parcial 2 resuelto

1.
A. Una droga con efectos en el sistema gastrointestinal como inhibidor
competitivo de secretina es ensayada en diversos estudios a partir de su administración
intravenosa.
Indicar, de acuerdo a la acción de esta droga, si cada uno de los resultados
experimentales obtenidos a continuación es “ESPERABLE” ó “NO ESPERABLE”,
justificando brevemente cada respuesta.
a) Al administrar la droga junto con una dieta completa en un grupo de animales
normales, las heces de los mismos no contienen cantidades apreciables de
grasas, proteínas y almidón intactos (no digeridos).
b) Al comparar el efecto de la droga sobre la secreción ácida estomacal en
animales tratados y animales controles, se observa que, en los tratados, la
secreción ácida se incrementa significativamente.
c) El flujo biliar independiente de sales biliares en animales tratados con dicha
droga resulta menor que el de animales que reciben una solución con el vehículo.
d) La activación del tripsinógeno en el duodeno de los animales tratados con la
droga es similar a la activación de esta proenzima en el duodeno de los animales
controles.
B. Dibuje en un gráfico las curvas que describen la variación de “la velocidad de
secreción de HCO3- ductular pancreática” (respuesta) en función de “la dosis de
secretina” para un animal normal y para un animal tratado con la droga en cuestión
(ítem A). Justifique brevemente.
A.
a) NO ESPERABLE. La digestión enzimática en intestino por medio de las enzimas
pancreáticas requiere un pH óptimo que es conseguido, fundamentalmente, por medio
de las secreciones acuosas alcalinas ductulares pancreática y biliar que son estimuladas
por secretina. La disminución de la acción de secretina en los animales tratados conduce
a disminución de la digestión y aparición de macromoléculas intactas en heces.
b) ESPERABLE. La disminución de la acción de secretina en animales tratados
conduce a disminución del efecto inhibitorio de esta hormona sobre células G y por
ende mayor gastrina circulante que en animales controles. La secreción parietal está más
estimulada (menos inhibida) en los animales tratados.
c) ESPERABLE. La disminución de la acción de secretina en animales tratados conduce
a disminución de la activación del flujo biliar ductular (es parte del FBISB) que es
normalmente activado por esta hormona. Los animales tratados presentarán menor flujo
biliar independiente de sales biliares respecto a los animales controles.
d) NO ESPERABLE. La activación de tripsinógeno por enteroquinasa y luego por
tripsina (autocatalíticamente) requieren pH alcalino -la tripsina posee un pH opt. de 8(provisto por HCO3 de las secreciones acuosas alcalinas pancreática y biliar, ídem ítem
a).
B. El gráfico dosis-respuesta es una curva sigmoidea cuyos parámetros característicos
son la respuesta máxima (la respuesta se vuelve constante independientemente de la
dosis) y la K (dosis que produce una respuesta igual a la mitad de la respuesta máxima).
En presencia de un inhibidor competitivo (la droga A es un inhibidor competitivo de
secretina), la curva disminuye su K y se desplaza a la derecha sin cambiar la respuesta
máxima.
1
2.
Un asa intestinal aislada “in situ” que mantiene su irrigación sanguínea intacta,
es perfundida intraluminalmente con solución fisiológica conteniendo un soluto no
permeable (S) junto con glucosa (G) y fructosa (F). La concentración inicial de S y G y
F en la solución infundida y la concentración final medida en la solución recogida luego
de atravesar el asa intestinal son las siguientes:
Concentraciones iniciales
(mg/dL)
Concentraciones finales
(mg/dL)
S
20
40
G
50
50
F
30
30
Indique, justificando brevemente su respuesta, cómo espera que cambien las
concentraciones finales de S y G y F (aumento, disminución o no cambio) luego del
agregado en forma separada a la solución de perfusión de las siguientes sustancias:
a) Toxina colérica.
b) Acabosa, un inhibidor selectivo de glucoamilasa.
c) 2,5-Anhidromanitol, un potente inhibidor de GLUT5.
a) Concentraciones finales de S, F y G disminuidas: La toxina colérica
incrementa la secreción de agua por las células de las criptas de Lieberkühn a
través de la activación de la adenilato ciclasa y la consecuente elevación de los
niveles de AMPc intracelular. Eso provocará una disminución de las
concentraciones finales de S, F y G por dilución.
b) Concentraciones finales de S, F y G sin cambio: La glucoamilasa del ribete en
cepillo hidroliza a la maltosa y maltotriosa provenientes de la degradación del
almidón por la -amilasa, liberando como productos monómeros de glucosa,
listos para su absorción. Como en este caso se perfunde glucosa como
monómero, no requerirá metabolización para absorberse, y las concentraciones
de G (ni las de S o F) cambian.
c) Concentración final de F aumentada, y concentraciones finales de S y G sin
cambio: GLUT5 transporta selectivamente F del lumen intestinal al citosol del
enterocito. La inhibición de GLUT5 impedirá por lo tanto la captación de F
solamente, la cual verá aumentada sus concentraciones finales por esa razón.
