Mediadores de la respuesta inflamatoria

Mediadores de la respuesta inflamatoria
César Garza
MEDIADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA.
Se consideran 4 los signos clásicos de inflamación (Celso Aurelio):
 Tumor
 Rubor
 Calor
 Dolor
Por definición, tenemos que la inflamación es una reacción histopatológica en la cual existe
acumulo en los tejidos de líquido y leucocitos circulantes en respuesta a una lesión o infección. No
solo denota factores locales (como edema en la región local), sino también sistémicos (como
fiebre, o un aumento de síntesis de algunas proteínas de fase aguda).
La respuesta inflamatoria está estrechamente interrelacionada con los procesos de cicatrización y
reparación tisular. De hecho, es seguro decir, que la cicatrización no es posible sin el proceso
previo de inflamación. La inflamación influye en todos los aspectos de la cirugía, ya que la correcta
cicatrización de las heridas traumáticas, incisiones quirúrgicas y diferentes tipos de anastomosis
dependen totalmente de la expresión de un proceso inflamatorio perfectamente orquestado y
controlado.
La inflamación es una respuesta protectora contra agentes nocivos, para suprimir células
necróticas, restos celulares y para la reparación de tejidos y órganos. Pero en ocasiones, la
respuesta inflamatoria y algunos de sus mecanismos pueden ser nocivos para los tejidos. Ejemplos
de enfermedades autoinmunes son la Enfermedad Intestinal Inflamatoria, Sepsis (Respuesta
Inflamatoria Sistémica), y Síndrome de Dificultad Respiratoria en el Adulto.
Sepsis: es la manifestación clínica de una respuesta inflamatoria sistémica desbocada. Es la causa
más frecuente de muerte en los pacientes ingresados en Cuidados intensivos (UCI). Afecta a
750.000 personas por año, tiene una mortalidad de 30%.
MEDIADORES INFLAMATORIOS
CITOCINAS.
Las citocinas son proteínas o glucoproteínas de pequeño tamaño que se
secretan con el objeto de alterar la función de unas células diana
mediante un mecanismo endocrino, paracrino o autocrino. Estas no son
secretadas por glándulas especializadas si no son sintetizadas por células
que actúan por su cuenta (Ej. Linfocitos o macrófagos), o que forman
parte de un tejido (Ej. TLAM). Estas citocinas pueden inducir efectos
biológicos múltiples y diferentes. Otra característica de las citocinas es la redundancia, es decir,
que varias citocinas diferentes pueden ejercer efectos biológicos similares.
Las citocinas se pueden clasificar según de quien las sintetiza, por ejemplo, las citocinas que
producen los linfocitos se llaman linfocinas, o las que producen los monocitos, monocinas. La
mejor forma de clasificarlas es atendiendo su estructura básica, se clasifican en tipo I y tipo II.
Las citocinas de tipo I son un grupo muy amplio de proteínas que comparten una misma estructura
terciaria característica, formada por un haz de 4 hélices α. Estas incluyen IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6,
IL-7, IL-9, IL-11, IL-13, IL-15, y el factor estimulador de colonias de los granulocitos (G-CSF).
Las citocinas de tipo II incluyen el interferón (IFN)- α, IFN-β, IFN-γ e IL-10.
Otra forma para clasificarlas es en el hecho de que las células T CD4 virgenes (Th0) pueden
diferenciarse a cualquier tipo de células CD4 Th’s, ya sea Th1 o Th2. Las Th1, que son las
responsables de dirigir las respuestas inmunitarias celulares necesarias para erradicar
microorganismos, favorecen la activación de los macrófagos. Las células Th1 sintetizan IL-2 y unas
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citocinas proinflamatorias muy potentes, IFN-γ y linfotoxina α. Las Th2 sintetizan IL-4, IL-5, IL-6, IL9, IL-10 e IL-13. Las interleucinas 4, 10, 13, y en algún grado, IL-6 tienen efectos antiinflamatorios.
OTRAS INTERLEUCINAS
Las quimiocinas, son proteínas pequeñas, cuya actividad biológica es actuar como
quimioatractivo para los leucocitos y fibroblastos.
Otro grupo de proteínas son los factores estimuladores de colonias, y tienen como función
estimular el crecimiento o diferenciar a las células hematopoyéticas, o ambas.
Cabe mencionar que otros grupos de citocinas también son los factores de crecimiento
plaquetario, epidérmico y de los queratinocitos.
INTERFERÓN- γ
La respuesta inmune tiene dos componentes: las respuestas
innatas, y las adquiridas.
Las respuestas innatas son de aparición inmediata, sin
especificidad antigénica, y dependen fundamentalmente de las
células Natural Killers (NK), células fagociticas, como
macrófagos, monocitos, y neutrófilos. Las células de este
sistema sintetizan Factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1, IL-6,
IL-10, IL-12 e IL-18, al igual que Factor de crecimiento
transformador β (TGF- β). También sintetizan los interferones,
secretados por los leucocitos, que se llaman así por su
capacidad de interferir en las infecciones víricas.
