresión el líquido sinovial va penetrando a presión, y el cartílago no está acostumbrado en su profundidad a tener eso, y esto llega hasta el hueso, y cada vez se fisura más. Todos estos elementos que se van perdiendo y que van a ir a la luz articular, constituyen las ratas articulares y un elemento importantísimo para provocar la sinovitis que encontramos, porque resulta un cuerpo extraño para la sinovia. Es la respuesta de la sinovia, con sus fibroblastos y sus macrófagos, a este elemento nocivo al cual no está acostumbrada, fuera de la producción que antes llamábamos catabolinas, y que hoy sabemos que es interlouquina 1. Petertoff en el libro de Harrison lo decía en 1961: factor pirógeno endógeno. Hoy sabemos que la interlouquina actúa a nivel celular produciendo fiebre como mecanismo de defensa. Esta es la fisura. Por último se forma esto que vamos a ver radiológicamente en las etapas avanzadas de la artrosis, que es el quiste subcondral. El líquido ha penetrado en el hueso subcondral, reacciona como cuerpo extraño, se condensa alrededor como si fuera en la gota, nada más que aquí no hay cristal , o puede haber, no 14 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind son excluyentes cristales o microcristales como el urato monosódico, y hace los quistes. Es decir que tenemos disminución de la luz por pérdida de altura del cartílago. Pero a diferencia de una enfermedad inflamatoria sistémica, como es la artritis reumatoidea, aquí el cartílago no se pierde uniformemente, sino que se pierden las mayores porciones de carga, donde más carga la articulación, por eso la destrucción del cartílago es irregular y no uniforme como en la artritis reumatoidea. Además que hay enzimas degradantes, pero toda la cascada de inflamación no aparece como en la artritis reumatoidea, para poner una comparada a la otra. Así vemos cómo va quedando el cartílago cuando desaparece el condroitín sulfato: desaparecen las fibras porque ya están delgadas, y va quedando matriz extracelular que no sirve para nada, proteínas no colágenas. Esta es la última etapa de la condrio-artritis. Paso a paso vemos un cartílago normal con el hueso subcondral, la esponjosa médula ósea. Vemos la filtración y la fisura, pérdida del cartílago, condensación del hueso subcondral, y en última instancia la pérdida del cartílago hialino, condensación y los grandes quistes subcondrales. Esto es lo que vemos en la radiografía. Uno piensa “...este medicamento no sirve”, y ¿por qué no sirve? Si yo lo voy a dar en este estado, creo que no va a servir ninguno. Pero yo diría que igual hay 15 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind que dar la medicación, porque tengo que mantener esto, el resto que queda. Tratar de postergar (y perdónenme los cirujanos), la cirugía, porque voy a hacer la cirugía de uno, pero va a salir en otro, porque no es una enfermedad sistémica, es difusa. El cartílago se degenera en más o precozmente en todas las articulaciones. Quiere decir que si podemos detenerlo de la mejor manera posible, sin grandes daños, es lo ideal. Es decir que cuanto más precoz la medicación, pero no solamente la medicación alopática por vía oral, sino que hay una serie de elementos de los que disponemos para la prevención y el tratamiento de la artrosis. En un cuello de fémur operado se ve la alteración con pérdida del cartílago, y esta es una etapa muy tardía de la artrosis que lleva muchos años. Cuando se separa por proteolisis, ya no se puede volver a unir más, quiere decir que estructuralmente no lo podemos mejorar. Lo que tenemos que evitar es la etapa precoz. En esta etapa cualquier medicamento va a dar resultado. Jamás pensamos que en el año 2000 íbamos a hablar de oncogénesis o apoptosis en artrosis, la enfermedad de los viejos, utilizado en forma genérica para describir aquellas moléculas que intervienen en la regulación del ciclo celular normal y en la comunicación intercelular. Aquí hay poca comunicación intercelular pero mucho en la regulación del ciclo celular comparado a otras enfermedades. 