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Departamento de Docencia e Investigación
RESUMEN MES DE NOVIEMBRE 2014
IMPROVE IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial)
Cannon CP, et al. Sesiones Científicas de la AHA. Lunes 17.11.14, Chicago, EEUU
El Ezetimibe es un fármaco que inhibe la absorción de colesterol por parte de la
proteína Niemann-Pick C1 like1, localizada en el epitelio del aparato digestivo.
Hasta la fecha se había observado que el uso de estatinas reducía la mortalidad y nuevos
episodios, y con estudios como el PROVE-IT se había demostrado que el tratamiento agresivo
con estatinas a dosis elevadas mejoraba también el pronóstico comparado con estatinas a
dosis más bajas. Sin embargo los estudios con fibratos, niacina o ezetimibe no habían
demostrado beneficio pronóstico sobre la reducción de los niveles de colesterol. El objetivo
de dicho trabajo era evaluar si el descenso de LDL con un fármaco "no estatina" reducía los
episodios cardiovasculares, si bajar todavía más el colesterol LDL (de 65mg/dL a 50 mg/dL)
aportaba beneficio pronóstico, y en tercer lugar si dicha droga tenía un perfil seguro.
Es un estudio multicéntrico, aleatorio, a doble ciego, en el que se incluyeron 18.444
pacientes tras un síndrome coronario agudo (SCA). Los pacientes debían tener un ingreso
hospitalario por infarto agudo de miocardio (IAM) con o sin elevación del segmento ST, o
angina inestable menos de 10 días antes de su aleatorización, debían tener más de 50 años y
una característica adicional de las siguientes: nueva alteración del segmento ST, troponinas
positivas, diabetes (DM), IAM previo, enfermedad arterial periférica, o cerebrovascular,
cirugía de revascularización coronaria hace más de 3 años, y enfermedad coronaria
multivaso, con un colesterol LDL entre 50 mg/dL y 125 mg/dL (o 50-100 mg/dL si previamente
estaban bajo tratamiento hipolipemiante). Los principales criterios de exclusión fueron
cirugía coronaria para el tratamiento del SCA índice, tratamiento con estatinas más potentes
que simvastatina 40 mg/día, aclaramiento de creatinina inferior 30 mL/min o hepatopatía
activa. El endpoint primario compuesto del estudio fue muerte cardiovascular, infarto de
miocardio, angina inestable, revascularización coronaria, y ACV.
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El seguimiento medio fue de 57 meses, consiguiéndose un seguimiento para el
objetivo principal en el 91% de pacientes, y del 97% para la supervivencia. Los pacientes
tenían una media de 64 años de edad, con un 25% de mujeres, un 27% de DM, un 21% infarto
previo, con un razonable porcentaje de revascularización del evento índice (70%), y con un
colesterol LDL en el evento índice de 95 mg/dL. Los pacientes interrumpieron el tratamiento
en un 42% de los casos.
Se obtuvo una reducción significativa de colesterol LDL de 95 mg/dL a 54 mg/dL en el
grupo ezetimibe, y de 95 mg/dL a 70 mg/dL con simvastatina sin ezetimibe. También se
reduce la proteína C reactiva y los triglicéridos. El objetivo principal del estudio se redujo un
2,0% absoluto (reducción relativa del 6,4%, p=0,016), con NNT de 50, con unas curvas que se
separan alrededor del año.
En el análisis de subgrupos se destaca el especial beneficio que tiene en los pacientes
diabéticos, que constituyen un 30% de la población estudiada: en no diabéticos el objetivo
principal se reduce un 0,6%, mientras que en diabéticos es del 5,5% (p para interacción de
0,023).
El estudio es clínicamente relevante ya que la reducción de los niveles de colesterol
con ezetimibe añadido a una estatina (simvastatina, estatina de moderada intensidad según
las guías mencionadas) ha demostrado una mejoría pronóstica a pesar de partir con niveles
de LDL basales bajos.
