Fisiopatología de la Litiasis Biliar - Escuela de Medicina

SECRECION DE LIPIDOS BILIARES Y LITOGENESIS
(FISIOPATOLOGÍA DE LA LITIASIS BILIAR)
MEC-231-A
Dr. Juan Fco. Miquel P.
Departamento de Gastroenterología
Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile
Objetivos principales:
1. Conocer la relevancia, origen y mecanismos de secreción hepática de lípidos
biliares (colesterol, sales biliares y fosfolípidos).
2. Conocer la composición y las funciones fisiológicas de la secreción biliar.
3. Conocer los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la formación de cálculos
en la vesícula biliar y la composición química de los cálculos.
4. Comprender la relevancia epidemiológica, las consecuencias e implicancias clínicas
generales de la colelitiasis.
I.
SECRECION DE LIPIDOS BILIARES
A. Introducción
El hígado es un órgano central en el metabolismo del colesterol corporal y el único
órgano capas de secretar hacia el medio externo, vía secreción biliar, cantidades
significativas de colesterol, ya sea como colesterol libre o mediante su conversión a
sales biliares. El colesterol es una molécula esteroidal fundamental en la estructura de
las células (membranas celulares) y sirve como sustrato para distintas moléculas que
cumplen funciones biológicas muy relevantes (e.j. hormonas esteroidales, vitamina D,
sales biliares). Dado que el colesterol es a su vez una molécula altamente insoluble en
agua y es tóxica para la célula cuando está en exceso, se requieren mecanismos que
regulen finamente su balance corporal e intracelular, como también su transporte en
fluidos corporales (plasma y bilis). Alteraciones en la regulación de este balance
metabólico llevan al desarrollo de enfermedades altamente prevalentes en nuestra
población, como lo es la aterosclerosis (precipitación de colesterol en las paredes
arteriales) y la colelitiasis (precipitación de colesterol en la vía biliar).
B. Secreción hepática de colesterol biliar
El hígado capta en forma muy eficiente el colesterol lipoproteico tanto de origen
dietético (transportado en el plasma en quilomicrones, rQM) como de origen endógeno
proveniente de los órganos periféricos (ej. músculos y tejido graso) vía receptores
lipoproteicos específicos (receptores de rQM, LDL, HDL) y tiene la capacidad (al igual
que toda célula) de sintetizar colesterol de novo a partir de acetato (colesterol de
neosíntesis). El colesterol dentro del hepatocito (tanto el proveniente de lipoproteínas
como de neosíntesis) tiene distintas posibilidades de destinación: a) puede ser
esterificado para ser almacenado en gotas de grasa o ser incorporado a partículas
lipoprotéicas VLDL para secreción hacia el plasma; la enzima clave en esta vía
metabólica es denominada ACAT (acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase), b)
puede ser incorporado a la membrana plasmática y/o membranas de organelos
intracelulares, c) puede ser destinado a síntesis de sales biliares (SB) para su posterior
secreción biliar; las enzimas limitantes de esta vía metabólica son la colesterol 7-hidroxilasa (Cyp7a1) y la oxysterol 7--hidroxilasa (Cyp7b1); esta función metabólica
sólo ocurre en el hígado, y d) puede ser secretado como colesterol libre hacia la bilis,
junto a SB y fosfolípidos. Estas vías metabólicas del colesterol en el hígado se grafican
en la figura 1. De esta forma el hígado es un órgano clave en censar y regular los
niveles de colesterol en el plasma y es la principal vía de excreción o escape de
moléculas esteroidales en nuestro organismo.
El colesterol hepático que será secretado hacia la bilis, debe primero ser destinado
vectorialmente hacia el polo canalicular del hepatocito; una vez alcanzado este
compartimento celular, debe salir hacia el lumen biliar (canalículo biliar) y ser
mantenido en una solución estable. No está aún del todo claro los mecanismos
responsables de la destinación del colesterol hacia el polo canalicular y como esta
molécula alcanza el lumen biliar. Lo que sí sabemos es que la secreción biliar de
colesterol requiere como fuerza impulsora indispensable la secreción concomitante de
los otros dos lípidos biliares, sales biliares y fosfolípidos (figura 2). Si se bloquea
hipotéticamente la secreción de sales biliares y/o de fosfolípidos, el hígado será incapaz
de secretar colesterol hacia la bilis.
