Adenovirus: su importancia clínico-epidemiológica en las

UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES
FACULTAD DE MEDICINA
ADENOVIRUS
SU IMPORTANCIA CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICA
EN LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS BAJAS
EN NIÑOS DE NUESTRO MEDIO
TESIS DE DOCTORADO
AUTOR:
DIRECTOR:
Patricia Susana Murtagh
Profesor Alberto Ramón Alvarez
SERVICIO DE NEUMONOLOGÍA
HOSPITAL NACIONAL DE PEDIATRIA
“Prof. Dr. Juan P. Garrahan”
2004
INDICE
1. INTRODUCCIÓN
4
1.1 La familia Adenoviridae
4
1.2 Estructura y características generales de los adenovirus
5
1.3 Estructura antigénica de los adenovirus
8
1.4 Replicación viral
9
2. CLASIFICACIÓN Y PATOGENIA DE LOS ADENOVIRUS
HUMANOS
2.1 Características Epidemiológicas
10
13
3. VARIABILIDAD GENÉTICA Y CARACTERÍSTICAS DE LA
EVOLUCIÓN DE LOS ADENOVIRUS
14
4. ADENOVIRUS EN LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS
AGUDAS DE LOS NIÑOS
15
4.1 Patogénesis de la infección
15
4.2 Manifestaciones clínicas
16
4.3 Diagnóstico de Laboratorio
17
4.4 Epidemiología de las infecciones respiratorias por adenovirus
18
4.5 Epidemiología molecular de los adenovirus en las infecciones
respiratorias de niños en el cono sur de América del Sur
19
4.6 El adenovirus 7h
20
2
5.
OBJETIVOS DE LA TESIS
5.1
Población, material y métodos
23
23
5.2 Resultados
28
5.2.1 Características de la población
28
5.2.2 Enfermedad de base
28
5.2.3 Formas clínicas de presentación
29
5.2.4 Diagnóstico etiológico e inmunológico
30
5.2.5 Complicaciones
30
5.2.6 Síntomas sistémicos
31
5.2.7 Hallazgos radiológicos en la etapa aguda
31
5.2.8 Evolución. Mortalidad y secuelas
36
5.2.9 Hallazgos radiológicos y tomográficos en la etapa crónica
38
5.2.10 Exámenes Funcionales
45
5.2.11 Abordaje terapéutico de los pacientes con secuelas
46
5.2.12 Variables analizadas para el pronóstico de mortalidad
secuelas
48
5.2.13 Factores pronósticos de mortalidad y secuelas
48
5.2.14 Hallazgos Anatomopatológicos
48
6. DISCUSIÓN
55
7. CONCLUSIONES
61
8. BIBLIOGRAFÍA
63
9. AGRADECIMIENTOS
72
3
1. INTRODUCCIÓN
1.1 La familia Adenoviridae
La adenovirus humanos (Adh) constituyen un grupo de patógenos capaces de causar una
amplia gama de enfermedades en el hombre, desde infecciones leves o inaparentes hasta
cuadros diseminados severos que pueden causar la muerte.
Fueron descubiertos a principios de la década de 1950 casi simultáneamente por varios
grupos de investigadores, Rowe y col (1953) quienes refirieron el aislamiento de estos
agentes virales en tejido adenoideo, Hilleman y Werner (1954) en secreciones del aparato
respiratorio de reclutas militares con neumonía atípica, Neva y Enders (1954) en un niño
con un sindrome rubeoliforme en Estados Unidos y Kejellén (1955) en Suecia en materia
fecal de niños durante una epidemia de poliomielitis. Se pudo demostrar que todos estos
virus estaban relacionados y causaban efecto citopático en cultivo de tejidos.
Los Adenovirus (Ad) están ampliamente distribuidos en la naturaleza y han sido aislados
de todas las especies estudiadas de mamíferos placentarios, marsupiales, aves y anfibios
( Ishibashi y Yasue 1984; Mautner 1989). La clasificación ha agrupado a los numerosos
miembros de la familia en dos géneros: Mastadenovirus y Aviadenovirus (Wigand R y col.
1982). El género Mastadenovirus incluye a los adenovirus humanos, simianos, bovinos,
equinos, porcinos, caninos y murinos entre otros. El género Aviadenovirus comprende a las
especies aviares y de anfibios. Todos ellos se caracterizan por ser esencialmente específicos
de especie y por presentar una gran variabilidad genética. Por lo general infectan a sus
huéspedes a través de la mucosa ocular, faríngea o intestinal.
Muchos de estos grupos que infectan a huéspedes específicos están representados por
numerosos serotipos que se distinguen por sus características antigénicas. La mayor
4
diversidad es la encontrada en los adenovirus humanos con 51 serotipos identificados hasta
la fecha (De Jong J C. 1999)
La importancia de los adenovirus radica no sólo en su reconocido rol en la etiología de
enfermedades humanas, sino también en ser modelos importantes para la investigación en
biología molecular. Los Ad han sido utilizados como vectores para la expresión de genes
foráneos en células de mamíferos y considerados para su uso potencial en el desarrollo de
vacunas de virus vivos y en terapia génica (Berckner, 1992; Graham y Prevec, 1992)
1.2 Estructura y características generales de los adenovirus
Todos los adenovirus presentan la misma estructura general: partículas virales de simetría
icosaédrica, isométricas, sin envoltura y con un diámetro promedio de 80 nm.
Figura 1. Fotografía de la microscopía electrónica de un virión donde se observan las fibras
proyectándose desde los vértices.
5
La cápside es una cobertura proteica integrada por 252 unidades morfológicas o
capsómeros formadas a partir de las principales proteínas estructurales. De ellas 240 son
hexones que constituyen cada una de las caras o facetas triangulares equiláteras del prisma
y 12 son pentones que se ubican en cada uno de los vértices y poseen una proyección con la
apariencia de una antena a la que se denomina fibra y que es la estructura que interactúa
con la superficie celular en el proceso de adsorción (Nermut M 1984)
Figura 2. Representación esquemática de una partícula de Adenovirus y la relación de sus
distintas estructuras.
6
En la Figura 3 se muestra otra representación esquemática de la estructura de una
partícula de Ad. Los números romanos designan a cada uno de los polipéptidos
estructurales del virión. El ADN genómico es de doble cadena lineal, de unos 30.000 a
45.000 pares de bases y un peso molecular que oscila entre los 20 y 30 Md
(Megadaltons) dependiendo de la especie. Presenta además dos rasgos característicos:
a) Las secuencias nucleotídicas terminales de cada cadena son repeticiones invertidas;
b) En el extremo 5’ de cada cadena se encuentra unida covalentemente una proteína de
55 Kdaltons.
La partícula viral es estable a bajo pH y resistente a las secreciones gástricas y biliares,
lo que permite al virus replicar y alcanzar altos títulos en el tracto gastrointestinal.
Figura 3. Representación esquemática de la estructura de una partícula de Adenovirus (de
Pattersson y Wadell, 1985). Los números romanos designan a cada uno de los polipéptidos
descriptos por Maizel y col en 1968: II Hexón, III base del Pentón, III a y IV Fibra,V
proteína del core, VI proteína asociada al hexón, VII proteína del core, VIII proteína
asociada al hexón, IX y X proteínas específicas para grupos de nueve hexones.
7
1.3 Estructura antigénica de los adenovirus
Los principales antígenos de los Ad se localizan en los polipéptidos que constituyen el
hexón y el pentón (Pettersson y Wadell, 1985).
Todos los serotipos de Adh comparten un antígeno específico llamado “α” que ocupa la
superficie interna del capsómero del hexón y que puede ser detectado por reacción de
fijación de complemento (Norrby, 1966) El hexón también presenta un antígeno
determinante específico de tipo denominado “ε” (Pettersson, 1971). Mediante el uso de un
panel de anticuerpos monoclonales contra los hexones cristalizados del Adh 1, Ádam y
colaboradores (1985) delinearon numerosos epitopes (antígenos específicos de tipo) en la
superficie del capsómero. La base del pentón tiene un grupo antigénico específico
determinante denominado “β” que es común a los pentones de todos los Adh. La base del
pentón puede también interactuar con la superficie celular y es responsable de la actividad
alrededor de la célula (Pereira, 1958).
La fibra contiene un determinante específico de tipo “γ” localizado en su protuberancia
(Norrby, 1969) y que puede ser identificado en pruebas de inhibición de la hemaglutinación
(Rosen, 1960) La capacidad antigénica de la fibra del Ad2 fue posteriormente estudiada
por Watson y col. (1988) con un panel de anticuerpos monoclonales contra la proteína
desnaturalizada SDS.
La reactividad “ε” del hexón y el determinante “γ” de la fibra son los antígenos específicos
de tipo presentes en la superficie de la partícula de los adenovirus y que dan origen a los
anticuerpos neutralizantes (Philipson y col, 1975).
Las propiedades inmunológicas, biológicas y bioquímicas de las proteínas de los adenovirus
han sido reseñadas por Pettersson y Wadell (1985).
8
Las principales características de los antígenos asociados a las proteínas mayores de la
cápside figuran en la Tabla 1.
Tabla 1. Antígenos asociados a las proteínas estructurales mayores (adaptado de
Philipson y col. 1975)
Proteínas
Polipéptidos
Antígenos
Nominación
Hexón
II
Especificidad
Observaciones
α
génica
Orientado hacia el interior
del virión
ε
de tipo
Expuesto en la superficie
del virión
Base del
pentón
III
β
génica
Tiene actividad toxínica
Fibra
IV
γ
de especie
Reacciona con anticuerpos
de inhibición de aglutinación
δ
intragénica
Sólo presente en algunos
serotipos
1.4 Replicación viral
La infección por adenovirus se inicia con la unión de la fibra a un receptor presente en la
superficie de una célula huésped. La partícula viral penetra luego al citoplasma por
endocitosis. Allí los pentones son removidos, y el resto de la cápside migra hacia el núcleo
9
celular donde tienen lugar la replicación del ADN viral, la transcripción del mARN, el
ensamblaje y la maduración de los viriones. (White DO 1994) La transmisión de los
mensajeros virales ocurre en el citoplasma. El ciclo lítico comprende las siguientes etapas:
una fase inmediata temprana, una fase retardada temprana que precede a la duplicación del
ADN y una fase tardía que sigue a la replicación y que se caracteriza por la expresión de las
proteínas estructurales del virus.
2. CLASIFICACIÓN Y PATOGENIA DE LOS ADENOVIRUS HUMANOS
Hasta el presente se han reconocido 51 especies o serotipos diferentes de adenovirus
humanos (De Jong J C, 1999) Desde su descubrimiento por Rowe en 1953, se han utilizado
distintos parámetros para la clasificación de estos agentes en subgéneros o sub grupos.
Los adenovirus humanos han sido agrupados en 6 subespecies (A a F) basándose en
diversos criterios como son: sus propiedades de hemaglutinación (Rosen 1958; 1960),
oncogenicidad en hamsters recién nacidos (Huebner, 1967), homología relativa del ADN