Las respuestas adquiridas aparecen más tarde, después que
la innata, y éstas son más específicas para cada antígeno
(aparecen tras el procesamiento de los antígenos y la
expansión clonal de subgrupo de células T y B, es decir, se adquieren con el contacto de antígenos
en el tiempo). De este grupo se encargan las células o linfocitos T y B.
Principalmente el interferón gamma, es sintetizado por las células Th1 CD4+, Th1 CD8+ y las
células NK. Desempeña un papel crucial favoreciendo la diferenciación de las células T CD4+ al
fenotipo Th1.
En cuanto a su aplicación en la clínica, algunos investigadores han intentado usar esta citocina
como agente terapéutico para incrementar la resistencia del huésped a las infecciones,
especialmente en pacientes con inmunodepresión congénita o adquirida. Por ejemplo, se ha
comprobado que el tratamiento profiláctico con IFN-γ recombinante reduce la frecuencia de
infecciones en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica. Los traumatismos y quemaduras
graves traen consigo defectos en las defensas antibacterianas y antifúngicas del huésped; en
ratones, el IFN-γ incrementa la resistencia a las infecciones. Estos estudios en humanos no han
sido alentadores, lo que nos dice que esta aplicación tiene gran campo en investigación.
INTERLEUCINA-1
Il-1 no es un único compuesto, sino más bien una familia de tres proteínas diferentes. IL-1 α, IL-1 β
y el antagonista de receptor de IL-1 (IL-1RA). IL-1RA carece de actividad biológica pero compite
con IL-1 α e IL-1 β por los receptores de IL-1 de las células, por lo cual, funciona como un inhibidor
competitivo que limita los efectos mediados por IL-1.
IL-1 se sintetiza en gran variedad de células, como monocitos, macrófagos, linfocitos B y T, células
NK, queratinocitos, células dendríticas, fibroblastos, neutrófilos, células endoteliales y enterocitos.
Esta interleucina es un mediador muy potente.
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INTERLEUCINA-1 Y FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
IL-1 y TNF son citocinas pluripotenciales que poseen estructuras diferentes. Aunque estos
compuestos se unen a receptores celulares diferentes, sus numerosas actividades biológicas son
muy comunes entre sí, como lo son la fiebre (por síntesis de PGE2), cefalea, anorexia, elevación de
ACTH, neutropenia o neutrofilia, activación de células Th (células T auxiliares), aumento de
concentración plasmática de proteínas, etc. Estas citocinas estimulan la respuesta inmune
humoral y celular. El TNF (OJO, la IL-1 NO) tiene como efecto también lesión hepatocelular y
edema pulmonar.
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF)
Esta citocina se obtuvo originalmente a partir de animales expuestos a LPS, y se comprobó que era
un factor sérico capaz de matar las células tumorales in vitro y de inducir la necrosis de tumores
trasplantables en ratones. TNF es sinónimo de caquectina. Estudios indicaron que una dosis
elevada de TNF o caquectina inducia en los ratones un estado letal de shock muy parecido a uno
inducido por una administración de LPS, y que una inmunización pasiva con anticuerpos contra
TNF o caquectina protegía a los ratones de esta toxina.
El TNF se sintetiza inicialmente como molecula celular superficial; se une a dos receptores
diferentes, TNFR1 y TNFR2. Ambos receptores están presentes en todas las células, excepto en los
eritrocitos, pero TNFR1 suele predominar en células no hematopoyéticas.
Es lógico que al ser IL-1 y TNF adyuvantes en los procesos inflamatorios, se haya pensado en
bloquearlos en procesos inflamatorios excesivos y patológicos, y en eso se están encargando un
grupo de investigadores.
COMPLEMENTO
El complemento es un componente termolábil del suero que complementaba la función de la
inmunidad humoral en la supresión de microorganismos. Es un sistema de defensa que incluye
más de 30 proteínas plasmáticas y unidas a membranas. El complemento se activa por 3 vías:
 Vía clásica: por complejos Antígeno-Anticuerpo (IgG o IgM).
 Vía alternativa: por marcadores bacterianos, como el LPS.
 Vía de unión a la lecitina: azucares bacterianos.
Independientemente de la vía, los productos más importantes son:
 Anafilotoxinas: C3a y C5a.
 Producto opsonizador (hacer suceptible al microorganismo a fagocitosis): C3b.
 De C5b a C9 son el complejo de ataque a membrana.
Los defectos genéticos en la vía clásica provocan un aumento de la susceptibilidad a infecciones
bacterianas causadas por microorganismos como Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y
Streptococcus pneumoniae.