3. Indique cómo espera encontrar (aumentada, disminuída o sin cambio) las
pendientes de la fase rápida y lenta del decaimiento de BSF y en los siguientes
pacientes, comparadas con las de un individuo normal, justificando en cada caso su
respuesta:
a.
Paciente que presenta un déficit genético parcial en la síntesis de UDPglucuronosil transferasa hepática.
La pendiente de fase rápida () no estará modificada para ninguno de los dos
compuestos. Disminuirá la pendiente de fase lenta () para [3H] Bilirrubina
debido a que requiere ser conjugada con ácido glucurónico mediante la UDP-
2
glucuronosil transferasa para poder ser excretada al canalículo biliar a través de
Mrp2.
La pendiente de fase lenta para BSF no se verá afectada dado que su conjugación
con glutation es catalizada por la glutation S-transferasa (GST).
b.
Paciente que presenta una alteración genética en la síntesis de MRP2.
No se afecta la pendiente  para BSF y [3H] Bilirrubina.
La alteración genética en la síntesis de MRP2, encargado del transporte
canalicular de aniones orgánicos conjugados, lleva a una disminución en el
transporte canalicular de ambos compuestos, con lo cual disminuye la
pendientede decaimiento plasmático de los mismos.
c.
Paciente con una enfermedad colestásica debida a una alteración genética en la
síntesis de BSEP.
La alteración genética en la síntesis de BSEP lleva a una alteración en el
transporte canalicular de sales biliares, sin verse afectado ninguno de los
procesos de transporte de BSF y [3H] Bilirrubina, con lo cual no modificarán ni
, ni  para ambos compuestos.
d.
Paciente en tratamiento con una droga que compite por el transpotador basolateral
de aniones orgánicos (OATP).
OATP es el transportador basolateral encargado de la captación por los
hepatocitos de aniones orgánicos como BSF y [3H] Bilirrubina, con lo cual la
presencia de una droga que compite con ellos por este transportador lleva a una
disminución de la pendiente  de sus decaimientos plasmáticos. No se verá
afectada la pendiente  de BSF y [3H] Bilirrubina.
4. a) De acuerdo a los gráficos de flujo biliar total (
) y de “clearance” de eritritol (
en función de la administración a dosis crecientes de las sustancias A y B, indique qué
fracción/es del flujo biliar total son modificados por las mismas, justificando
brevemente su respuesta.
FB
(o ClER)
Dosis de A
Dosis de B
b) Calcule todas las fracciones del flujo biliar en la situación control (sin
administración de sustancia alguna) y luego de la administración de A y B a una
dosis de 10 mg, utilizando los valores indicados en la siguiente tabla:
Control
A (10 mg)
B (10 mg)
Flujo biliar (µL/min)
2,4
2,0
1,9
[eritritol]bilis/[eritritol]plasma
0,75
0,70
0,95
[SB] (nmol/µL) en bilis
10,875
13,050
13,737
Ef. colerética (µL/nmol SB)
0,0345
0,0345
0,0345
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c) Proponga al menos un mecanismo de acción que explique los efectos producidos por
la administración de A y B, de acuerdo a los resultados obtenidos en el ítem b.
a)
La substancia A disminuye FBC sin afectar el FD. En la gráfica se observa una caída paralela
de FB y FBC
La substancia B disminuye FD sin afectar FBC. Al aumentar B no se modifica FBC y sí
disminuye FB
b)
FBC
FD
FBDSB
FBISB
FBCISB
Control
1.8 µL/min
0.6 µL/min
0.9 µL/min
1.5 µL/min
0.9 µL/min
A
1.4 µL/min
0.6 µL/min
0.9 µL/min
1.1 µL/min
0.5 µL/min
B
1.8 µL/min
0.1 µL/min
0.9 µL/min
1.0 µL/min
0.9 µL/min
c) A afecta FBCISB, por lo que puede haber alterado la excreción canalicular de HCO3- o
glutatión. La alteración podría estar a nivel de MRP2 o de AE2.
B afecta FD, una causa posible es la inhibición de la acción de secretina.
5. Indique cómo se modifica el gasto cardíaco en las siguientes situaciones, explicando
los mecanismos involucrados:
a. Administración de un bloqueador de los receptores colinérgicos.
b. Administración de una sustancia que mimetiza los efectos de la noradrenalina sobre
los receptores .
c. Deshidratación severa.