C. Secreción hepática de sales biliares (SB)
Las SB son detergentes corporales naturales y se sintetizan exclusivamente en el hígado
a partir de colesterol mediante una cascada enzimática. El hígado sintetiza ácido cólico
y quenodeoxicólico (denominadas SB primarias), las que son conjugados con
aminoácidos glicina o taurina. Las SB son transportadas hacia el polo canalicular del
hepatocito y secretadas hacia la bilis contra una gradiente de concentración mediante la
acción de un transportador de membrana denominado BSEP (bile salt export protein).
Las SB secretadas hacia la bilis son la principal fuerza osmótica (solutos con capacidad
osmótica) para la secreción de agua hacia el lumen biliar y la mantención del flujo
biliar. La secreción de colesterol y lecitina es a su vez dependiente de la secreción de
sales biliares, dada la capacidad detergente (pueden solubilizar lípidos como colesterol y
lecitina) de estas moléculas. Las sales biliares secretadas hacia la bilis alcanzan el
intestino y en el íleon distal son recaptadas eficientemente por un receptor ileal
específico (Ibat), llevadas por vía portal al hígado donde son recapturados en forma muy
eficiente por un transportador ubicado en el polo sinusoidal del hepatocito (NTCP) para
ser nuevamente secretado hacia la bilis. De esta forma las SB pasan a formar parte de lo
que se denomina la circulación enterohepática de SB (figura 3). Normalmente, casi la
totalidad de la masa de SB en el organismo (denominado pool de SB) está confinado a
la circulación enterohepática de SB. Las SB expuestas a las bacterias intestinales
pueden sufrir deconjugación (remoción de aminoácidos) o dehidroxilación, formando
las denominadas SB secundarias (deoxicólico, litocólico). Las SB, ademásde ser
productos finales de degradación del colesterol, cumplen importantes funciones
metabólicas como por ejemplo: a. mantener el flujo biliar, b. solubilizar el colesterol
biliar, c. solubilizar y emulsionar nutrientes liposolubles (colesterol, grasas, vitaminas
liposolubles) permitiendo su absorción intestinal.
D. Secreción hepática de fosfolípidos
Los fosfolípidos constituyen los segundos solutos de la bilis desde un punto de vista
cuantitativo. El hígado secreta casi exclusivamente fosfatidilcolina (o lecitina), lo que
refleja un mecanismo de selección altamente específico por parte del hepatocito. La
lecitina destinada a secreción biliar se origina fundamentalmente de neosíntesis hepática
(síntesis en el retículo endoplásmico de hepatocitos) y una fracción menor parece
originarse de lipoproteínas plasmáticas de alta densidad (HDL). La lecitina es
transportada hacia la membrana canalicular del hepatocito y secretada hacia la bilis por
un mecanismo facilitado por una proteína que se expresa en el canalículo biliar,
denominada MDR3. Esta proteína facilita la transferencia específicamente de lecitina
desde el citoplásma hacia el lumen del canalículo biliar, desde donde este lípido es
extraído hacia la bilis por el efecto detergente de las sales biliares presentes en el
canalículo biliar. Por lo tanto, la secreción de lecitina depende por una parte de una
adecuada función de esta proteína MDR3 y por otra parte, de la secreción de sales
biliares (figura 4).
II.
COMPOSICION DE LA
COLESTEROL BILIAR.
BILIS
Y
SOLUBILIZACION
DEL
La bilis es un fluido complejo generado por la secreción hepática (hapatocitos) y
modificado (secreción, absorción) por la vía biliar (colangiocitos) en su tráfico desde el
hepatocito hacia la vesícula biliar y el intestino. Sus principales solutos son las sales
biliares (68%), lecitina (22%), colesterol libre (4%), proteínas (4,5%) y bilirrubina
(0,3%). Dado que el colesterol es una molécula prácticamente insoluble en agua, la
presencia de sales biliares y lecitina en la bilis es fundamental para mantener en
solución al colesterol biliar. En condiciones fisiológicas esto se logra formando
complejos moleculares donde se asocian estos tres lípidos en relaciones de
concentración (relación molar) definidas que le dan estabilidad en una solución acuosa.