genómico (Green M y col. 1979a), contenido de G+C (Glicina + Cisteína) del ADN
genómico (Piña y Green, 1965; Green, 1961), peso molecular de los polipéptidos
estructurales (Wadell G, 1979), largo de las fibras (Norrby, 1969), tejidos blanco y
epidemiología.
La homología del ADN entre serotipos pertenecientes a diferentes subespecies oscila entre
el 4% y el 23%, mientras que la homología del ADN entre miembros de la misma
subespecie es superior al 48%.
Los adenovirus pueden infectar y replicar en varios sitios del tracto respiratorio así como
en el ojo, aparato gastrointestinal y vejiga urinaria. Se ha demostrado que son patógenos
oportunistas en huéspedes immuno comprometidos contribuyendo a su morbilidad y
mortalidad (Johansson y col 1991; Hierholzer, 1992)
10
La subespecie A comprende los serotipos 12, 18 y 31 que representan sólo el 0.5% de los
serotipos aislados informados (Schmitz y col. 1983) Una gran proporción de las infecciones
causadas por estos serotipos son asintomáticas. La mayoría de los aislamientos que
pertenecen a esta subespecie han sido recuperados de materia fecal. El aislamiento del
Ad31 en casos de enfermedad gastrointestinal pediátrica convierten a este serotipo en un
potencial e importante agente causal de enteritis infantil (Adrian y col. 1987)
La subespecie B contiene los serotipos 3, 7, 11, 14, 16, 21, 34, 35 y 50. Este grupo ha sido
dividido en dos subgrupos por la homología del ADN (Wadell y col 1980a) B:1 y B: 2.
Subgrupo B: 1 comprende a Ad3, Ad7, Ad16, Ad21 y Ad50. Estos tipos están
predominantemente asociados con infecciones respiratorias tanto de niños como de adultos.
El Ad3 ha sido frecuentemente aislado de casos de conjuntivitis.
Subgrupo B: 2 contiene a Ad11, Ad14, Ad34 y Ad35 y representan menos del 1% de los
serotipos aislados (Schmitz y col. 1983) Con la excepción del Ad14 que ha sido referido
como agente causal de brotes epidémicos de enfermedad respiratoria en reclutas militares
(Van der Veen, 1963) los miembros de este subgrupo demuestran predilección por
infecciones renales y del tracto urinario (Harnett y col. 1982; Numazaki y col. 1968)
La subespecie C incluye a los serotipos Ad1, Ad2, Ad5 y Ad6. Los dos primeros representan
más de la mitad de los aislamientos referidos por la Organización Mundial de la Salud
(OMS) entre 1967 y 1976 (Schmitz y col. 1983). La mayor parte de los aislamientos han
sido obtenidos en niños menores de 5 años y asociados a enfermedades respiratorias. El
Ad5 causa infecciones severas en huéspedes adultos immuno comprometidos (Zahradnik y
col. 1980; Shields y col. 1985 ). Los adenovirus de la subespecie C muestran la
predisposición de causar infecciones persistentes con eliminación de virus en la materia
fecal por períodos prolongados. La infección latente del tejido linfoide ha sido demostrada
11
por diferentes grupos de trabajo (Green y col. 1979b; Andinam y Miller, 1982; Horvath y
col. 1986; Neumann y col. 1987)
La subespecie D comprende a 32 serotipos: Ad 8, Ad9, Ad10, Ad13, Ad15, Ad17, Ad19,
Ad20, Ad22, Ad23, Ad24, Ad25, Ad26,Ad27,Ad28, Ad29, Ad30, Ad32, Ad33, Ad36, Ad37,
Ad38, Ad39, Ad42, Ad43, Ad44, Ad45, Ad46, Ad47, Ad48, Ad49 y Ad51.
Los serotipos 8, 19 y 37 se asocian a brotes epidémicos de queratoconjuntivitis mientras
que los serotipos 43 al 51 han sido fundamentalmente aislados en pacientes con SIDA
(Hierholzer y col. 1988; Schnurr y Dondero 1993).
La subespecie E contiene una única especie, Ad4 que ha sido detectado en infecciones del
aparato respiratorio de niños y adultos jóvenes y también en brotes de conjuntivitis
(Fox y col. 1977; Gómes y col. 1988).
La subespecie F está representado por Ad40 y Ad41 llamados “adenovirus entéricos”. Son,
luego de los rotavirus, los agentes virales más frecuentemente asociados a la gastroenteritis
infantil en climas templados (3 a 15%) (Uhnoo y col. 1984) y causan brotes de diarrea todo
a lo largo del año, aunque rara vez pueden ser aislados en la materia fecal de controles
sanos (Allard y col. 1992) La gastroenteritis puede aparecer también como signo de
infección sistémica por otros serotipos.
Las enfermedades más comunes asociadas a infección por adenovirus se describen en la
Tabla 2.
12
Tabla 2. Enfermedades asociadas con infección por adenovirus (modificado de Horwitz
M .1985)
Enfermedad
Huéspedes
Serotipos Principales
Faringitis aguda
Lactantes, niños pequeños
1, 2, 3, 5, 7
Fiebre faringo conjuntival
Niños de segunda infancia
3, 7
Enfermedad respiratoria
aguda, neumonía
Reclutas militares
4, 7, 14, 21
Enfermedad respiratoria
aguda baja
Lactantes, niños pequeños
1, 2, 3, 5, 7
Conjuntivitis folicular
Todas las edades
3, 4, 11
Queratoconjuntivitis
Epidémica
Predominantemente adultos
8, 19, 37
Síndrome parapertussis
Lactantes, niños pequeños
5
Cistitis hemorrágica aguda
Lactantes, niños pequeños
11, 21
Invaginación intestinal
Lactantes
1, 2, 5
Gastroenteritis
Lactantes, niños pequeños
40, 41, (31)
2.1 Características Epidemiológicas
Vía de infección y transmisión: La vía fecal-oral y la instilación de secreciones respiratorias
o conjuntivales infectadas es el mecanismo a través del cual se produce la transmisión de
infecciones por adenovirus. Se desconoce la importancia epidemiológica de la prolongada
latencia en el tejido linfoide.
13
Período de incubación: El período de incubación de las infecciones por adenovirus ha sido
investigada en estudios realizados con voluntarios resultando, según el síndrome, valores
medios de 7 a 10 días ( Bell y col. 1955; Hilleman 1957; Sprague y col. 1973)
Incidencia y prevalencia: La incidencia de las infecciones por adenovirus es mayor en niños
menores de dos años para los Ad más comunes (1, 2, 3, 5, 7)
Distribución geográfica: La gran mayoría de los serotipos han sido encontrados en todas las
áreas donde se han investigado.
Distribución por sexo: La OMS informa mayor cantidad de aislamientos asociados a
enfermedades en los varones que en las mujeres (Schmitz y col. 1983).
3. VARIABILIDAD GENÉTICA Y CARACTERISTICAS DE LA
EVOLUCIÓN DE LOS ADENOVIRUS
Wadell y sus colaboradores utilizaron enzimas de restricción para caracterizar los
adenovirus aislados a nivel genómico (Wadell y Varsanyi, 1978; Wadell y col. 1980a) y
propusieron el nombre “tipo genómico” para designar a distintas entidades virales dentro
de determinado serotipo las que pueden identificarse por el análisis del ADN viral con el
uso de distintas enzimas de restricción (Wigand R y Adrian T. 1986)
El análisis con enzimas de restricción ha sido usado desde entonces para determinar el
grado de variación genética entre los adenovirus en general. La existencia de una gran
variabilidad genética intra serotípica fue demostrada en todos los serotipos donde fue
investigada. El grado de variabilidad es diferente para los diferentes serotipos y es
particularmente alta en los miembros de la subespecie C y subespecie F (Adrian y col,
1990; van der Avoort y col, 1989).
Este enfoque ha aportado una nueva dimensión al análisis de la distribución de los
adenovirus y permite el esclarecimiento de cadenas de infección, la caracterización de
14
brotes epidémicos, la comparación de cepas aisladas en distintas áreas geográficas o en
distintas épocas y la identificación de genotipos de mayor patogenicidad (Wadell G. 1984)
Las recombinaciones son una importante causa de variabilidad entre los adenovirus. Por
análisis con enzimas de restricción y por caracterización serológica se ha demostrado que
determinadas cepas aisladas son recombinaciones entre serotipos (Sambrook y col. 1980;
Horwitz y col. 1984; Adrian y Wigand, 1986).
Los entrecruzamientos pueden ocurrir en forma aleatoria a lo largo del genoma viral y
muchos de estos virus híbridos son el resultado de más de un episodio de cruce.
Esto sólo es posible entre serotipos de la misma subespecie ya que se requiere una gran
homología para que surjan estas variantes denominadas “cepas intermedias”.
Muchos de estos virus recombinados muestran propiedades antigénicas de un serotipo en el
hexón y de otro serotipo en la fibra.
4. ADENOVIRUS EN LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS AGUDAS
DE LOS NIÑOS
4.1 Patogénesis de la infección
Las células epiteliales son el principal blanco in vivo de los Ad (Carson y col. 1985). La
alteración patológica inicial es la necrosis celular con una respuesta inflamatoria donde
predominan las células mononucleares. Algunas de estas células epiteliales alveolares y/o
bronquiales presentan núcleos agrandados que contienen cuerpos de inclusión eosinófilos y
basófilos rodeados por un delgado borde de citoplasma (llamadas “smudge cells” o células
en manchas de tinta).
Estas descripciones histopatológicas se han realizado en material de autopsias de niños
fallecidos por infecciones respiratorias (Lelong M y col, 1956; Chany y col. 1958; Wright y
15
col. 1964; Becroft DMO. 1967; Nahmias y col. 1967; Pinkerton y Carroll, 1971; Schonland
y col. 1976).
Muchas de las alteraciones patológicas observadas en las infecciones por Ad son
producidas por daño tisular directo por replicación de los virus en los tejidos susceptibles.
Ocasionalmente existe viremia produciéndose su diseminación a sitios más distantes como
riñón, hígado, vejiga, tejido linfoide y sistema nerviosos central. También existe evidencia
de injuria celular a través de mecanismos immunopatológicos.
Mistchenko y col. (1992) demostraron la presencia de inmunocomplejos en suero y
autopsias de niños fallecidos por infecciones respiratorias.
Se ha demostrado asimismo que el pentón puede ser directamente tóxico para otras células
que no son las infectadas intrínsicamente por la replicación viral y también se ha
confirmado su circulación sanguínea en casos de neumonías fatales con manifestaciones
extrapulmonares sin aislamiento viral aparte del tejido pulmonar (Ladisch y col. 1979).
Las alteraciones a nivel celular resultan en daños orgánicos considerables que interfieren
en su funcionamiento normal. La bronquiolitis necrotizante con neumonía multifocal con
depósito de fibrina, infiltrados inflamatorios extensos y formación de membranas hialinas
dentro de los alvéolos constituyen la lesión pulmonar más característica (Becroft DMO.
1967; Schonland y col. 1976; Murtagh y col. 1979).