SEÑALES DE PELIGRO ENDÓGENAS
El sistema inmune funciona discriminando entre proteínas u otras sustancias que son propias del
cuerpo y sustancias que no lo son. El sistema inmune tolera aquellas sustancias que cumplen con
los requisitos de las sustancias propias (y que son identificadas en las fases iniciales de la vida) y
ataca a aquellas que no reconoce como propias. El sistema inmune responde también a diferentes
señales de peligro, en otras palabras, el sistema inmune entra en acción cuando percibe la
presencia de lesiones tisulares o agentes que pueden lesionar los tejidos, como microorganismos
en lugares normalmente estériles. Ejemplos de señales de peligro endógenas pueden ser proteínas
HMGB1, ácido úrico, entre otros.
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PROTEINAS DE CHOQUE TÉRMICO
Son proteínas que fueron identificadas inicialmente como una familia de proteínas que pueden
inducirse sometiendo a células o animales experimentales a una agresión térmica subletal. Otros
factores que las pueden inducir o provocar son la inflamación, el estrés oxidativo y las infecciones.
Las proteínas de choque térmico actúan fundamentalmente como chaperones moleculares que
facilitan el plegamiento correcto de las proteínas nacientes. Estas proteínas se encuentran
normalmente en el interior de las células, pero pueden encontrarse también en el medio
extracelular. Igual pueden actuar como señales de peligro endógenas y activar la respuesta
inflamatoria tras una lesión de los tejidos.
EICOSANOIDES (TROMBOXANO, PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS)
Las prostaglandinas, como PGE2 y PGI2 (prostaciclina), y el tromboxano A2, son mediadores
lipídicos que se forman a partir de un compuesto intermedio inestable: PGG2. La formación de
PGG2 depende de la actividad de dos familias de enzimas. En primer lugar, unas isoformas de la
fosfolipasa A2 liberan araquinodato de los fosfolípidos de la membrana. En segundo lugar, las dos
isoformas de la COX (COX1 y COX2), catalizan la oxidación estereoespecífica del araquinodato para
formar el endoperóxido cíclico PGG2.
COX-1 se expresa de forma constitutiva en diferentes tejidos, y se cree que los mediadores
producidos por esta isoforma son importantes en varios procesos homeostáticos, como:
 Perfusión renal y equilibrio hídrico.
 Agregación plaquetaria.
 Mantener integridad de la mucosa digestiva.
Sin embargo, COX-2, es una enzima inducible, son muchos los estimulos que puede inducir la
expresión de COX-2, como:
 Factores de crecimiento diversos.
 Citocinas pro inflamatorias.
 Se cree que esta mediada por ONOO-, un oxidante muy potente.
Una vez expresada COX-2, cataliza la formación de PGG2 y PGH2, y en última instancia, de
prostaglandinas y de Tromboxano A2. Estos mediadores interactúan con receptores celulares
superficiales de la familia de receptores acoplados a la familia G. La interacción con estos
mediadores da lugar a alteraciones muy rápidas en la fisiología celular, que se manifiestan en
forma de fenómenos fisiológicos o fisiopatológicos como:
 Vasodilatación.
 Aumento de la permeabilidad vascular.
ÓXIDO NÍTRICO
Muchos efectos en cascada de las citocinas proinflamatorias se deben a un aumento de la
expresión de dos enzimas esenciales: iNOS (Óxido Nítrico Sintetasa 2) y COX-2. iNOS cataliza la
conversión del aminoácido L-arginina en el radical libre gaseoso NO·. NO· es una de las moléculas
mas estables mas simples que se puede encontrar en la naturaleza, es producido por muchas
células y actua como señalizador y como molecula efectora en la biología de los mamíferos. Sus
efectos son la vasodilatación, inducción de la permeabilidad vascular e inhibición de la agregación
plaquetaria.
MONÓXIDO DE CARBONO
El CO o monóxido de carbono es una sustancia tóxica, pero también se sabe que es una molécula
de señalización endógena. Esta sustancia debe su toxicidad a su capacidad para anular la
capacidad de la hemoglobina para transportar el oxígeno. Esto se debe a que el CO se une a la
hemoglobina con una afinidad 250 veces mayor que la del oxígeno, y evita su posterior transporte
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los tejidos. También provoca un cambio en la configuración de la hemoglobina, que altera su
capacidad para liberar el O2, con lo que inhiben la fijación y el transporte del oxígeno fijado,
desviando de ese modo la curva de disociación de la oxihemoglobina hacia la izquierda. Además, el
CO2 se une al citocromo a3 y lo inactiva, impidiendo de ese modo la respiración mitocondrial.
Las concentraciones de CO endógeno son muy inferiores a los valores tóxicos. El CO es un
producto del catabolismo del heme. La reacción de la síntesis del CO esta catalizada por una
familia de enzimas conocidas como heme oxigenasas. Hay 3 isoformas: HO-1, HO-2 y HO-3.
El CO produce diferentes efectos fisiológicos:
 Relaja músculo liso.
 Causa vasodilatación.
 Igual causa broncodilatación.
 Inhibe activación y agregación plaquetaria (igual que el NO·).
 Funciona como neurotransmisor.
 Tiene una serie de efectos citoprotectores.