16 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Las células normales contienen troncogenes que se transforman en oncogenes por mutación somática o transcripción retro ..... celular. Esto es importante para algunas enfermedades. Todavía no está totalmente descrito en artrosis, pero sí se ha demostrado la presencia de oncogenes. La expresión de oncoproteinasas, estudiadas con anticuerpos antipanras, fue mayor en células de artrosis que en células reumatoides. Quiere decir que hay algo que está incitando a ese condrocito a expresar cosas que normalmente no expresa. Ya dejamos lo de la enfermedad de la vejez. Y apoya el hallazgo de mayor incidencia de mutación del H-ras, el codón 14, en la sinovial de la artrosis cuando se la compara con la sinovial de la artritis reumatoidea. Estos resultados tienen importancia si se tiene en cuenta el papel del ras en la inducción de la transcripción de metaloproteinasas, y ahí sí en la artrosis están muy sobreexpresadas, en el condrocito especialmente, las metaloproteinasas. Si normalmente están expresadas a una razón de 1.000 por membrana celular, en la artrosis en actividad tiene arriba de una sobreexpresión de 2.500. Es decir que entramos en mecanismos fisiopatológicos que hasta hace poco tiempo ni pensábamos. Sobreexpresión de Jung-Weise-Fox, en fibroblastos de tejido sinovial de artritis reumatoidea y baja expresión sinovial de artrosis. 17 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Estos son elementos contradictorios muchas veces, y no se sabe el por qué existe baja expresión en uno y hay aumento de expresión en otro, siendo tan diferentes las enfermedades. En el cartílago también se ha demostrado la existencia de colagenasa 3 o metaloproteinasa 13, que hasta ahora se sabía casi exclusiva de los cánceres de mama. Lo que se demostró, tanto en individuos sanos como en pacientes con artrosis, es que la producción de metaloproteinasa 13 está aumentada por la acción de citoquinas interlectina 1b y factor de necrosis tumoral sobre los condrocitos, y esto sí lo sabemos porque está medido y se miden permanentemente en la artrosis. Todo esto lleva a la apoptosis. El aumento de interlectina 1 produce mayor producción de óxido nítrico, y el óxido nítrico es uno de los principales efectores de la apoptosis del condrocito, y ustedes vieron que hay de un 3 a un 5%; se mueren algunos pocos y nos quedamos sin condrocitos. La muerte celular programada con características morfológicas peculiares, no es la necrosis celular común. Condensación celular y cuerpos apoptóticos. 18 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind La presencia del novo de determinados genes que eran los oncogenes que vimos anteriormente, y que todavía está en jardín de infantes en artrosis, independientemente de la naturaleza de estímulo, como el sobrepeso, metabolopatías, traumatismo, etc., cualquiera puede llegar a esto. Aparece algo nuevo: proceso apoptótico, proteínas de muerte celular (hay proteínas de muerte celular que aparecen en este momento), expresión de los genes que habíamos visto más otros, especialmente el BCR-2, y hay un activador de un antioncogen, que es la proteína P-53 que hace años se está viendo en cáncer, y que ahora también la vemos aquí. ¿Qué acción tiene la proteína P-53? Es un antiapoptosis, un antioncogen desencadenante, que pasa el ciclo celular entre G1 y S, para darle tiempo a ese ADN que está alterado, de rectificar su curso y mejorar; si no lo logra, viene la apoptosis. Esa es por ahora la función de la proteína P-53 que aparece y se expresa en los procesos artrósicos. Citoquinas: mensajeros intercelulares. Entre muchas otras funciones esenciales para el desarrollo y la subsistencia del organismo humano, coordinan la respuesta inmuno-inflamatoria. En inflamación es una respuesta normal. Cuando se va o cuando persiste, se hace patológica. Es un mecanismo de defensa. Los linfocitos-T, especialmente los TH-1, fabrican interferon e interlouquina-2 en linfocitos activados, y esto lo encontramos en las enfermedades 19 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind autoinmunes, mientras