4.2 Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas luego de la infección por adenovirus en niños incluyen desde la
fiebre faringoconjuntival, un síndrome parapertussis, laringotraqueo-bronquitis hasta
bronquiolitis y neumonías. Las enfermedades respiratorias por Ad son generalmente
agudas y autolimitadas pero en la primera infancia pueden ser fatales o estar asociadas a
daño persistente y enfermedad pulmonar crónica.
16
Casos de neumonías severas y fatales han sido referidas por varios autores luego de su
descubrimiento en casos de epidemias en niños pequeños en la población de varias ciudades
del norte de China, Holanda, Finlandia, Sudáfrica, Nueva Zelanda y Noroeste de Canadá
( Kuei-Fang J y col, 1962; Van der Veen J, 1962; Similä y col. 1971; Schonland y col. 1976;
James AG y col. 1979); Wenman WM y col. 1982 ), en epidemias intranosocomiales en
Francia, Suecia y Canadá (Chany y col. 1958; Sterner G. 1959; Herbert F y col. 1977) o en
casos esporádicos (Spencer G. 1959; Wright HT y col. 1964; Nahmias y col. 1967). Estudios
de seguimientos de los pacientes que han sobrevivido a infecciones severas demuestran
daño pulmonar crónico como son las bronquiectasias, bronquiolitis obliterante y pulmón
hiperclaro (Lang y col. 1969; Becroft, 1971; Herbert y col. 1977; Similä y col 1981;
Spiegelblatt y Rosenfeld, 1983).
La enfermedad diseminada que involucra al hígado, riñones y/o sistema nervioso central
también ha sido descripta comparándola con el sindrome de Regé (Van der Veen J. 1962;
Benyesh-Melnik y Rosenberg, 1964; Gabrielson y col. 1966; Similä y col. 1970; Steigbigel y
col. 1978; Kelsey DS. 1978; Ladisch y col. 1979; Odio y col. 1984; Levy y col. 1986; Muñoz
y col. 1998; Cardosa y col. 1999; Straussberg y col. 2001)
4.3 Diagnóstico de laboratorio
En la actualidad para el diagnóstico de las infecciones respiratorias por adenovirus se
recomiendan dos métodos en aspirados nasofaríngeos (Manual de Procedimientos del
Board on Science and Technology for International Development (BOSTID) (1986)
a) Método rápido por medio de la detección directa utilizando anticuerpos monoclonales
generalmente contra el hexón por inmunofluorescencia (IFI) b) Cultivo para aislamiento
viral en monocapas de células Hep-2 (carcinoma epidermoide de laringe humana) o PTP
(fibroblastos humanos). Los adenovirus producen un efecto citopático característico en el
cultivo que consiste en el redondeo y agrupamiento de las células en racimos y formación
17
de cuerpos de inclusión intranucleares. El pH del medio cae en forma notoria. Mahafzah y
Landry, 1989 evaluaron y compararon la eficiencia de estos dos procedimientos. La técnica
de la inmunofluorescencia indirecta tiene una gran aceptación como método rápido y
seguro para el procesamiento de rutina de muestras clínicas (Muerman y col 1983) pero ha
demostrado menos sensibilidad que el aislamiento en cultivos celulares (Lehtomäki y col.
1986) La sensibilidad de la inmunofluorescencia es de 64,8% (Irmen y col. 2000)
El aislamiento en cultivos celulares es necesario sólo cuando se quiera realizar la
tipificación y la posterior caracterización de los serotipos virales, pero la primera rara vez
se requiere excepto para estudios epidemiológicos o de investigación.
Para la serotipificación los adenovirus son amplificados en células HEp-2 o PTP
(fibroblastos humanos) y el ADN viral se extrae según descripción de Shinagawa y col
(1983). Alicuotas de 1-2 μg del ADN viral son digeridas con 10-15 U de endonucleasas Bam
HI y Sma I según condiciones especificadas por el fabricante (Promega, Madison WI)
4.4 Epidemiología de las infecciones respiratorias por adenovirus
Los serotipos más frecuentemente aislados en asociación con infecciones respiratorias
agudas bajas (IRAB) en niños son miembros de la subespecie C 1, 2 y 5, subespecie B 3 y 7
y el Ad4 de la subespecie E. Dentro de estos serotipos los miembros del subgrupo B:1 han
sido referidos con manifestaciones clínicas de mayor severidad, especialmente el Ad7 en sus
diferentes variantes genómicas. En las dos últimas décadas el Ad7b ha sido la variante
genómica más virulenta encontrada predominantemente en Australia, Europa, Brazil y
Norteamérica (Wadell y col 1981; 1985; De Silva y col. 1989, Baroni de Moraes, 1993;
Arens y Dilworth, 1988) Por otra parte el Ad7c ha sido detectado en Sudáfrica
(Kannemeyer y col. 1988) el Ad7d en China (Li y Wadell, 1986) y el Ad7f en la Unión
Soviética ( Golovina y col. 1991)
18
Un reciente estudio realizado en Japón (Mizuta y col. 1994) ha demostrado que el Ad3 es el
serotipo más frecuentemente aislado en dicho medio en niños con infecciones respiratorias,
en cambio el Ad7 ha sido rara vez detectado.
4.5
Epidemiología molecular de los adenovirus en las infecciones
respiratorias de niños en el cono sur de América del Sur
Un total de 537 cepas de adenovirus aisladas en aspirados nasofaríngeos de niños menores
de 5 años hospitalizados por IRAB en Argentina, Chile y Uruguay en el período 1984-1994
fueron tipificados y caracterizados por medio de análisis con enzimas de restricción. De
estos, 338 (62.9%) fueron clasificadas como pertenecientes a la Subespecie B, 195 ( 36.4%)
fueron identificadas como miembros de la Subespecie C y 4 (0.7%) fueron Ad4 de la
Subespecie E. Los serotipos más frecuentemente aislados fueron el 7, 2, 1 y 5 (Kajón A y
Wadell G. 1992; Kajón A y col. 1993; Kajón A y col. 1994; Kajón A y Wadell G. 1994;
Kajón A y col. 1996). Esta alta predominancia de la Subespecie B no ha sido observada en
otros estudios epidemiológicos de adenovirus (Brandt y col. 1969; Schmitz y col. 11983;
Adrian y col. 1989b) El Ad7 fue el más frecuentemente encontrado correspondiendo a 320
casos (59.7%) sobre un total de 536 aislamientos estudiados. Por medio de análisis con
enzimas de restricción Bam HI y Sma I se identificaron cinco diferentes variantes
genómicas: 7b, 7c, 7h, 7i, 7j. Tanto la 7b y 7c previamente descriptas y con una distribución
universal (Wadell y col. 1985; Li y Wadell, 1986) fueron indistinguibles de las variantes ya
encontradas en otras áreas. En cambio la Ad7h, 7i y 7j fueron variantes genómicas nuevas,
no detectadas en ningún otro estudio realizado sobre variantes del serotipo 7. El genotipo
7h fue descripto por primera vez en aislamientos obtenidos en niños con IRAB en Buenos
Aires, aunque en un primer momento fue erróneamente denominada como Ad3f (Kajón A
y col. 1990).
19
De los 34 casos fatales registrados en los aislamientos analizados durante ese período de 10
años, 33 correspondieron al Ad7h y uno al Ad7c. Los adenovirus asociados a IRAB fueron
aislados a lo largo de todo el año pero mostrando una clara prevalencia en los meses de
Junio, Julio, Agosto, Septiembre y Octubre. Esta distribución estacional durante el
invierno y principios de la primavera ya ha sido referida por otros autores.
4.6 El adenovirus 7h
El adenovirus 7h fue aislado en 281 (52.3%) de los 537 casos incluidos en los estudios
mencionados. Circuló durante los diez años y fue la variante genómica predominante
sustituyendo al Ad7c, que circuló hasta 1985. El Ad7h fue el único serotipo 7 aislado en los
años 1988, 1990, 1993 y 1994.
El mayor número de casos de aislamiento de 7h además de la Argentina fue realizado en
Chile donde se aislaron 123 cepas entre 1988-1996 (Larrañaga y col. 2000)
Aparte de Sudamérica el Ad 7h, fue por primera vez identificado en Japón en 1996
(Noda, 1996; Hashido, 1999; Ikeda, 2000) y posteriormente detectado en el sudoeste de
Estados Unidos en 1998 y 2000 (Center for Disease Control and Prevention-CDC)
En las Figuras 4 y 5 se muestran algunas de las variantes genómicas identificadas por
medio de enzimas de restricción con las endonucleasas Bam HI y Sma I en pacientes
pediátricos con IRAB internados en un hospital de Buenos Aires durante los años 1991 y
1992.
20
Figura 4. Caracterización genómica de 17 cepas de adenovirus aislados en Buenos Aires en
pacientes pediátricos con IRAB en 1991 y 1992. Análisis del ADN viral por restricción
enzimática con la endonucleasa Bam HI. Calles 1003 y 1085 corresponden a Ad 7h (no
aparece en la foto) calles 1017,1027,1031,1110,1118,1124,1126,1151,1173,1200 y 1203
corresponden también al genotipo Ad 7h. Calles 1075 y 1077 corresponden a Ad1D1. Calles
1133 y 1143 eran casos de Ad 7i. Se observa la aparición de una banda extra en esta última
variante comparándola con el Ad 7h. (Cortesía de la Dra. Cristina Videla, CEMIC)
Figura 5. Caracterización de las mismas 17 cepas de adenovirus por análisis del ADN
viral por medio de enzimas de restrición como la endonucleasa Sma I. La variante
genómica Ad 7i (calles 1133 y 1143) sólo puede ser diferenciada de la Ad7h con la
endonucleasa Bam H I (ver Figura 4) (Cortesía de la Dra. Cristina Videla. CEMIC).
21
Las características clínicas y los factores de riesgo en un grupo de 29 niños con infección
respiratoria aguda baja por Ad7h fueron descriptos por primera vez en nuestro medio
(Murtagh y col .1993) En esta serie las lesiones secuelares fueron 13.8% y la mortalidad
34.5%.
Otros estudios realizados en nuestra área demuestran la gran virulencia de este nuevo
serotipo (Kajón y col. 1996; Videla y col. 1999; Larrañaga y col. 2000)
Para investigar la posible base molecular que explique la mayor virulencia del Ad7h,
Kajón y Wadell (1996) determinaron la secuencia de nucleótidos y aminoácidos en la
región E3 y en la fibra del gen. La región E3 codifica proteínas que podrían modular la
respuesta inmune y por lo tanto tener un rol importante en los mecanismos patogénicos
(Print Akerblon P y Adrian T, 1995) Comparando la secuencia de nucleótidos Kajón y
Wadell llegaron a la conclusión que el Ad7h es una cepa intermedia 7-3, que surge por
recombinación entre el serotipo 7 y el 3. La fibra del Ad7h es homóloga a la fibra del Ad3.
Pero hasta la fecha no ha
podido ser aclarado si este hallazgo puede aumentar la
virulencia de esta nueva cepa.
Hasta tanto no se puedan tipificar sistemáticamente todos los adenovirus causantes de
IRAB en niños de nuestro medio que permita la preparación de una vacuna adecuada son
necesarios estudios clínico-epidemiológicos para evaluar factores de riesgo de severidad y
mortalidad por dichas infecciones para implementar medidas de prevención y control dada
la alta virulencia de algunas de las cepas circulantes.
22
5. OBJETIVOS DE LA TESIS

