RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO ...

• RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL 2007
Estas recomendaciones fueron consensuadas por el Comité Técnico Asesor de la Dirección
de Sida y ETS del Ministerio de Salud de la Nación Argentina
•
AUTORIDADES
Presidenta de la Nación
Dra. Cristina Fernández de Kirchner
Ministra de Salud de la Nación
Licenciada Graciela Ocaña
Secretario de Promoción y Programas Sanitarios
Dr. Juan Carlos Nadalich
Sub Secretario de Salud Comunitaria
Dr. Aldo Marconetto
Sub Secretario de Prevención y Control de Riesgos
Dr. Humberto Jure
Director de Sida y ETS
Dr. Claudio Bloch
•
GRUPO REDACTOR
Dr. Jorge Benetucci
Dr. Emiliano Bissio
Dra. Rosa Bologna
Dra. Miriam Bruno
Dr. Pedro Cahn
Dr. Oscar Di Paolo
Dr. Carlos Falistocco
Dra. Rina Moreno
Dr. Héctor Laplumé
Dra Liliana Puga
Representantes de REDAR +
Estas recomendaciones fueron elaboradas en base al Consenso Argentino 2006 y las
recomendaciones 2007 de la Sociedad Argentina de Infectología
•
CONTENIDO
I. INTRODUCCIÓN
II. RECOMENDACIONES PARA EL SEGUIMIENTO DE PACIENTES CON INFECCIÓN POR HIV
III. RECOMENDACIONES PROVISORIAS PARA EL USO DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN
ADULTOS
IV. INICIO DEL TARV
V. CAMBIO DE TRATAMIENTO
VI. ENSAYOS DE RESISTENCIA
VII. SUSPENSIÓN DE TRATAMIENTO
VIII. INFECCION AGUDA
IX. RECOMENDACIONES PARA EL USO DE AGENTES ANTIRRETROVIRALES EN MUJERES
EMBARAZADAS E INFECTADAS POR HIV Y EN LA PREVENCIÓN DE LA TRANSMISIÓN
PERINATAL
X. TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN NIÑOS
XI. ESQUEMAS Y ASOCIACIONES DE ANTIRRETROVIRALES NO RECOMENDADOS
XII. RECOMENDACIONES PARA LA PROFILAXIS POST-EXPOSICION (PPE) OCUPACIONAL AL HIV
EN TRABAJADORES DE LA SALUD
XIII. MANEJO DE LA PROFILAXIS POST EXPOSICIÓN NO OCUPACIONAL
XIV. ADHERENCIA A LOS TRATAMIENTOS ANTIRRETROVIRALES
XV. INFORMACIÓN SOBRE ANTIRRETROVIRALES Y TOXICIDADES
XVI. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
I – INTRODUCCIÓN
Han pasado más de 25 años desde la identificación del primer caso de SIDA en 1981; a fines de la
década del 80 se comenzaron a administrar los primeras terapéuticas antirretrovirales.
A partir de 1996 con la introducción de los tratamientos antirretrovirales (TARV) altamente
efectivos, se produjo un cambio en el manejo de la enfermedad por HIV, con disminución de la
morbimortalidad.
En la actualidad hay más de 20 drogas en el mercado, las que se utilizan en combinación y que han
logrado un aumento de la sobrevida y una mejor calidad de vida.
Las vías de transmisión del HIV continúan siendo las mismas (sexual, contacto por sangre y
transmisión vertical).
La transmisión depende de varios factores tales como el nivel de carga viral, la presencia de
infecciones de transmisión sexual (ITS) y el inóculo viral.
Estas recomendaciones incluyen en sus contenidos las conclusiones del “Primer Consenso
Argentino de Terapia Antirretroviral 2006” realizado en la Ciudad Autónoma de Buenos
Aires, los días 27 y 28 de noviembre de 2006, organizado por la Sociedad Argentina de
Infectología, a través de la Comisión de SIDA. El objetivo fundamental de dicho evento, fue la
unificación de criterios con el fin de beneficiar a los pacientes que conviven con el HIV/SIDA.
En dicho evento participaron expertos de todo el país.
NIVELES DE EVIDENCIA
CATEGORÍA
DEFINICION
INDICACION
A
Fuerte evidencia de eficacia y substancial Siempre debe ser ofrecida
beneficio clínico
B
Moderada evidencia de eficacia o fuerte Generalmente
evidencia de eficacia pero solamente limitada ofrecida
al beneficio clínico
C
La evidencia de eficacia es insuficiente para
soportar esta recomendación, o la evidencia de
la eficacia que deberá tener mayor peso que
sus consecuencias adversas (la toxicidad por
drogas, las interacciones) o el costo del
tratamiento
Moderada falta de evidencia de eficacia o por
resultados adversos
Buena evidencia de falta de eficacia o por
resultados adversos
D
E
debe
ser
Opcional
Generalmente no debe ser
ofrecida
Nunca debe ser ofrecida
Calidad de la evidencia que fundamentan la recomendación
I
II
III
Evidencia por al menos un estudio clínico randomizado y controlado
Evidencia por lo menos de un estudio clínico bien diseñado, sin randomización,
de una cohorte ó caso control (preferentemente de varios centros) ó de
múltiples series de estudios, o dramáticos resultados de experimentos no
controlados
Evidencia de las opiniones de expertos basados en la experiencia clínica,
estudios descriptivos o reportes de comités de expertos
Para unificar criterios se consensuaron las siguientes definiciones
Recomendar: existen beneficios clínicos comprobados o evidencias experimentales que respaldan
la recomendación. Es decir, el tratamiento antirretroviral (TARV) planteado debe ofrecerse siempre.