que en las enfermedades alérgicas, el T2, la interlouquina-4, la 5 y la interlouquina-13, que no tiene nada que ver con la metaloproteinasa-13 que habíamos visto. Son dos elementos inflamatorios diferentes. Los macrófagos y los fibroblastos fabrican toda esta serie de linfocitos. Cada uno tiene una acción, y esa acción puede ser por sí o por no, de acuerdo al momento y a la circunstancia en que el condrocito lo necesite. Pero de todas estas, el condrocito tienen receptores. Modifican la actividad con activación, diferenciación, proliferación y también por supuesto por la apoptosis por mecanismos intermedios, como habíamos explicado de interlectina-1 con el óxido nítrico o los radicales libres, que hay mucha cantidad en la artrosis. Las metaloproteinasas o proteínas tienen baja expresión en tejidos adultos normales, pero se sobreexpresan en tejidos inflamados, especialmente en la artrosis. El 90% de los medicamentos de los que hoy disponemos, actúan sobre esto. Hay 17 miembros de endopeptidasas independientes, que son las metaloproteinasas, y recalco independientes, porque ésta es el origen de por qué ciertos antibióticos son probados en la artrosis, por ejemplo algunas tetraciclinas, la doxiciclina, porque son quelantes en sí, entonces al ser quelantes en sí no se activan las metaloproteinasas. Esa es la expresión. 20 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Oxido nítrico: efectos catabólicos. Interfiere con las señales de integrinas, estimula la producción de metaloproteinasas, activa las metaloproteinasas, pero también inactiva los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas, todo esto fabricado por el condrocito. Radicales libres. Actúan en conjunto con el óxido nítrico terminando con el daño celular, asociado en este caso a la artrosis. Varios inhibidores de las metaloproteinasas son sintetizados, especialmente el 1 y el 2, por el condrocito pero no alcanza, y por eso se revierte o pierde el equilibrio. Los otros son producidos por los fibroblastos de las células inmediatas. Ciertos cristales son endocitados, solubilizados, y producen mitogénesis. Tienen acción mitogenética que disminuye el PH lisosomal, y son enzimas liberadas que provocan degradación de la matriz, y esto es disminuido, inhibido, por la hidroxiclorofin, y clorofin especialmente en la artrosis asociada a cristales. Son tratamientos combinados en la artrosis asociada a cristales y en una forma de artrosis especial que está cabalgando con la artritis reumatoidea, que es la artrosis erosiva. 21 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Artrosis, condensación subcondral, quistes, disminución de la luz, y aquí un elemento condrocalcinógeno: calcificación del menisco. Calcificación del ligamento triangular de la muñeca, con quistes. Cuando la producción de metaloproteinasas y los inhibidores está en equilibrio, tenemos una articulación fisiológica normal. Qué es lo anormal y qué es lo normal, aún nos cuesta definirlo. Pero esto sería lo normal. Cuando se pierde ese equilibrio, aparece la osteoartritis o artrosis. Cuando aumenta el número de metaloproteinasas junto con interlouquina 1b, Beta, factor de necrosis tumoral, interlouquina 6, óxido nítrico y radicales libres, etc., y disminuye la producción de inhibidores de metaloproteinasas, aparece la enfermedad artrosis. Quiere decir que como toda enfermedad, y esta que es crónica más, tenemos un rango de morbilidad que aquí se expresa no en meses, no en días, sino en años. Decimos que entre los 25 y 30 años terminamos de crecer, es decir que biológicamente la expectativa de vida, de acuerdo a eso, tendría que ser de 125. Esa sería nuestra expectativa de vida en condiciones normales, biológicas, como en todo ser viviente. Recién estamos en los 73. Pero a partir de los 30 años (en biología no hay meseta), terminamos de crecer y empezamos a envejecer. Quiere decir que la artrosis es una enfermedad que comienza cuando empezamos a envejecer, es asintomática en el 90% de los 22 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind casos (por lo menos en