Analizar características de la población, formas clínicas de presentación,
compromiso sistémico, complicaciones, evolución y tratamiento de las
infecciones respiratorias agudas
bajas causadas por adenovirus en nuestro
medio.
● Describir los hallazgos de imágenes y exámenes funcionales respiratorios en los
pacientes estudiados.
 Definir factores pronósticos de mortalidad y de secuelas en las infecciones
respiratorias agudas bajas causadas por adenovirus en nuestro medio.
 Referir los hallazgos anatomopatológicos de los niños fallecidos.
5.1 Población, material y métodos
Se analizaron retrospectivamente las historias clínicas de 346 pacientes atendidos en el
Hospital de Pediatría “J. P. Garrahan” con diagnóstico de IRAB aguda por adenovirus
entre Agosto 1987 y Diciembre de 2000. Los pacientes que quedaron con secuelas luego de
la infección aguda fueron estudiados en forma prospectiva, en un estudio observacional.
Criterios de exclusión: Pacientes con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas y niños
que hubieran contraído la infección por adenovirus en el hospital.
Diagnóstico Microbiológico e Inmunológico: En el momento del ingreso se realizó
diagnóstico rápido para virus respiratorios por medio de inmunofluorescencia indirecta
(IFI)
en
aspirado
de
secreciones
nasofaríngeas
(Light
Diagnostics®-Chemicon
International) En sólo 29 casos se efectuó serotipificación de los adenovirus diagnosticados
con enzimas de restricción (Bam HI y Sma I ) (Ver item 4.3) (Figuras 4 y 5).
23
En todos los pacientes con diagnóstico de neumonía o neumonía multifocal se tomaron dos
o más muestras de sangre para hemocultivos que fueron procesadas en el laboratorio de
microbiología del Hospital según técnicas standard.
Se realizó dosaje de inmunoglobulinas en todos aquellos pacientes que permanecieron
internados más de 7 días o luego durante su seguimiento.
Recolección de datos clínicos: Los datos se recolectaron en una planilla donde se
consignaron
edad decimal expresada en meses en el momento del diagnóstico de la
infección, principales antecedentes del embarazo, parto, peso de nacimiento, afecciones
respiratorias en el período neonatal, antecedentes previos y enfermedad de base del
paciente, características clínicas de la IRAB, laboratorio y radiología en el momento de su
hospitalización. Se
registraron
la presencia de síntomas extrapulmonares, de
complicaciones, los tratamientos suministrados y la evolución y muerte. En sólo 29 casos se
pudieron serotipificar los Ad diagnósticados con enzimas de restricción utilizando las
endonucleasas Bam H I y Sma I .
Para el diagnóstico de la forma clínica de presentación se utilizaron criterios clínicos y
radiológicos de acuerdo con las definiciones establecidas en el Consenso sobre Infecciones
Respiratorias Agudas Bajas de la Sociedad Argentina de Pediatría (Ferrero F y col. 1996 ).
Los pacientes que evolucionaron con secuelas fueron controlados en los consultorios
externos de Neumonología del Hospital Garrahan. Aquellos niños que luego del alta del
episodio agudo continuaron presentando signos y síntomas de enfermedad pulmonar
crónica con hipoxemia requiriendo oxígeno domiciliario por períodos prolongados fueron
atendidos en el Programa de seguimiento multidisciplinario para niños con EPOC
(Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica) (Gonzalez Pena H y Bauer G, 2001). En
todos estos pacientes se realizó: exámen físico, antropometría, frecuencia respiratoria,
frecuencia cardíaca, signos clínicos de enfermedad pulmonar crónica (tos, dificultad
24
respiratoria, sibilancias, rales, rigidez torácica, aumento del diámetro anteroposterior del
tórax, hipocratismo digital) oximetría de pulso y ecocardiograma. Se definió hipoxemia a
una saturación de la oximetría de pulso menor de 97% con aire ambiental.
Para el diagnóstico de EPOC se tuvieron en cuenta los siguientes criterios:
● Hipoxemia persistente luego de 4 semanas de la infección aguda.
● Signos de obstrucción bronquial crónica: rigidez y aumento del diámetro
ánteroposterior del tórax, taquipnea, espiración prolongada, subcrepitantes
y sibilancias persistentes.
● Radiografías de tórax patológicas con atrapamiento aéreo, atelectasias,
bronquiectasias y /o zonas de oligohemia.
Los pacientes con EPOC fueron evaluados previo a su alta. Los objetivos de esta evaluación
fueron: establecer el diagnóstico, estimar la severidad, iniciar las medidas terapéuticas,
evaluar su eficacia y lograr la estabilidad clínica del paciente.
La estimación de la severidad se realizó cuando los pacientes lograron la estabilidad clínica
durante una semana. Se consideraron tres grados: a) Leve: sin insuficiencia respiratoria. b)
Moderado: con insuficiencia respiratoria hipoxémica que se corrige con la administración
de un flujo de O2 < 1 L/min. c) Grave: con insuficiencia respiratoria hipercápnica que
requiere un flujo de O2 > 1 L/min. La evaluación del grupo familiar y de sus recursos fue
también realizada ya que es de gran importancia en el manejo domiciliario, dado que “el
cuidado está centrado en la familia”.
Los datos de las secuelas fueron registrados en una base de datos de bronquiectasias.
Imágenes: Todos los estudios por imágenes fueron realizados en el Servicio de Radiología
del Hospital Garrahan. Para las radiografías simples de frente y perfil de torax se
utilizaron aparatos de Rayos General Electric MPX y MST 1050 II. Para evaluar las
25
lesiones secuelares se obtuvieron tomografías computadas de alta resolución (HRCT)
utilizando un tomógrafo computado Toshiba 600 S de 3ª generación. Las tomografías
computadas fueron realizadas sin anestesia en niños mayores de 4 años, con cortes finos de
4 mm de espesor a intervalos de 5 mm. Se consideraron tanto en las radiografías como en
las tomografías los siguientes hallazgos: atelectasias o pérdida de volumen de un segmento
o lóbulo con o sin broncograma aéreo, ocupación alveolar, aumento, engrosamiento y/o
pérdida de definición del intersticio peribronquial, dilatación bronquial con manguito
peribrónquico, aproximación del intersticio peribronquial con pérdida del volumen
pulmonar (“imágenes amontonadas”), bronquiectasias cilíndricas, varicoso-saculares o
quísticas, atrapamiento aéreo, enfisema
compensador contralateral, zonas de
hipoperfusión (“oligohemia en mosaico”) e imágenes en panal de abeja.
En ningún paciente se realizó broncografía con medios de contraste.
Estudio Funcional Respiratorio: Todos los estudios funcionales fueron realizados
luego de transcurrida la etapa aguda de la enfermedad y en períodos libres de
intercurrencias. En los lactantes y niños pequeños entre 6-36 meses se efectuó exámen
funcional por análisis de la curva parcial de flujo volumen forzada por el método de
compresión tóraco-abdominal rápida. El parámetro analizado fue el flujo máximo en la
capacidad funcional residual (V/max/ FRC) (Haurahan JI y col. 1990; Keklikian E. 2001)
Estos estudios funcionales fueron realizados en el Laboratorio de Estudios Funcionales
Respiratorios en Lactantes del Hospital Francés de Buenos Aires. En los mayores de 6 años
las pruebas de función pulmonar fueron efectuadas en el Laboratorio del Servicio de
Neumonología del Hospital Garrahan. Se realizaron espirometrías y curvas de flujovolumen computarizadas pre y post inhalación de broncodilatadores B2 adrenérgicos,
consignándose Capacidad Vital Forzada (CVF), Flujo Espiratorio Forzado en 1 segundo
(VEF1), relación VEF1/CVF, Flujo Espiratorio Forzado (FEF 25-27) (Espirómetro
26
Vitalograph 2170 Spirotrac IV). Se utilizaron las tablas de valores normales de Polgar G y
Promadhat V. 1971, siguiendo las recomendaciones de la American Thoracic Society (1995)
para estandarización de espirometrías. Se consideró patrón funcional de restricción a la
disminución de la CVF menor del 80%. Se consideró patrón funcional de obstrucción a la
presencia de un VEF1 menor del 80% asociado a una relación VEF1/CVF menor del 83%.
En los pacientes con sospecha clínica, espirométrica y tomográfica de padecer bronquiolitis
obliterante se completaron las pruebas de función pulmonar con pletismografía utilizando
el sistema modular Collins Gold Standard PLUS midiéndose Capacidad Pulmonar Total
(CPT), Volumen Residual (VR), relación VR/CPT y conductancia específica de la vía aérea
(Sgaw, valor normal 0.11 l/seg/cm H2O). Los valores de todas las pruebas fueron
expresados como porcentajes de los valores normales.
Registro de datos: Todos los datos fueron registrados en bases de datos (dBase III Plus,
versión 1.0. IBM/MSDOS, 1986) y analizados por Epi Info, versión 6.04a (1996)
Análisis estadístico: Los datos expresados como categorías excluyentes fueron tratados
mediante Chi cuadrado o prueba exacta de Fisher (sexo, etc.); las variables continuas
fueron procesadas con prueba t de Student si tenían distribución normal, si no era ese el
caso lo fueron por la prueba no paramétrica de Mann-Whitney. El análisis de los factores
de riesgo se logró mediante regresión logística múltiple, obteniéndose Odds Ratios
ajustados y sus correspondientes límites de confianza 95 %. La probabilidad de sobrevida
se analizó mediante curvas de Kaplan-Meier. En todos los casos el valor de significación
umbral fue de p ≤ 0.05.
27
5.2 Resultados
5.2.1 Características de la población
Las IRAB por Ad fueron diagnosticadas con mayor frecuencia en niños menores de 12
meses (72.8%) (n 252) La edad media al diagnóstico fue de 9.7 meses (r 0.1-72.2 meses) con
un modo de 4 meses. Se observó predominio del sexo masculino. La relación varones vs
mujeres fue 1.6:1. En cuanto a los antecedentes perinatológicos hubo un índice de
prematurez del 28.3% y en el 11.84% de la población estudiada el parto fue por cesárea. El
83% de los pacientes (n 289) no presentaron antecedentes de patología respiratoria en el
período neonatal. Si bien no se hicieron estudios antropológicos ni socioeconómicos la
mayor parte de la población afectada provenía de zonas carenciadas del conurbano de
Buenos Aires.
5.2.2 Enfermedad de Base
El 58% (n 201) de los niños eran sanos en el momento de la injuria viral y el 15% (n 53)
tenían antecedentes de sibilancias recurrentes. El 26.6 % (n 92) presentaban otra
patología: sindrome aspirativo crónico (10% (n 34), cardiopatías congénitas 4% (n 14)
displasia broncopulmonar, 1.7% (n 6) enfermedad pulmonar obstructiva crónica de
etiología no determinada y el 0.8% (n 3) fibrosis quística. (Gráfico 1)
5.2.3 Formas clínicas de presentación
Para el diagnóstico del compromiso pulmonar se establecieron tres formas clínicas:
neumonía unilobar 16% (n 55), bronquiolitis 39% (n 136), neumonía multifocal (45%)
28
Gráfico 1
Enfermedad de base
3% 2%
4%
1%
7%
10%
55%
18%
Sanos
BOR
SAC
CC
DB P
Desnut.
EPO C
FQP
(n 155) y de éstos, 5 casos tuvieron como complicación una supuración pleuro-pulmonar
(Gráfico 2). La edad media en meses de cada grupo fue: 13.8 (r 0.16-58.0), y 11.6 (r 0.5572.2) respectivamente.
Gráfico 2
Formas clínicas de Presentación
14%
43%
43%
N .m u lt if o c a l