Estos complejos moleculares son denominados micelas mixtas (sales biliares, lecitina,
colesterol) y vesículas o liposomas (lecitina y colesterol). Se cree que en el canalículo
biliar el colesterol es transportado casi exclusivamente en vesículas y luego a medida
que la bilis se concentra e incrementa la concentración relativa de sales biliares,
predomina el transporte en estructuras micelares.
El fluido biliar es más estable desde un punto de vista termodinámico cuando el
colesterol presente es solubilizado en micelas mixtas. Cuando existe un exceso relativo
de colesterol en la bilis se habla de una bilis sobresaturada (> índice colesterol/sales
biliares+lecitina). En estas condiciones la bilis se vuelve “inestable” siendo las micelas
mixtas más ricas en colesterol y persisten en la bilis vesículas o liposomas ricos en
colesterol. En estas condiciones el colesterol tiende a salir de una fase soluble estable, a
una fase insoluble inestable y precipitar.
III. PATOGENIA DE LA LITIASIS BILIAR
A.
Relevancia de la enfermedad por cálculos vesiculares (colelitiasis).
La presencia de cálculos en la vesícula biliar es una enfermedad muy frecuente en los
países occidentales. Esta enfermedad alcanza una frecuencia especialmente elevada en
algunas poblaciones de América, en particular en nuestro país. En Chile, más del 60%
de las mujeres y más del 30% de los hombres sobre 50 años han tenido o son portadores
de cálculos en la vesícula biliar. Por esta razón, la operación abdominal más frecuente
realizada en los servicios de cirugía en Chile es la cirugía destinada a tratar los cálculos
vesiculares (colecistectomía). La litiasis vesicular es a su vez el principal factor de
riesgo para desarrollar cáncer de la vesícula biliar, la complicación más grave de la
litiasis vesicular. El cáncer de la vesícula biliar es la principal causa de muerte por
cáncer en las mujeres Chilenas y la cuarta causa de muerte por cáncer en hombres. Todo
esto hace que la colelitiasis sea una enfermedad que genera un gran impacto de
morbilidad y de costos directos e indirectos generados por esta enfermedad en el
sistema de salud en Chile.
B.
Composición química de los cálculos vesiculares
La composición química de los cálculos se estima analizando mediante diferentes
metodologías los componentes específicos de los cálculos secos y triturados. En
occidente y en Chile, el 80 a 90% de los cálculos son de colesterol; esto quiere decir que
más del 75% de su peso seco es colesterol libre. Aproximadamente un 10% de los casos
son de composición mixta (de colesterol y pigmento) y un 5% son pigmentarios (más
del 80% de su peso seco es bilirrubinato de calcio fundamentalmente).
El desarrollo de cálculos pigmentarios en la vía biliar, menos frecuentes de ver,
obedecen a mecanismos patogénicos muy diferentes a los cálculos de colesterol. Se
postula que su patogenia se debe a la deconjugación de la bilirrunina secretada a la bilis,
por presencia de bacterias que han colonizado la vía biliar y que contienen una enzima
denominada -Glucuronidasa capaz de deconjugar la bilirrubina biliar. La bilirrubina
no-conjugada es menos soluble en agua y precipita formando complejos con el cálcio
presente en la bilis, formando agregados insolubles de Bilirrubinato de Calcio. Por ello,
los cálculos pigmentarios son más frecuentes de ver en condiciones donde se ve
facilitada la colonización o infección crónica de la vía biliar por bacterias de origen
entérico. Por ser poco frecuentes en nuestro medio, no nos referiremos mayormente a
este tipo de cálculos.
C.
Fases de la formación de cálculos biliares de colesterol.