Gasto cardíaco (GC) = frecuencia cardíaca (FC) x volumen latido (VL)
a. El principal efecto de la acetil colina es la disminución de la FC. El mecanismo
involucrado es la activación de canales de K+ inducida por la unión de acetilcolina a los
receptores muscarínicos de las fibras del nódulo sinoauricular. El aumento en la
permeabilidad al K+ induce hiperpolarización de estas células, y la consiguiente
disminución en la frecuencia de descarga de potenciales de acción. Por lo tanto, la
inhibición competitiva de la unión de acetilcolina a sus receptores conducirá a un
aumento de la FC y, por lo tanto, del GC.
b. La adrenalina y noradrenalina tienen efectos ino- y cronotrópicos positivos. El
aumento en la fuerza de contracción de las fibras auriculares (1) y ventriculares (2) se
debe al aumento en la entrada de Ca++ durante la meseta de la estimulación muscular.
Esto lleva a un llenado ventricular más eficiente durante la diástole (1), y al desarrollo
de una mayor presión ventricular (2), durante la sístole. Ambos efectos conducen -para
un mismo tiempo de duración del ciclo- a un aumento del VL. El aumento en la FC se
debe al aumento en la entrada de Ca++ y Na+ (canales lentos) durante la fase 0 en las
células del nódulo sinoauricular, lo que aumenta la pendiente de esa fase. Por lo tanto la
administración de un agonista de la noradrenalina conduce a un aumento del
GC.
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c. Una deshidratación severa induce una disminución del VEC y, por lo tanto, de la
volemia. Esto lleva a una disminución del retorno venoso, y disminución del cargado
ventricular durante la diástole. La consecuente disminución del volumen de fin de lleno
implica una disminución del VL durante la sístole, y la disminución del GC.
Grafique los siguientes parámetros en situaciones controles y en las situaciones
indicadas. Justifique brevemente las diferencias en ambos casos:
1. Presión ventricular en función tiempo durante el ciclo cardiaco en la situación a.
2. Presión ventricular en función del volumen durante el ciclo cardiaco en la situación
b.
2. Situación B: El aumento de la fuerza de contracción
implica el desarrollo una mayor presión en la sístole
ventricular. Los cambios de volumen dependen de
un balance entre el menor tiempo de duración de
cada fase por el aumento de la frecuencia, y la mayor
eficiencia de llenado ventricular (fase D-A) y de
eyección (fase B-C).
1. Situación A: El aumento en la FC
se debe a que cada ciclo cardiaco se
desarrolla en un tiempo menor
Pv
Pv
eyección
rápida
B
lenta
C
C
relajación
isovolumétrica
B
contracción
isovolumétrica
A
D
llenado
ventricular
D
A
Vol
t
control
tratado
A, cierre válvula mitral; B, apertura válvula aórtica; C, cierre válvula aórtica; D, apertura válvula mitral
6.
En una situación normal, calcule la presión efectiva de filtración en el lado
arterial de un capilar sabiendo que la presión intracapilar es de 35 mm Hg, la presión
intersticial es de 0 mmHg, la presión oncótica capilar es de 26 mm Hg y la presión
oncótica del liquido intersticial es de 7 mmHg. Indique el sentido del flujo de liquido
(filtración o absorción). Si se produce una alteración en el organismo en estudio que
eleva la presión oncótica capilar al valor de 30 mm Hg manteniéndose los otros
parámetros en sus valores normales, calcule la presion efectiva de filtración en esta
nueva situación. Indique si se modificará el sentido del flujo de líquidos (absorción o
filtración).
Phc= 35
Phi= 0
c= 26
i= 7
PEF= (Phc+i)  (Phi+cmmHg, Sentido: FILTRACIÓN
5
c= 30
PEF= 35 + 7 – 0 – 30= 12 mm Hg
Sentido: FILTRACIÓN (no se modifica)
7.
Completar el siguiente párrafo:
En una vía de señales, el ligando se une a un receptor , que activa y modifica a los
2dos mensajeros
intracelulares.
Las tres principales enzimas de amplificación son: a) adenilato ciclasa
, que
forma AMPc, b) guanilato ciclasa
, que forma GMPc y c) fosfolipasa C
, que
transforma un fosfolípido de la membrana celular en dos moléculas de segundos
mensajeros diferentes.
La enzima PKA/PKC
que es activada por unión de AMPc/Ca ó DAG
su
subunidad regulatoria- agrega el grupo funcional fosfato a su sustrato a partir de ATP.
Las hormonas peptídicas se unen a sus receptores ubicados en la membrana
plasmática de las células blanco , y se transportan en sangre disueltas en plasma .
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