Como conclusión el IMPROVE IT ha confirmado la teoría lipídica: a mayor descenso de
los niveles de colesterol LDL, mayor mejoría pronóstica, independientemente del
hipolipemiante utilizado. Además, dicha reducción se obtiene con gran seguridad, y
acompañado de menor proporción de eventos cardiovasculares con ezetimibe, sin
incremento de efectos indeseables respeto el grupo placebo (litiasis, alteraciones hepáticas,
cáncer, rabdomiolisis, mialgias).
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ISAR-SAFE trial: Seguridad y eficacia de la terapia de doble antiagregación durante 6
meses, luego de angioplastia con stent farmacológico
Kumbhani D.J. et al, Sesiones Científicas de la AHA. Domingo 16.11.14, Chicago, EEUU
Las guías actualmente recomiendan doble antiagregación por un mínimo de 12 meses luego
de una angioplastia con un stent farmacológico. Sin embargo la duración óptima de la
misma continúa siendo un conflicto. En este estudio multicéntrico, randomizado,
prospectivo, doble ciego y de no inferioridad se evaluó la seguridad y la eficacia de la terapia
doble antiagregante (DAPT), utilizando aspirina y clopidogrel,
durante 6 meses en
comparación con la recomendada de 12 meses.
Se randomizaron 4005 pacientes: 2007 a DAPT 12 meses, y 1997 a 6 meses de DAPT.
Las características basales de la población fue similar en ambas ramas. Aproximadamente el
24% tenía diabetes, y 15% eran fumadores. La indicación de la angioplastia fue angina
estable en el 48%, IAM con elevación del ST en el 8%, y síndrome coronario agudo sin
elevación del ST en el 32% de los casos. La enfermedad multivaso se observó en el 62%. La
media del número de lesiones tratadas fue de 1.7, con aproximadamente 1.45 stents por
paciente. El tipo de stent utilizado fue everolimus en el 49%, zotarolimus en el 15%, y
biolimus en el 8%.
Los puntos primarios de eficacia fueron el combinado de muerte, ACV, IAM y stent
trombosis; siendo no significativa la diferencia entre ambos grupos (1.3% vs. 1.5%, p = 0.59).
Los puntos de eficacia secundarios fueron los puntos primarios analizados en forma
individual sumado al análisis de sangrado TIMI como punto final de seguridad, todos ellos
tampoco sin diferencias significativas. El trial fue concluido de manera temprana debido al
reclutamiento lento de pacientes.
Los resultados de este trabajo indican que la DAPT de 6 meses no es inferior a la de 12
meses en pacientes sometidos a angioplastia con stent farmacológico. Sin embargo este
estudio debió ser terminado en forma prematura dada la baja tasa de eventos y al lento
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reclutamiento, por lo que la potencia del mismo es menor. Por otro lado la mayoría de los
paciente fueron angioplastiados con stents de segunda generación, y el evento clínico
predominante que motivó la angioplastia fue la angina crónica estable. Por tales motivos los
autores sugieren analizar el estudio en dicho contexto, y tomar una conducta de manera
individualizada en cada paciente.
Atenolol versus losartán en niños y adultos jóvenes con síndrome de Marfan.
Lacro R.V et al. NEJM 2014, Nov 27; 371(22)
El Síndrome de Marfan es una entidad que afecta el tejido conectivo, es autosómico
dominante presentándose en 1 de cada 5000 personas. La mortalidad está dada
principalmente por la dilatación y la disección de la raíz aórtica. Parte del tratamiento actual
incluye el uso de beta bloqueantes que demostró en un trial en 1994 la reducción en el índice
de dilatación de la raíz. Por otro lado trabajos en ratones han demostrado mayor beneficio
con el uso de losartán y este efecto estaría dado por la disminución de la producción de TGFB (citokina que aumenta en esta enfermedad por falla en la producción de fibrilina
aumentando los efectos pleiotrópicos del Marfan).
El objetivo de este trabajo fué comparar el efecto del losartán versus atenolol, en pacientes
con síndrome de Marfan.