la artrosis primaria, de causa desconocida; no en la artrosis secundaria, una operación de meniscos), pero empieza a dar sintomatología cuando falla esta homeostasis, y los principales elementos clínicos de la artrosis son el dolor y la discapacidad funcional, que es importantísima, y muy poca gente escapa a eso a través del tiempo. Si hay un 1% de la población afectada a los 40 años de artrosis, hay un 60 o 70% después de los 70 años. Y después de esa edad viene lo que McCarthy dijo “la huella que deja el tiempo en nuestras articulaciones”, que es la condrocalcinosis. Después de los 75 años aparecen las calcificaciones; se agrava la artrosis, o la hace más sintomática. Esto está en relación con el tiempo y la edad. ¿Por qué destaco esto? Porque ya vimos que no es solamente la edad; ya vimos que hay gente que a los 30 años ya tiene artrosis, y no es por la edad sólo, que son los operadores o los que tienen desviaciones de ejes muy importantes, y esa sobrecarga lesiona el cartílago más precozmente. Eso también es una de las formas de prevención que debemos hacer. Antes el pie plano y la plantilla, el ejercicio, pero el deseje sigue y después tenemos los problemas de artrosis severos en edades tempranas. Creo que hay otras formas hoy de tratamiento más enérgico. La cirugía hoy nos aporta elementos importantísimos para evitar esa discapacidad con el tiempo. Entonces cuando falla esa homeostasis tenemos el comienzo de la enfermedad sintomática, y es ahí cuando lamentablemente en general nosotros empezamos a hacer tratamiento. Pero si ahí hiciéramos condroscopías, veríamos que el 23 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind cartílago ya está lesionado, y por ahora estructuralmente no podemos revertir esa lesión, y si la podemos revertir son medicaciones a tan largo plazo, con un costo tan grande, que sigue siendo útil el consejo de los viejos clínicos franceses: ”mejor prevenir que curar”. Los clínicos, a diferencia de los cirujanos, teníamos el problema de que "... yo tengo experiencia en cinco casos, en diez casos", pero nunca venían los protocolos comparados, doble-ciegos, randomizados, no había. Estamos empezando a trabajar en eso en muchos grupos, pero de cualquier manera ¿de qué drogas se disponía en la última década, drogas de acción lenta, sintomáticas, con la artrosis? Y dejamos lo de condroprotectoras que todavía queda indefinido. Drogas de acción lenta, sintomáticas, para la artrosis u osteoartritis. Como no convenía eso de condroprotectora, porque no sabíamos si se modificaba o lo que habría que haber hecho, porque la altura no da cuando el cartílago está vencido, no da la estructura, habría que haber hecho biopsias cada tanto tiempo, y son pocos los pacientes que lo permitirían. Entonces el grupo europeo y la Sociedad de Estudios de la Artrosis, desde 1966, pidieron drogas sintomáticas que modificaran la sintomatología de la artrosis y drogas modificadoras de la estructura. Una separación muy importante. 24 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind De esto tenemos una experiencia muy pequeña, porque la Organización Mundial de la Salud y la Liga Internacional contra los Reumatismos, solicitan (para que un trabajo sea fehacientemente corroborado), 3 años de medicación, no menos. Son pocos los pacientes que tienen adherencia a tres años, por eso son pocos los trabajos de este cupo. Tratamiento actual. Habíamos visto modificar factores de riesgo, obesidad, trabajo, etc., ejercicios siempre y educación. El paciente debe saber que no es patrimonio de la vejez, que el curso de la enfermedad puede ser modificado, que hay medicación, que hay cirugía, que hay muchos elementos con que cuenta hoy la medicina para mejorar primero el dolor, y en última instancia la calidad de vida. Tratamiento médico y tratamiento ortopédico. Los dos juntos, con rehabilitación cuando es necesario. Es la base de todo. Rehabilitación, educación y tratamiento. Respecto a técnica, reposo. Valvas mucho menos que en la artritis reumatoidea. Aquí la inflamación no es permanente, en algunos casos se puede dar. Ejercicios isométricos isotónicos. Cuando hay mucho dolor, la analgesia con Paracetamol. 