Se reconoce que la formación de colelitiasis por cálculos de colesterol es en múltiples
etapas probablemente sucesivas y sobrepuestas (figura 5). Se requiere inicialmente la
formación de una bilis sobresaturada de colesterol en forma sostenida en el tiempo (1ra
fase). Esta etapa inicial indispensable es causada porque el hígado hipersecreta
colesterol y no por un defecto o menor secreción de sales biliares o lecitina. Por lo
tanto, la colelitiasis de colesterol debe ser entendida como un defecto hepático en el
metabolismo del colesterol. No está claro aún cual o cuales son los mecanismos que
condicionan esta situación, pero existen evidencias que sugieren que puede estar
determinada tanto por factores genéticos (uno o más genes) y por factores ambientales
(ej. dieta, balance energético). Los factores de riesgo clínicos que favorecen el
desarrollo de colelitiasis se asocian efectivamente a estados de mayor secreción de
colesterol biliar (Tabla 1).
Sin embargo, la presencia de una bilis sobresaturada es frecuente en el ser humano
adulto, y no necesariamente lleva al desarrollo de cálculos. Se requiere una 2da fase
donde el colesterol cristaliza y precipita (denominada fase de nucleación o
cristalización) formando pequeños cristales o "microcálculos" visibles a microscopía
óptica. Se ha postulado que esta fase puede ser facilitada por mayores niveles de
saturación de colesterol biliar, mayor tiempo de retención (estasia) de la bilis inestable
en la vesícula (ayuno prolongado por ejemplo) y/o proteínas biliares que pueden
facilitar este proceso de cristalización del colesterol biliar (ej. mucina o mucus secretado
por el epitelio biliar). Además, para formar cálculos visibles macroscópicamente, estos
cristales de colesterol deben crecer y agregarse en forma progresiva (3ra fase de
crecimiento); esta tercera etapa es de velocidad muy variable y puede tomar semanas,
meses o generalmente años.
D.
Rol de la vesícula biliar en la formación de cálculos de colesterol
La vesícula biliar cumple una función de reservorio de bilis durante los períodos de
ayuno. Durante ese tiempo la vesícula biliar se llena de bilis para luego absorber
activamente agua y electrolitos, concentrando los solutos biliares 4 a 7 veces; una
fracción de colesterol y lecitina (15-20%) puede ser absorbida también por el epitelio
biliar. Luego, frente a la ingestión de nutrientes la vesícula biliar se contrae activamente
y vacía su contenido al colédoco y desde ahí al duodeno. Frente a la presencia de una
bilis litogénica (sobresaturada de colesterol y con cristales de colesterol), la vesícula
biliar experimenta cambios morfológicos y funcionales notorios que van a favorecer a
su vez la formación de cálculos (fase dos y tres). Por esta razón la gran mayoría de los
cálculos de la vía biliar se forman y residen en la vesícula biliar (más del 95% de las
veces).
La bilis litogénica produce los siguientes cambios en la vesícula biliar:
1. Incrementa su tamaño y peso (mayor grosor de la pared vesicular).
2. Se llena menos eficientemente en los períodos de ayuno, y disminuye su capacidad
contractil posterior a las comidas (disminuye el vaciamiento de su contenido).
3. Incrementa la secreción de mucus (mucina) y otras proteínas.
4. Existe inflamación crónica y a veces fibrosis de su pared.
Estos cambios son progresivos pero se inician en etapas iniciales de la enfermedad, y
son una consecuencia o respuesta de este órgano a la presencia de una bilis litogénica en
forma sostenida. El colesterol biliar en exceso pareciera ser el principal factor inductor
de estos cambios (recordar que el colesterol libre excesivo es tóxico para las células).
Todos estos cambios de la vesícula biliar tienden a favorecer la cristalización del
colesterol biliar, agregación y crecimiento de los cálculos, al existir mayor tiempo de
residencia de colesterol precipitado (cristales) en su lumen. La secreción incrementada
de mucina favorece más este proceso formando una matriz mucinosa, viscosa y
adherente (sustrato inmovil) en la cual los cristales de colesterol pueden adherirse y
crecer (figura 6).