Fue un ensayo clínico randomizado doble ciego que se llevó a cabo entre enero de
2007 y febrero de 2011. Incluyó 608 pacientes randomizados en dos grupos de 303 ( grupo
atenolol) y 305 (grupo losartán), entre 6 meses y hasta 25 años de edad con diagnóstico según
los criterios de Ghent y un Z score para el diámetro aorta- raíz indexado al área de superficie
corporal mayor a 3. Se excluyeron pacientes con cirugía previa o inminente de raíz de aorta,
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diámetro mayor a 5 cm, historia de disección, síndrome de Loeys- Dietz o ShprintzenGoldberg, uso previo de IECA, beta bloqueantes, calcio antagonistas o efectos adversos
previos a las drogas o imposibilidad de completar los estudios.
La dosis máxima de atenolol era 250 mg y losartán 100 mg.
Los pacientes fueron evaluados a los 6, 12, 24 y 36 meses con ecocardiograma
transtorácico analizados por un laboratorio ciego.
El punto final primario fue el cambio anual en el Z score aorta- raíz. Los puntos finales
secundarios incluyeron índice de cambio en el diámetro absoluto, índice de cambio en la
regurgitación aórtica, tiempo hasta la disección, cirugía, muerte, índice de cambio en
medidas antropométricas y la incidencia de efectos adversos.
Se determinó un nivel alfa de 0,05, con poder de 85% para detectar diferencia de 0,194
unidades de desvio estandar ( Z score ), considerando un valor de p < 0,0453. Se realizó
análisis por intención de tratar.
Como resultados no hubo diferencia significativa en el cambio del Z score entre
ambos grupos (- 0.139 +/- 0,013 para atenolol y -0.107 +/- 0,013 para losartán), p= 0,08, pero
ambas drogas evidenciaron disminución en el Z score. Tampoco existieron diferencias en
los puntos finales secundarios.
Como conclusión, tanto el atenolol como el losartán producen disminución del índice
de la dilatación de la raíz aórtica, pero dicho trabajo no pudo demostrar una diferencia
significativa entre ambas drogas.
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Ivabradina
en
enfermedad
coronaria
estable
sin
insuficiencia
cardíaca.
N. Engl J. Med. 371;12: 1091-1099
Una frecuencia cardíaca elevada es marcador de riesgo cardiovascular en la población
general y en pacientes con enfermedad cardiovascular. La Ivabradina inhibe las corrientes If
del nodo sinusal, reduciendo la frecuencia cardíaca sin afectar la presión arterial y la
contractilidad del ventrículo izquierdo. Dicha droga ya ha demostrado previamente
disminuir los síntomas y la isquemia en pacientes con angina crónica estable (Beautiful), y
mejorar los “outcomes” en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica (Shift).
El estudio Signify fue un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo
que involucró 1139 centros en 51 paises. Fue diseñado con el objetivo de determinar el efecto
de la ivabradina sobre el tratamiento estándar en pacientes con enfermedad coronaria
estable.
El punto final primario fue muerte de causa cardiovascular o infarto de miocardio no
fatal. Los puntos finales secundarios incluyeron los componentes individuales del punto
final primario además de muerte de cualquier causa.
Se reclutaron un total de 19,102 pacientes a los cuales se randomizaron 9550
pacientes a ivabradina y 9552 a placebo. La incidencia del punto final primario en el grupo
ivabradina y el grupo placebo fue de 6,8% vs 6,4% respectivamente, HR 1,08: IC 95% 0,96 a 1,2
P= 0,20. Tampoco hubo diferencias en los componentes del punto final primario.
No hubo diferencias en la muerte por todas las causas, sin embargo hubo una mayor
cantidad de efectos adversos en el grupo ivabradina (73,3% vs 66,9%) p<0,001. La Ivabradina
aumentó la frecuencia de bradicardia sintomática, bradicardia asintomática, y fibrilación
auricular. La tasa de descontinuación de la droga fue del 20,6% en el grupo ivabradina vs el
14,5% en el grupo placebo.
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Como conclusión no se observó una ventaja de la ivabradina con respecto al placebo
en ninguno de los puntos finales del estudio, con un aumento significativo de los efectos
adversos.
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