B r o n q u io lit is
N e u m o n ía
29
5.2.4 Diagnóstico etiológico e inmunológico
En los 346 pacientes el diagnóstico etiológico fue realizado por inmunofluorescencia
indirecta (IFI) en secreciones nasofaríngeas o traqueales en el caso de que los pacientes
que fueron intubados por necesitar asistencia respiratoria mecánica. En sólo 29 se efectuó
serotipificación de los Ad encontrados resultando ser 27 Ad7h y 2 Ad7i.
En 45 pacientes se constató sobreinfección bacteriana por hemocultivos positivos. En 41 de
los casos (91.1%) la infección fue por un único germen y en cuatro pacientes por
asociaciones bacterianas. Entre los gérmenes encontrados el Staphylococcus.aureus (SA) fue
el más frecuente, en 14 (34.1%) ocasiones como gérmen único pero además formó parte de
todas las asociaciones bacterianas. Los demás microrganismos encontrados fueron
Streptococcus pneumoniae n 7 ( 17 %), Haemophilus influenzae n 6 (14.6%), Pseudomona
aeruginosa n 4 (9.7%), Streptococcus viridans n 2 (4.9%), Candida albicans (CA) n 2
(4.9%), Escherichia coli (EC) n 2 (4.9%), Acinetobacter spp n 1 (2.4%), Stenotrophomona
spp n 1 (2.4%), Streptococcus ß-hemolítico n 1 (2.4%) y Enterobacter spp n 1 (2.4%).
Las asociaciones fueron las siguientes: SA+ Klebsiella pneumoniae+ EC n 1, SA + Klebsiella
pneumoniae n 2, SA+Enterobacter+ CA n 1. En todos los pacientes en los cuales se realizó
estudio inmunológico este fue normal.
5.2.5 Complicaciones
La complicación más frecuente fue la insuficiencia respiratoria hipoxémica que se presentó
en la mayor parte de los pacientes 96.2% ( n 333) en algún momento de la etapa aguda de
la enfermedad. Las otras complicaciones que se observaron fueron: insuficiencia
respiratoria hipercápnica en 52.3% ( n 181), atelectasias en 25.4% (n 88), sepsis en 13%
30
(n 45) y neumotórax en l7.2% ( n 25). Requirieron asistencia respiratoria mecánica 42.2%
de los pacientes ( n 146).
5.2.6 Síntomas sistémicos
Presentaron síntomas sistémicos el 57% de los niños ( n 197) Estos síntomas se presentaron
antes de la aparición del compromiso respiratorio o durante los primeros días de la etapa
aguda coincidiendo con el momento de mayor gravedad de los pacientes. Con frecuencia
coincidieron más de uno. Los síntomas fueron los siguientes: neurológicos 47.7% (n 94),
otitis media 33% (n 65), hepatoesplenomegalia 30.4 % (n 60), diarrea 22.8% (n 45),
alteraciones de la coagulación 19.8% (n 39), conjuntivitis 19% (n38), renales 12.7% (n 25),
linfoadenopatías 10.6% (n 21) y exantema 5.6% (n 11)
La sintomatología neurológica correspondió a signos clínicos de encefalitis: sopor, coma y
convulsiones, no constatándose alteraciones en el líquido cefalorraquídeo. En los pacientes
en los cuales persistieron por más tiempo los síntomas neurológicos se les realizó un
electroencefalograma que mostró actividad lenta de ondas δ. En algunos acasos la
tomografía computada de cerebro demostró signos de edema cerebral. Los síntomas
hepáticos fueron agrandamiento del órgano y aumento transitorio de las transaminasas, sin
signos de colestasis. Las alteraciones de la coagulación se manifestaron como sangrado en
los sitios de punción, por el tubo endotraqueal o hemorragia digestiva. El compromiso
renal se puso de manifiesto con la aparición de un sedimento nefrítico, sin insuficiencia
renal. El exantema fue generalmente de tipo morbiliforme, asociado en muy raras
ocasiones a petequias. En los niños que tuvieron una evolución favorable los síntomas
sistémicos retrogradaron con la mejoría clínica.
31
5.2.7 Hallazgos radiológicos en la etapa aguda.
Las radiografías obtenidas en las etapas agudas de la infección mostraron las siguientes
lesiones: refuerzo difuso de la trama peribroncovascular con atrapamiento aéreo, zonas de
disminución de volumen y desplazamiento de las estructuras vecinas que correspondían a
zonas de atelectasias. Habitualmente existían múltiples densidades reticulointersticiales
alternando con zonas de consolidación alveolar heterogéneas, de contornos indefinidos y
distribución irregular que generalmente no respetaban los límites lobares. Asimismo se
pudieron identificar áreas de menor densidad que correspondían a zonas de oligohemia.
(Figuras 6 a 13)
Figura 6
32
Figura 7
Figura 8
33
Figura 9
Figura 10
34
Figura 11
35
Figura 12
Figura 13
5.2.8 Evolución. Mortalidad y secuelas
Fallecieron 49 niños en la etapa aguda. La causa de muerte fue en todos los casos por
insuficiencia respiratoria global. Tres pacientes fallecieron en el curso del seguimiento
luego del alta por progresión de su insuficiencia respiratoria crónica. Las cifras de
mortalidad en la etapa aguda, de mortalidad en la etapa tardía y la frecuencia de
secuelas se muestran en el Gráfico 3.
36
Grafico 3
14%
1%
43%
42%
S / S e c u e la s
C / S e c u e la s
F a lle c id o s E . A .
F a lle c id o s E . T .
En la Tabla 3 se describen las secuelas encontradas en 148 pacientes.
Las lesiones secuelares fueron definidas teniendo en cuenta la sintomatología , los hallazgos
clínicos, las imágenes encontradas en radiografías y tomografías computadas y los estudios
funcionales realizados.
37
TABLA 3
Sin EPOC
Con EPOC *
23.7 % ( n 35)
76 .3 % ( n 113)
Bronquiectasias y/o Atelectasias
11.4 % (n 17)
Bronquiectasias y/o Atelectasias
22 % ( n 25)
Bronquiolitis obliterante
-----------
68 % ( n 77)
Sibilancias Recurrentes
12 % ( n 18)
------------
(* EPOC: Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica)
5.2.8 Hallazgos radiológicos y tomográficos en la etapa crónica
Las imágenes secuelares encontradas en radiografías obtenidas en la etapa crónica fueron
las siguientes: refuerzo y engrosamiento difuso del intersticio peribroncovascular,
atelectasias crónicas segmetarias o lobares con bronquiectasias, dilatación bronquial con
manguito peribrónquico, “imágenes amontonadas” por pérdida del volumen pulmonar,
atrapamiento aéreo y enfisema compensador contralateral. En las tomografías
computadas de alta resolución se pudo diagnosticar el 100% de las bronquiectasias que
fueron de los tres tipos: cilíndricas, varicoso-saculares y quísticas.
38
Otros hallazgos fueron: atectasias, atrapamiento aéreo, enfisema compensador, imágenes
en panal de abeja indicativas de detrucción del parénquima y las típicas imágenes de
“oligohemia en mosaico” características de la bronquiolitis obliterante. (Figuras 14 a 20)
Figura 14
39
Figura 15
Figura 16
40
Figura 17
Figura 18
41
Figura 19
Figura 20
42
Textos de las Figuras 6 hasta 20 (Radiografías)
Figura 6. Radiografía de tórax de un paciente de 9 meses con diagnóstico de bronquiolitis con infiltrados
peribronquiales e intersticiales difusos en todos los campos pulmonares y atrapamiento aéreo.
Figura 7. Radiografía de tórax de un niño de 6 meses de edad con una neumonía multifocal. Zonas de
ocupación alveolar en todos los lóbulos. Consolidación total con broncograma aéreo del lóbulo superior
derecho.
Figura 8. Radiografía de tórax de una niña de 8 meses con neumonía multifocal. Existen múltiples densidades
retículointersticiales y áreas de consolidación alveolar heterogéneas. En el pulmón derecho se observa un
neumotórax.
Figura 9. Radiografía de una niña recién nacida que muestra infiltrados intersticiales difusos y zonas de
vidrio esmerilado que semejan una enfermedad por membrana hialina.
Figura 10. Radiografía posterior de la misma paciente recién nacida con extensas áreas de sobredistensión
alveolar y bullas hipertensivas en campo pulmonar derecho.
Figura 11. Radiografía de un niño de 7 meses donde se observa consolidación alveolar en campo superior y
medio derechos que no respeta los límites lobares. Gran atrapamiento aéreo y adenomegalia parahiliar
izquierda.
Figura 12. Evolución radiológica del mismo paciente después de recibir tratamiento durante dos semanas
con antibióticos de amplio espectro. La consolidación neumónica se ha extendido comprometiendo a los tres
lóbulos derechos y a la língula
Figura 13. Radiografía del mismo paciente un año después en la que se observa: áreas de oligohemia en el
pulmón derecho, atelectasia crónica retrocardíaca izquierda y múltiples imágenes de bronquiectasias.
Figura 14. Radiografía de tórax de una niña de 4 años donde se observa atelectasia crónica de ambos lóbulos
inferiores con múltiples imágenes quísticas que corresponden a bronquiectasias.
Figura 15. Radiografía de tórax de un niño de 3 años y medio con neumonía crónica del lóbulo superior
derecho con imágenes quísticas de distinto tamaño que correponden a abcesos y bronquiectasias. Imágenes
amontonadas en la língula. Areas de oligohemia en lóbulo medio derecho, superior e inferior izquierdos.
Figura 16. Radiografía de tórax de una niña de 8 años de edad con bronquiectasias quísticas de gran tamaño
a nivel del lóbulo medio derecho y superior izquierdo.
Figura 17. Tomografía computada de la misma paciente en la que se observa con gran detalle las imágenes
bronquiectásicas a nivel del lóbulo medio derecho y lóbulo superior izquierdo.
Figura 18. Radiografía de tórax. Se observa gran atrapamiento aéreo y marcado refuerzo de la trama
peribroncovascular, imágenes amontonadas y quísticas.
Figura 19. Tomografía computada de la paciente anterior donde se observa atelectasia con bronquiectasias
cilíndricas a nivel del lobulo medio y bronquiectasias en la língula. En el resto del parénquima zonas de
hipoperfusión en parches (“oligohemia en mosaico)
Figura 20. Tomografía computada de la misma niña (corte más distal). Bronquiectasias varicososaculares y
quísticas con zonas de oligohemia coincidiendo con las lesiones anteriores en ambos lóbulos inferiores.
43
5.2.10 Estudios Funcionales
En 43 lactantes y niños pequeños (edad media 15.43 ± 8 meses) controlados en el
consultorio multidisciplinario de pacientes con EPOC se realizaron estudios funcionales
por análisis de la curva parcial de flujo volumen forzada por el método de compresión
torácica rápida que demostró una importante caída de los flujos espiratorios máximos a
capacidad funcional residual Vmax/FRC: media 66.5 ± 47 ml/seg (con poca o ninguna
respuesta luego del uso de broncodilatadores B2 adrenérgicos)
Estos datos fueron
comparados con los de 40 controles sanos (edad media 14.9 ± 7 meses) cuyos valores de
Vmax/FRC fueron 298 ± 86 ml/seg) ( p< 0.001)
En los pacientes mayores de 6 años se efectuaron pruebas de función pulmonar en el
laboratorio del Servicio de Neumonología del Hospital Garrahan.
En 18 pacientes (18%) sin antecedentes de sibilancias recurrentes previo a la infección por
Ad se pudo demostrar hiperrreactividad bronquial evidenciada por caída el FEV1 por
debajo del 75%, con respuesta positiva luego de la administración de broncodilatadores B2
adrenérgicos.
Los pacientes con bronquiectasias y/o atelectasias sin EPOC (n 17) tuvieron espirometrías
normales o con incapacidad obstructiva leve o moderada con respuesta variable luego del
uso de broncodilatadores. Los pacientes con bronquiectasias y/o atelectasias con EPOC (n
25) se puso de manifiesto una incapacidad obstructiva moderada de las mismas