25 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind En segunda instancia los AINES, los que ustedes quieran o con los que tengan más experiencia. Todos tienen efectos adversos, todos son buenos. El paciente tiene derecho a decir “...Dr. este será muy bueno, muy nuevo, pero a mí no me hace nada”, y tenemos la obligación de cambiárselo. Y la cirugía cuando lamentablemente o viene muy avanzada la enfermedad o la terapéutica no da resultado, entonces la cirugía modifica la calidad de vida (lo ven en los reemplazos de cadera donde hay una experiencia casi de 40 años, que los enfermos vuelven a vivir, y todos dicen, como era antes con las hemorroides, “... por qué no me habré operado antes...”). Actualmente el Paracetamol es el analgésico más recomendado por las pocas contraindicaciones, especialmente cuando no superamos los 4 grs./día. Si no, hay que cuidarse muy bien de que el enfermo no sea alcohólico, que no tenga insuficiencia hepática, se metabolice el hígado; con todos los recaudos necesarios es un buen analgésico. Los no respondedores tendrán que pasar a los AINES. El ejercicio disminuye la discapacidad, modifica los factores de riesgo, como es la obesidad, fortifica los músculos (a veces el dolor de la artrosis de rodilla desaparece con esto, por eso decíamos que no sólo el cartílago está enfermo, sino la musculatura periarticular). Consigue objetivos terapéuticos ciertos y mejora la salud general. 26 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Evaluación de fármacos. Directivas de la OMS de evaluación de fármacos en osteoartritis recomiendan estudios a largo plazo, con una duración mínima de tres años. El principal criterio de eficacia es el espesor del cartílago, a fin de demostrar los efectos condroprotectores. Uds. saben que el medir el cartílago es muy difícil aunque sea con radiología digital. El cartílago puede estar disminuido o estar normal, pero estructuralmente estar muy mal. Aún no tenemos elementos pero estamos tendiendo a unificar criterios de cómo debe ser un trabajo para decir si da resultado respecto a estructura, a lo que llamamos condroprotección, no respecto a sintomatología que es mucho más fácil. Hay escalas analógicas, escalas de discapacidad, que nos dicen que mejora a largo plazo la discapacidad y el dolor, pero otra cosa es ver el cartílago y cómo se comporta el condrocito. De los últimos años glucosamina-sulfato, diaceleína, condroitín sulfato, el ..... de palta y soja, y los ialuronatos como discosuplementarios. Hoy nos vamos a permitir hablar del condroitín sulfato, que es la droga que estamos trabajando con mayor ahínco en el país. Sé que en pocos meses más llega a Brasil el ..... de palta y en pocos meses más a Perú también. Pero por ahora creo que aquí está el condroitín sulfato, la glucosamina por vía oral. 27 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Todos estos tienen un objetivo en común: modificar la sintomatología, calmar el dolor a largo plazo. ¿Qué significa a largo plazo? Son de acción lenta. Quiere decir que no es el Diclofenac o cualquier AINE que a los 20 ó 30 minutos empieza a actuar calmando el dolor, con todos los efectos adversos de los AINES, con algunas alteraciones del cartílago por la disminución abrupta de las interlouquinas, que si bien lo atacan, también lo defienden en última instancia, porque están dando un proceso inflamatorio y están diciendo “...aquí pasa algo, tengo dolor, no me utilicen agresivamente”. Recuerden que el catabolismo de los proteoglicanos en un adulto es de 250 mg/día, es decir que los proteoglicanos condriotin-sulfato es un elemento normal constitutivo de nuestro organismo y se catabolizan 250 mg/día. Es un polímero de alto peso molecular, de fundamental importancia en la condro-regulación articular, porque cuando aumenta el queratán-sulfato, evidentemente los receptores del condrocito están diciendo “...acá falta o sobra queratán, o falta condritín". Esto los receptores del condrocito, porque los otros no lo pueden fabricar. Esta es la condro-regulación. Lamentablemente la falta hace que ese metabolismo del condrocito se acelere en una primera instancia, pero evidentemente es como en una competencia: al que nunca corrió no lo podemos hacer correr de entrada, porque se va a caer, y pasa eso con la apoptosis. 