características. En las espirometrías realizadas en 77 casos con bronquiolitis obliterante se
demostró una incapacidad obstructiva severa con muy poca o ninguna respuesta luego de
la aplicación de broncodilatadores.
En 25 pacientes con diagnóstico de bronquiolitis obliterante se realizó pletismografía.
44
Los volúmenes pulmonares presentaron en todos los pacientes un aumento muy importante
del VR con notable incremento de la relación VR/CPT. La conductancia específica estaba
muy disminuida en todos los niños estudiados.
5.2.11 Abordaje terapéutico de los pacientes con secuelas.
El tratamiento de las bronquiectasias dependió de la extensión de las lesiones, de la
intensidad de los síntomas y de la existencia o no de EPOC asociada. Se utilizaron
antibióticos por vía oral lo más específicos posibles, según resultado bacteriológico del
esputo o aspirado bronquial y del antibiograma. Las dosis fueron las habituales y se
prolongó la administración mientras existiera exacerbación de la sobreinfección
bacteriana. Se indicaron ciclos no menores de 15 días. En algunos pacientes con infecciones
no controladas la administración de los antibióticos indicados se prolongó durante varios
meses.
A todos los pacientes se les indicó tratamiento kinésico y drenaje postural. Fueron
atendidos por kinesiólogos entrenados en el manejo de pacientes respiratorios. Además de
las maniobras clásicas para la movilización de secreciones bronquiales se debió enseñar y
corregir en los niños mayores su patrón respiratorio y tusígeno y el ciclo activo de la
respiración. En los niños pequeños que tienen tos inefectiva además de las maniobras
kinésicas fue necesario realizar aspiración con sonda nasogástrica. El kinesiólogo fue el
encargado de la instrucción a los padres enseñándoles las maniobras que ellos pudieran
realizar en el domicilio. En cada visita del paciente todas estas indicaciones debieron ser
recordadas y corregidas en el caso de que estas no se hubieran realizado adecuadamente. A
algunos niños mayores de 8 años se les indicó el uso de un Flutter o máscara PEP (Presión
Positiva Espiratoria) para favorecer la eliminación de secreciones.
45
La broncoaspiración y el lavado bronquial fueron indicados en caso de atelectasias o de
exacerbaciones infecciosas que no respondieron a las medidas anteriores. Las maniobras se
repitieron tantas veces como fue necesario para lograr eliminar la excesiva producción de
secreciones.
Para el manejo de la obstrucción bronquial se utilizaron broncodilatadores β2 adrenérgicos asociados o no a bromuro de ipratropium en aerosol o nebulizaciones, según
resultado de la respuesta espirométrica. Como antinflamatorios se utilizaron corticoides
tópicos en aerosol a dosis habituales (beclometason, budesonide y fluticasona).
Para lograr una mayor efectividad la administración de los broncodilatadores fue previa a
la kinesiterapia y los corticoides luego de finalizada la misma.
Ningún paciente con bronquiectasias postinfección por Ad fue pasible de tratamiento
quirúrgico.
Setenta y siete pacientes (n 77) fueron controlados periódicamente en el Programa de
seguimiento multidisciplinario para niños con EPOC. (Gonzalez Pena y col, 2001)
El tratamiento de la obstrucción bronquial, bronquitis crónica y bronquiectasias fue
similar al implementado en los pacientes sin EPOC.
La oxigenoterapia domiciliaria fue indicada para mantener la saturación de O2 > de 93%
en todo momento del día durante el sueño, la alimentación y el ejercicio. Los objetivos de la
oxigenoterapia fueron: prevenir o tratar la hipertensión pulmonar (HP) y el cor pulmonale,
favorecer el crecimiento somático, mejorar la tolerancia al ejercicio y a las actividades de la
vida diaria.
Los niños con EPOC grave, especialmente aquellos con acidosis respiratoria crónica e HP
pueden presentar mal manejo hídrico. Los diuréticos sólo se indicaron cuando no se logró
el balance hídrico a través del estricto control de ingresos y egresos, dieta hiposódica y
restricción hídrica. En caso de sobrecarga aguda de fluidos se utilizó fursemida a 1 mg/k/d.
46
Cuando se requirió administración prolongada de diuréticos se prefirió la asociación de
hidroclorotiazida con amiloride a 1 mg/k/d, previa evaluación de la función renal y del
medio interno. Esto disminuyó los riesgos de la utilización crónica de estas drogas como son
la hipokalemia y la alcalosis metabólica con la consiguiente hipoventilación alveolar y
deshidratación.
A aquellos niños con EPOC grave y afectación de su estado nutricional (aumento de
requerimientos de energía, hipoxemia severa, utilización de diuréticos, reflujo
gastroesofágico) se le indicaron, en conjunto con el médico nutricionista, leches o
suplementos especiales y/o alimentación enteral. La finalidad fue lograr un estado
nutricional adecuado que asegurara el crecimiento y la maduración del parénquima
pulmonar y de los músculos respiratorios favoreciendo la evolución de su enfermedad.
5.2.12 Variables analizadas para pronóstico de mortalidad en la etapa aguda
y secuelas.
Fueron analizadas las siguientes variables: edad, sexo, prematurez, formas clínicas de
presentación, enfermedad de base, días de internación, presencia de síntomas sistémicos,
existencia de complicaciones y requerimiento de asistencia respiratoria mecánica.
5.2.13 Factores pronósticos de mortalidad y secuelas crónicas.
Los factores pronósticos de mortalidad en la etapa aguda fueron los siguientes:
Neumonía multifocal 14.68 (6.03<OR<37.39) (p<0.001)
Sepsis bacteriana 6.82 (3.13<OR<14.89) (p<0.001)
Síntomas sistémicos 4.63 (1.82<OR<12.52) (p<0.001)
Neumotórax 3.91 (1.42<OR<10.91) (p<0.003) .
47
5.2.14 Hallazgos anatomopatológicos
En 18 pacientes de los 49 fallecidos en la etapa aguda se realizaron autopsias (Siminovich
M y col. 2002) Siete casos correspondieron al serotipo 7H. La edad media fue de 8.33
meses (1.33-24.87) y la relación V/M 1.3:1. El tiempo medio de internación fue de 27 días
(r 3-180, modo 14 días). Los hallazgos fueron los siguientes: en el exámen macroscópico se
observó aumento del peso del órgano, de coloración amarillenta difusa con áreas de mayor
consistencia y tinte rojizo cuando se agregó infección bacteriana. En el exámen histológico
se destacó como elemento constante la presencia de células con las características
citopáticas de infección viral. Estas fueron grandes células con inclusiones basófilas
intranucleares y núcleo de límites irregulares deflecado, picnótico debido a la marginación
de la cromatina y su migración al citoplasma (“smudge cells” o células en manchas de tinta
china) (Figura 21) Las mismas se encontraron tanto en el revestimiento alveolar como a
nivel de células del epitelio bronquial.
Figura 21. Corte histológico de parénquima pulmonar con infiltración inflamatoria difusa
de células mononucleares y necrosis de los alvéolos. Las flechas señalan las grandes células
con inclusiones basófilas intranucleares (“smudge cells”) Hematoxilina-eosina. 40X
48
Existían extensas áreas de necrosis de los tabiques alveolares, estando su luz ocupada por
exudado eosinófilo, detritus celulares y fibrina. Tambien se observó la presencia de
membranas hialinas tapizando el interior de los alveólos, llegando a tener muchas de ellas
un importante grosor ( Figura 22 )
Figura 22. Corte histológico de pulmón con membranas hialinas tapizando el interior
de los alvéolos ( flechas) PAS. 40X
El parénquima se encontraba en sectores sobredistendido y en otros colapsado. Los
bronquios y bronquiolos eran los más lesionados, con necrosis severa del epitelio y
ulceración del mismo (Figura 23) o con oclusión total de su luz (Figuras 24 y 25).
Esta lesión se extendía a toda la mucosa y submucosa. Las glándulas tenían necrosis focal o
de todo el acino. La lámina propia denotaba congestión vascular, infiltrados inflamatorios
de células mononucleares, disrupción de las fibras del músculo bronquial respetando el
cartílago que siempre se encontraba indemne.
49
Figura 23. Corte histológico de un bronquiolo con necrosis total del epitelio. En la
submucosa se observa congestíon vascular e infiltrados inflamatorios de células
mononucleares. Hematoxilina-eosina. 40X
Figura 24. Corte histológico de un bronquiolo con necrosis total. Se lo identifica por
estar adyacente a una arteria pulmonar que no muestra alteraciones. Los alvéolos que
lo rodean se encuentran relativamente indemnes. PAS. 40X
50
Figura 25. Corte histológico de un bronquiolo respiratorio con necrosis y ocupación
total de su luz. La banda de músculo bronquial está relativamente preservada (flechas).
Infiltrados de células mononucleares en la submucosa y en alvéolos circundantes.
Hematoxilina-eosina. 40X
En los bronquios de mayor calibre la reparación de la lesión se evidenció por proliferación
del epitelio con metaplasia pavimentosa del mismo. En varios de ellos la ocupación por
tejido fibroconectivo llevó a la oclusión parcial o total de la luz (bronquiolitis obliterante)
(Figuras 26 y 27)
A nivel de los alvéolos el mecanismo de reparación fue a través de proliferación de los
neumonocitos tipo II, observándose cubicación del epitelio alveolar.
51
Figura 26. Corte histológico donde se reconoce sector revestido por epitelio bronquial
(flecha) y oclusión parcial de la luz por tejido fibroconectivo. Hematoxilina-eosina. 40 X
Figura 27. Corte histológico donde se observa obliteración total de la luz de un
bronquiolo por infiltrado inflamatorio y macrófagos espumosos. Hematoxilina-eosina.
40 X
52
En cuatro de los casos se observó infiltración de células polinucleares y material
basófilo, indicando sobreinfección bacteriana. Los hallazgos fueron similares en todas
las autopsias estudiadas independientemente de la edad de los pacientes y del tiempo de
evolución de la enfermedad. Tampoco hubo diferencias entre los casos en los que se
diagnosticó el serotipo 7h con aquellos no tipificados.
53
DISCUSIÓN
Las infecciones respiratorias agudas bajas (IRAB) son, en la Argentina, la tercera causa de
muerte en niños menores de dos años luego de la patología perinatal y de las
malformaciones congénitas. Son responsables del 8,3% de las muertes en esta etapa de la
vida. (Bossio J y col, 2001).
Los estudios etiológicos y epidemiológicos de las infecciones respiratorias en nuestro país
son escasos debido a dificultades en el diagnóstico de todos los agentes patógenos
responsables de las mismas, por el subregistro de los casos y la falta de programas
sistemáticos para la detección y el seguimiento de estas infecciones. En 1972 la descripción
clínica de pacientes con diagnóstico de bronquiolitis necrotizante
con una elevada
mortalidad y los hallazgos anatomopatológicos mostrando las típicas inclusiones virales
intranucleares características de las infecciones por Ad fueron referidas en nuestro medio
(Murtagh P y col, 1979) Sin embargo en esa época no se pudo confirmar la etiología por
falta de diagnóstico virológico. Desde entonces casos de bronquiolitis necrotizantes severas
y de neumonías multifocales con alta mortalidad fueron observados causando epidemias
intrahospitalarias. (Observación personal)
En los países desarrollados la frecuencia de Ad como causa de IRAB en poblaciones civiles
es baja. En los EEUU estos virus ocupan el tercer lugar dentro de los agentes virales
responsables de IRAB (3%) (Taussig LM y col, 1989) luego del virus sincicial respiratorio
(36%) y parainfluenza (17%). En Suecia los Ad son responsables del 5% de las IRAB en
niños hospitalizados (Sharp IR and Wadell G, 1997)
En la Argentina representan el segundo agente viral luego del virus sincicial respiratorio en
niños menores de 5 años hospitalizados por IRAB con una frecuencia del 2.7% de casos
diagnosticados ((27/1003) (Weissenbacher MC y col, 1990) y de 2.5% (31/1234) (Carballal
54
G y col, 1996) en pacientes internados en servicios de pediatría de hospitales generales. Sin
embargo la frecuencia de Ad asociados a casos de bronquiolitis necrotizantes o neumonías
en hospitales especializados es mucho más alta ( 14.3% y 34%) (Videla C y col, 1998) y
(Mistchenko A, 1996, comunicación personal)
En el Hospital de Pediatría “Prof. Dr. J.P. Garrahan” la frecuencia de Ad en pacientes
internados por IRAB durante el año 1998 fue del 21% (82/388) (Viale D y col, 2000) En
este estudio la mortalidad por Ad fue la más alta 18.2% comparándola con otros virus
(p<0.00001) mientras que el virus sincicial respiratorio tuvo la menor mortalidad (1.3%)
Debe destacarse que todos estos estudios han sido realizados por inmunofluorescencia
indirecta en aspirados de secreciones nasofaríngeas y la sensibilidad de este método es baja
(64,8%) (Irmen y col. 2000) Esta baja sensibilidad depende de la calidad de las muestras,
del tiempo transcurrido hasta su procesamiento y de los anticuerpos monoclonales
utilizados. Esto implica que la real frecuencia de los Ad está seguramente subestimada. El
uso de procedimientos diagnósticos más sensibles como el aislamiento en cultivo de tejidos
y los recientemente desarrollados métodos de PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa)
(Allard A y col, 1992; Akalu A y col, 1998; Xu W y col, 2000) de muy alta sensibilidad y
especificidad (Echevarría M y col. 2003) permitirán detectar, en el futuro, mayor número
de Ad en nuestra población.
La mayor parte de los estudios clínicos realizados a nivel mundial en los cuales se ha
diagnosticado IRAB por Ad han incluido un número limitado de pacientes. Aquellos en los
cuales se han estudiado más de 20 niños son los siguientes: en Estocolmo, Suecia entre
Octubre 1954-Agosto 1957 (58 casos de Ad1, Ad2, Ad3, Ad5 y Ad7) (Sterner G, 1959), en
Peking, Ch’angch’un, Shenyang y otras ciudades del norte de China entre Noviembre
1958–Abril 1961 ( 90 casos de Ad 3 y Ad 7) (Kuei-Fang y col, 1962) , en Nijmegen y Tilburg
en Holanda entre Enero 1958–Abril 1960 (28 casos de Ad 7, Ad3 y Ad4) (Van der Veen J,
55
1962), en el norte de Finlandia (29 casos de Ad7) (Similä y col. 1971), en Nueva Zelanda
(24 casos de Ad21) (James AG y col 1979) y en Winnipeg, Manitoba en Canadá entre Enero
1974-Junio 1978 (41 casos de Ad, sólo 12 tipificados que fueron en su mayoría Ad3)
(Wenman y col. 1982)
A partir de 1984 todas las publicaciones con mayor número de casos provienen del cono
sur de América del Sur, fundamentalmente de Argentina y Chile. Entre 1984-1988 en
Buenos Aires ( 73 casos donde 35% fueron Ad7h) (Kajon y col 1992), entre 1988-1990 en
Buenos Aires, Santiago de Chile y Montevideo ( 212 casos donde 84% fueron Ad7h)
(Kajon y col. 1994), entre 1991-1994 en las mismas ciudades (165 casos donde 61% fueron
Ad7h) (Kajon y col, 1995), entre Mayo 1991-Diciembre 1992 en Buenos Aires (24 casos
donde 50% fueron Ad7h) (Carballal y col. 2002) En todos estos trabajo se pone de
manifiesto la gran virulencia y agresividad del serotipo Ad7h.
La primera descripción clínica de 29 casos de Ad7h donde se consideraron factores de
riesgo, formas clínicas de presentación, complicaciones, síntomas sistémicos, secuelas y
mortalidad fue realizada en Buenos Aires (Murtagh y col. 1993) En esta serie
evolucionaron favorablemente 15 pacientes ( 51.7%), quedaron con secuelas 4 niños
( 13.8%) y fallecieron 10 niños ( 34.5%).
El presente trabajo incluye el mayor número de casos referidos hasta la fecha de pacientes
con diagnóstico de IRAB por Ad durante un periodo de 161 meses. Se analizaron en todos
los pacientes aspectos clínicos similares a los del trabajo anteriormente mencionado.
Además se definieron factores pronósticos de mortalidad y la posibilidad de desarrollar
secuelas crónicas irreversibles.
Por imposibilidad técnica sólo se pudo efectuar la serotipificación con enzimas de
restricción en 29 casos que resultaron ser 27 Ad7h y 2 Ad7i. Pero desde el año 2000 hasta
la fecha se han guardado 156 muestras de aspirados nasofaríngeos para su futura
56
identificación ya que el sector de Virología de nuestro hospital está desarrollando las
técnicas adecuadas para dicho fin. De esta manera tendremos una información muy
importante sobre las cepas de Ad circulantes en la actualidad. Asimismo continuamos
analizando los aspectos clínicos y las variables de riesgo ya descriptas.
Presentaron síntomas sistémicos el 57% de los niños (n 197) Estos fueron similares a los
referidos en la literatura (Van der Veen J. 1962; Benyesh-Melnik y Rosenberg, 1964;
Gabrielson y col. 1966; Similä y col. 1970; Steigbigel y col. 1978; Kelsey DS. 1978; Ladisch
y col. 1979; Odio y col. 1984; Levy y col. 1986; Muñoz y col. 1998; Cardosa y col. 1999;
Straussberg y col. 2001) aunque estos trabajos fueron de casos aislados o grupos limitados
de pacientes.
El compromiso neurológico fue él más frecuente ya que lo presentaron 94 pacientes.
Es interesante destacar la similitud de las descripciones realizadas por algunos autores
(Straussberg y col. 2001) con lo observado en nuestros pacientes especialmente en lo que se
refiere a signos transitorios de encefalomielitis y a los hallazgos electroencefalográficos.
Los pacientes que sobreviven a estas infecciones respiratorias severas demuestran daño
pulmonar crónico como son las bronquiectasias, bronquiolitis obliterante, atelectasias
crónicas y pulmón hiperclaro (Lang y col. 1969; Becroft, 1971; Herbert y col. 1977; Similä
y col 1981; Spiegelblatt y Rosenfeld, 1983)
En algunos de estos trabajos se evaluó la función pulmonar años despues de la injuria.
(Similä y col 1981; Sly y col 1984) Pero en ninguno de estos dos trabajos las alteraciones
funcionales corresponden a las encontradas en los casos de bronquiolitis obliterantes como
las descriptas en nuestros pacientes.
Recientemente Teper y col (1999) han decripto alteraciones funcionales muy similares a las
encontradas en nuestro estudio en 13 lactantes y niños pequeños que padecieron IRAB por
Ad atendidos en el Hospital de Niños “Dr. Ricardo Gutierrez” de Buenos Aires. Los
57
estudios funcionales fueron realizados obteniendo curvas a volumen tidal y curvas
parciales de flujo-volumen a expiración forzada.
Los hallazgos anatomopatológicos en 18 de los 49 pacientes que fallecieron en la etapa
aguda son comparables a lo referido por otros autores (Lelong M y col, 1956; Chany y col.
1958; Wright y col. 1964; Becroft DMO. 1967; Nahmias y col. 1967; Pinkerton y Carroll,
1971; Schonland y col. 1976) Es interesante resaltar que las lesiones fueron similares en
todas las autopsias estudiadas independientemente de la edad de los pacientes y del tiempo
de evolución de la enfermedad. Tampoco hubo diferencias entre los casos en los que se
diagnosticó el serotipo 7h con aquellos no tipificados. Las extensas lesiones necrotizantes
encontradas tanto a nivel del parénquima pulmonar y como en bronquios y bronquiolos
indican que la muerte fue debida a insuficiencia respiratoria severísima. En aquellos
pacientes que murieron luego de un período más prolongado de la enfermedad la causa de
su fallecimiento fue por progresión del daño instalándose bronquiolitis obliterante de
evolución crónica e irreversible.
Las causas de la mayor severidad observada en estas infecciones respiratorias por Ad no
han sido todavía suficientemente aclaradas.
En la mayor parte de los casos incluídos en este estudio se pudo estudiar su inmunidad y
ésta fue normal. Un elevado numero de estos niños eran sanos en el momento de la injuria
viral (58%) o sólo tenían enfermedades banales como sibilancias recurrentes (BOR)
(15%), sin factores personales de riesgo. Esto indica una gran virulencia de los Ad
circulantes en nuestro medio. Además en el análisis multivariado la menor edad, la
prematurez o tener una enfermedad de base como una cardiopatía congénita o displasia
broncopulmonar no fueron factores de riesgo de mortalidad ni de secuelas como ocurre en
las IRAB por virus sincicial respiratorio (Giubergia y col. 2002)
58
Presumiblemente la mayor patogenicidad aumenta cuando a la infección viral inicial se
agregan otros microrganismos, por lo tanto la sobreinfección bacteriana observada pudo
haber contribuido en parte a la gran mortalidad .
Durante los años 1950 hasta fines de la década de 1960 la infección respiratoria aguda baja
causada por adenovirus constituyó una de las causas más importantes de morbilidad entre
reclutas militares en los Estados Unidos planteándose la necesidad de su profilaxis. Casi el
80% de los nuevos reclutas contraían la enfermedad durante las tres primeras semanas de
entrenamiento y un 20% debían ser hospitalizados. Los serotipos más comúnmente
aislados fueron el Ad4 y el Ad7.
Se desarrollaron vacunas orales con esto dos serotipos en cápsulas de disolución entérica.
Estos virus no estaban atenuados pero se obtenía ventaja del hecho de que la inoculación
de Ad en el tubo digestivo no daba como resultado enfermedad, en contraste con su
inoculación en las vías aéreas. Dada la recirculación linfocitaria, este tipo de vacunas
inducen inmunidad tanto en la mucosa del tracto respiratorio como en el tracto intestinal.
Se pudo establecer su eficacia y seguridad durante los años de su aplicación y el problema
de la enfermedad respiratoria aguda en reclutas disminuyó en forma marcada. (Dudding y
col, 1973)
Pero a partir de 1995, por razones económicas, el único fabricante de las mismas dejó de
producirlas lo que se tradujo en un resurgimiento de estas epidemias (Gray y col, 2000)
registrándose inclusive casos fatales (Ryan y col, 2001)
En nuestro medio la necesidad de poner en marcha programas de control de estas
infecciones, de implementar su diagnóstico rápido en mayor número de centros y la
posibilidad de tipificar en forma inmediata a los serotipos más agresivos para controlar
epidemias es imprescindible.
59
Asimismo, en el futuro se deberá apoyar el desarrollo de vacunas específicas para proteger
a las poblaciones en riesgo de adquirir estas infecciones mortales o severas que dejan
secuelas irreversibles que ocasionan un enorme gasto para la salud pública de nuestro país.
Estas medidas permitirán disminuir la morbilidad y la mortalidad infantil por IRAB en
niños menores de dos años en nuestro medio.
60
CONCLUSIONES