28 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind ¿Cuáles son las acciones de esta sustancia para poder ser indicada? En primera instancia todos sabemos que fue utilizada primariamente no en el ser humano. Fue utilizada para algunos en un ser más valioso que el ser humano, en beneficio-costo-beneficio, y mejoraba su rendimiento y capacidad: fue usado en equinos, para carreras y se vio que mejoraba y calmaba el dolor, y mejoraba el cartílago. De ahí pasó al ser humano. El caballo costaba porque daba grandes premios. La investigación empezó ahí. Lamentablemente la artrosis para la industria, la medicina y la política sanitaria, no tenía mucha importancia. Y ahí empezó, y se demostró que en la escala analógica visual disminuía el dolor con pocos efectos adversos. Ahí se empezó a investigar y se vio que contribuía al pool de glucosaminoglicanos, que se demuestra marcando el propio glicano que se ingiere. ¿Y dónde va a aparecer? En la propia matriz extracelular, es decir que es aprovechable por nuestro organismo. Inhibe la condrolisis enzimática. Esto se ve porque cuando uno lo toma, después de la ingesta por un tiempo, disminuye interlouquina-1 y todas las citoquinas pro-inflamatorias a nivel del líquido sinovial (que es lo que a nosotros nos interesa), y disminuye por supuesto la respuesta inflamatoria de la sinovial. Esto está en trabajo de investigación. Tiene una rápida absorción. Realmente se absorbe poco (10%), por eso hay que dar cifras altas. 29 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Su concentración plasmática pico es menor de 6 horas. Tiene una alta biodisponibilidad y una óptima concentración intraarticular, porque si bien el condroitín-sulfato está en muchos tejidos, a nosotros lo que nos interesa puntualmente, es el cartílago hialino. Tiene una excelente tolerancia. Todo esto hace que sea una alternativa válida para el tratamiento sintomático de la artrosis, por ahora. Posiblemente si me vuelven a invitar el año que viene, yo tenga que modificar esto de “por ahora”, porque ya hay trabajos experimentales en humanos que están hablando de que es muy pobre, pero está modificando la estructura del cartílago hialino. Por ahora sólo modifica la sintomatología. Estos son trabajos que he recolectado y que merecen nuestro respeto por la gente. Son trabajos que si bien involucran a pocos pacientes, las dosis varían: se habla de 800. Lo ideal en mi experiencia, es 1.200, pero lamentablemente muy pocos pacientes toleran 1.200, pero no por la tolerancia digestiva, sino porque es costoso. Entonces, para darle un mes y que después no lo tome, tengo que negociar y darle 800 o 600 y a largo plazo. Es un estudio a un año. Decíamos que es de acción sintomática y lenta. Es decir que no es el Diclofenac u otro AINE, que empieza a actuar en media hora o una hora, este tarda en empezar a hacer efecto, entre 40 y 60 días. 30 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Pero así como el efecto de los AINES comunes se corta a las seis horas de haberlo tomado, salvo en inflamaciones agudas, en esta que es una enfermedad crónica, a las seis horas desaparece, y el enfermo vuelve a tener la sintomatología. Con estos medicamentos de acción lenta, que comienzan lento, la respuesta se ve lenta, pero la respuesta sigue estando muchos meses después de haberlo tomado, puede durar hasta un año o año y medio. También hay otro trabajo de Cupin que apareció en setiembre de 1999, y otro de 1998 que apareció en una revista. Este es de Menkes, que estuvo el año pasado con Uds. aquí. Tiene gran experiencia y lo vienen usando desde 1992, o sea que ya hay varios años de experiencia con un gran número de pacientes. Todo respecto al placebo, es superior al placebo y es superior en muchas condiciones al uso de antiinflamatorios no esteroides. Este es un metanálisis (la medicina basada en la evidencia) , de un trabajo que reunió 16 publicaciones sobre 372 pacientes. La conclusión es que después de ser utilizado en el tratamiento sintomático de la osteoartritis, se necesita mayor número de pacientes y mayor tiempo para decir que modifica la estructura del cartílago, es decir que ya entraríamos a hablar de condroprotección. Los últimos trabajos de fines de 1999 y principios del 2000 están hablando, y hay algunos que están saliendo en prensa, de que hay modificación de la estructura del cartílago. 