Necesidad de difundir en la comunidad médica la importancia de la etiología por
adenovirus, en las infecciones respiratorias aguda bajas graves en niños menores de dos
años en nuestro medio.

Implementación de estudios virológicos en la mayoría de los centros de atención
pediátrica a través del diagnóstico rápido por inmunofluorescencia indirecta,
favoreciendo la realización de técnicas con mayor sensibilidad (PCR) y la
serotipificación en centros de referencia, con el fin de detectar epidemias de los subtipos
de mayor agresividad.

Difusión del alto porcentaje de mortalidad y de secuelas crónicas graves e irreversibles
en niños previamente sanos o con enfermedades leves luego de estas infecciones.

Transmisión de los factores pronósticos de mortalidad en la etapa aguda de la
enfermedad a saber: neumonía multifocal,
neumotórax,
síntomas sistémicos y
septicemia bacteriana sobreagregada para su oportuna derivación a centros de mayor
complejidad con el fin de lograr su mejor tratamiento.

Detección de factores pronósticos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC): insuficiencia respiratoria hipercápnica y más días de evolución en la etapa
aguda de la enfermedad para planificar su alta más precoz y disminuir los días de
internación.

Normatización del seguimiento multidisciplinario y optimización de la atención
programada de los pacientes que queden con secuelas crónicas facilitando la
oxigenoterapia domiciliaria a las familias de bajos recursos.

Apoyo para el futuro desarrollo de vacunas específicas cuya finalidad será proteger a
las poblaciones en riesgo de adquirir estas infecciones y disminuir su morbilidad y
mortalidad.
61
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immunocompromised patient. Am J Med. 1980; 68: 725-732
infection
in
the
71
AGRADEZCO A LOS SIGUIENTES SERVICIOS SIN CUYA VALIOSA
COLABORACION ESTE TRABAJO NO HUBIERA PODIDO SER REALIZADO

Servicio de Imágenes. Hospital de Pediatría Garrahan

Servicio de Endoscopía. Hospital de Pediatría Garrahan

Servicio de Cirugía. Hospital de Pediatría Garrahan

Servicio de Microbiología. Hospital de Pediatría Garrahan

Sección de Virus Respiratorios. Servicio de Microbiología. Hospital de Pediatría
Garrahan.

Servicio de Kinesiología. Hospital de Pediatría Garrahan

Servicio de Inmunología. Hospital de Pediatría Garrahan

Laboratorio de Neumonología Pediátrica. Hospital Francés de Buenos Aires

Departamento de Estadística. Hospital de Pediatría Garrahan

Archivo Central de Historias Clínicas. Hospital de Pediatría Garrahan

A la Dra. Diana Viale por proveer las listas de los pacientes con diagnóstico de
adenovirus estudiados en el Sector de Virus Respiratorios.

A las Dras. Hebe Gonzalez Pena y Gabriela Bauer por compartir los datos de los
pacientes de EPOC y los tratamientos implementados.

A la Dra. Verónica Aguerre por el entusiasmo demostrado al realizar los estudios
funcionales en los pacientes secuelados.

A la Dra Silvia Moguillansky por su asesoramiento en la revisión de las imágenes
radiológicas y tomográficas.

A la Dra. Mónica Siminovich por la generosidad en compartir el material de
anatomía patológica de los pacientes fallecidos.
72

A la Dra Verónica Guibergia por su permanente y desinteresado apoyo técnico en la
compaginación del texto y gráficos.

A la Dra. Adriana Kajon por nuestro interés compartido en el tema y cuyos
trabajos inspiraron la realización de esta Tesis.
Y a todos los médicos, enfermeras y personal de secretaría que atendieron con tanta
dedicación y cariño a todos estos pacientes.
73