31 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Hay casos en que es muy difícil que la medicación analgésica pueda calmar, pero si es el mismo paciente el que pide la operación, tengamos la seguridad de que va a andar bien. El problema es cuando le insistimos, lo obligamos a operarse. Pero cuando es el paciente quien decide, más rápido se va a recuperar. Quedan cuatro o cinco medicaciones como la Diacereína, que actúa específicamente disminuyendo la interlectina-1 sin inhibir la prostaglandina, por eso tiene mejor aceptación a nivel digestivo. Disminuyen el dolor. Eso es evidente en todos los trabajos. Al disminuir el dolor, aumenta la movilidad, y disminuye el consumo de AINES. Creo que esto es lo mejor que podemos pedirle a este tipo de medicamentos en este momento. Tengo una paciente con hemorragia digestiva por los AINES de los nuevos, y tengo un LAI con un solo comprimido de los nuevos. Una mujer con lupus que le dolía la rodilla, tomó uno, hizo una hermatolisis ampollante. La sobrina también tiene lupus, la hermana murió de lupus. Se les está estudiando serológicamente para ver si tienen algo genético. Lo principal es la disminución del consumo de AINES; tienen pocos efectos adversos, no son gastro-agresivos, no hay que disminuir las dosis en insuficiencia renal o cardíaca, salvo algunos que tienen mucho sodio incluido, entonces hay que cuidar la tensión arterial. 32 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Habitualmente tienen una o dos tomas diarias, se pueden usar en cualquier momento del día (no necesitan específicamente horario), por ahora no modifican el curso de la enfermedad y mejoran la calidad de vida. Prevención, educación y tratamiento, de los cuales tenemos muchos. Como consejo, el ejercicio. Los comprimidos en este caso no voy a nombrar, pero condroitín-sulfato, debe haber varios. En última instancia, sin llegar a ser lo último porque a veces es nuestra primera indicación corregir un deseje, y es parte del tratamiento quirúrgico de la artrosis, es el tratamiento y publicitar lo máximo posible que hay tratamientos para la artrosis, y que la artrosis no es patrimonio solamente de los viejos, que también hay jóvenes que tienen artrosis y podemos modificar el curso de la enfermedad. La rizartrosis afecta mucho a las mujeres, y necesita una prevención temprana. Muchas gracias. 33 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Debate --Demás está decir respecto a lo que ha sido la calidad de actualización del tema, que ha sido espléndido e interesante, sobre todo en el aspecto de destacar que más que una enfermedad casi es un síndrome. Ni comentar todo lo dicho en la parte fisiopatología. Pero me llamó mucho la atención toda la parte genética que hay detrás de esto,a través tanto de los datos propios como del mecanismo de la apoptosis, los anti-apoptóticos, y las conclusiones interesantes a las que se está llegando. Quería simplemente preguntarle al profesor. Ví al final que hay una comunicación del Prof. Menkes, que es una persona que realmente ha estudiado muchísimo. No conocí una comunicación del año 1992, si vamos a la fecha 8 años con ese estudio, fue rápidamente presentado, no pude leer todo. A él le preocupa mucho como evolución del cartílago la parte de la altura del mismo, y ha elaborado mediciones, mediciones sobre radiografía y sobre resonancia magnética. ¿El ha visto algo más que un factor antiinflamatorio en esto, o en el detalle de su presentación se vislumbra algo más? ---Yo estuve hablando con él el año pasado, y es muy difícil hacer las biopsias pero siempre hay algo de material. Es difícil tener la adherencia de un paciente en tres años, son muy pocos los pacientes, pero ellos vieron en pocos casos que se modificaba. Si bien la altura del cartílago es con radiología digital, vieron que disminuía menos de 0.03, dificilísimo, pero vieron que estructuralmente el 34 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind cartílago se modificaba, pero aparte disminuían las enzimas. Entonces prospectivamente fijaron de que el cartílago se lesionaba menos con el uso de estas sustancias a largo plazo. Lo que queda por definir, que yo se lo pregunté y él también me lo preguntó, es cómo damos esta medicación: ¿800, 600? Esto no es un Enalapril. Esto no podemos, porque mientras lo damos por dos años, tenemos que tener un gran grupo de pacientes con una adherencia perfecta, y tener varios grupos lo cual es imposible. Por ahora la industria farmacéutica en artrosis no se interesó tanto, entonces no tenemos los médicos a nivel práctico, ni una enorme proporción de material como para hacer esos protocolos, esto también es cierto. Se va todo para los elementos biológicos de un tratamiento, que ya también están participando, nada más que yo no puedo darlo. Si apenas puedo darle a una artritis reumatoidea 1.500 o 1.600 dólares mensuales, no se lo puedo dar a una artrosis, porque está el tratamiento biológico también de la artrosis. Apenas pueden con esto. Yo creo que esta es una excelente alternativa. No solamente Menkes, sino Altman o Moscovich en Estados Unidos, porque las cosas claras: Uds. ven que todos estos trabajos sobre artrosis son europeos. Aparecen en América, en el Colegio Americano en 1998 por primera vez. Estados Unidos le está abriendo la puerta a la investigación europea. ¿Por qué? En Estados Unidos la FDA no lo 35 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind aprobó como medicamento, está aprobado como alimento, por lo tanto las medidas, la dosificación y todo esto no le corresponde a los médicos, lo hacen las empresas alimentarias, es decir que no hay control de cuánto hay que dar o no; es un alimento. Toda Europa lo está usando como medicamento, por lo tanto hay protocolos chicos, pero sintomatológicamente; estructuralmente se está modificando. Ya hay trabajos de tres años que sí están con Glucosamina y Diaceína: cumplieron los tres años. Esto falta pocos meses para que sea largado por los metanálisis de tres años. --Yo pienso que probablemente algunos tipos de artrosis tal vez merezcan la combinación terapéutica, porque a veces no apuntan todos al mismo fin. Mientras unos son más electivamente anti-interlectina 1, por ejemplo, otros son actuantes por ejemplo contra el zinc. Apunta a lugares diferentes. La .... de soja y palta, aquí no la tenemos. Uds. que la tienen allá, qué piensan? ¿Qué han visto de eso? --- La pregunta es excelente. No sabemos las dosis, no sabemos los tiempos, no sabemos cómo debe ser secuencial. Lo que sí sé, y lo hago pensando en su razonamiento de asociar dos drogas, que cada una actúa porque no tenemos algo puntual, uno tiene más interlouquina que otro que tiene más factores de necrosis tumoral, entonces como son varios los elementos que participan en esto, y un solo medicamento no afecta estas diferentes líneas, entonces yo asocio o isaponificables y el condritin-sulfato, o asocio la glucosamina. En 36 Conferencia Artrosis (osteoartritis) Prof. Dr. Ernesto Gutfraind Estados Unidos ya viene asociada la glucosamina y el condritin-sulfato. Ya la venden asociada. La glucosamina, si bien hay una gran experiencia, la uso con más respeto respecto a la contraindicación de las crisis hipertensivas. No es el primer paciente que hace crisis hipertensiva, especialmente cuando son añosos. Entonces, condritin-sulfato e isaponificables. O los doy juntos, o los doy alternos, los doy tres meses, o seis meses. Yo lo hago así. Pero no hay ningún protocolo que diga “...en el 90% de los pacientes sobre 5.000, a tres años, dio resultado”. 37