Considerar: existe sólo evidencia no conclusiva o contradictoria para aplicar la recomendación, o
bien, no hay evidencia clínica o experimental que indique una relación costo-beneficio favorable. El
tratamiento antirretroviral (TARV) es optativo.
Diagnóstico de la infección por HIV
Se diagnostica mediante tests serológicos por la presencia de anticuerpos anti HIV (AI).
Test de ELISA (la sensibilidad y especificidad del ELISA es >98%) y confirmación por Western Blot (2
pruebas de ELISA positivas y una prueba confirmatoria [Western Blot] son necesarios par el
diagnóstico de la infección).
Personas a quienes se recomienda realizar test de HIV
- A toda persona que lo solicite
- Habría que aconsejar su realización ante determinadas situaciones como:
• Personas con múltiples parejas sexuales (heterosexuales y hombres que tiene sexo con
hombres)
• Personas que consumen drogas por vía intravenosa
• Personas que han tenido contacto sexual con alguna persona con serología positiva para el
HIV ó aquella persona que haya tenido 1 relación sexual sin preservativo con otra cuya
serología es desconocida.
• Aquellas que presentan patologías que definen el SIDA, o bien síntomas de infección aguda,
ITS, TBC
• Mujeres embarazadas (LEY No: 25.543)
• Otras patologías (neumonía, herpes zoster, candidiasis vulvovaginal, dermatitis seborreica
recurrente, nuevos episodios de psoriasis, leucoplasia oral vellosa, candidiasis oral,
linfadenopatía generalizada persistente
• Personas con exposición ocupacional.
• Personas víctimas de abuso sexual.
II – RECOMENDACIONES PARA EL SEGUIMIENTO DE PACIENTES CON INFECCIÓN POR HIV
1.- Enfermedad inicial: (ver sección VIII)
Corresponde a la infección aguda de la clasificación del CDC de 1987. Abarca el período entre el
momento de la infección y la seroconversión que puede acompañarse o no de manifestaciones
clínicas.
2.- Enfermedad temprana:
Incluye el período de portación asintomática y la linfadenopatía generalizada persistente (grupo II y
III del CDC 1987), a los estadíos 1 y 2 de la OMS y A del CDC
3.-Enfermedad moderada:
Comprende a los complejos relacionados con el SIDA y las infecciones menores no marcadoras,
corresponde al estadío 3 de la OMS y B del CDC
4.- Enfermedad avanzada:
Comprende a las infecciones oportunistas mayores, la demencia o la encefalopatía subaguda, los
tumores y el síndrome de adelgazamiento y corresponde al estadio 4 de la OMS y C del CDC
Criterios de eventos clínicos relacionados al HIV en adultos y adolescentes. OMS 2006
Recomendación del IMAI (Integrated Management of Adolescent and Adult Illness) de la OMS
relacionada con revisión clínica de signos y síntomas
Fuente: IMAI, Chronic HIV Care with ARV Therapy and Prevention, 2006
EVENTO CLÍNICO
ESTADÍO CLÍNICO 1
Asintomático
Linfadenopatía persistente
generalizada
EVENTO CLÍNICO
ESTADÍO CLÍNICO 2
Pérdida moderada de peso
(menor al 10% del habitual)
Infecciones bacterianas
recurrentes del tracto
respiratorio alto (evento
actual más al menos uno
durante los seis meses
previos)
Herpes zoster
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Ausencia de síntomas y signos
Ganglios indoloros >1 cm., en
dos o más sitios no contiguos
(excluyendo la ingle), en
ausencia de causas conocidas y
que persisten por tres meses o
más.
No aplicable
Histología
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Pérdida de peso no explicada.
En embarazo, falta de aumento
del mismo.
Síntomas complejos, como por
ejemplo, dolor facial unilateral
con rinorrea (sinusitis), dolor e
inflamación del oído medio
(otitis) o faringoamigdalitis sin
elementos de infección viral
(ejemplo, resfrío o tos)
Exantema vesicular doloroso de
distribución dermatómica de
un nervio que no cruza la línea
Pérdida de peso documentada
(menor al 10%)
Estudios de laboratorio si
están disponibles, como
cultivo de fluido corporal
apropiado
Diagnóstico clínico
Queilitis angular
Ulceraciones orales
recurrentes (dos o más
episodios en los últimos seis
meses)
Erupción papular pruriginosa
Dermatitis seborreica
Infecciones fúngicas ungueales
media
Lesiones en el ángulo de la
boca no atribuibles a
deficiencia de hierro o
vitaminas, que usualmente
responden al tratamiento
antifúngico
Ulceraciones aftoides,
típicamente dolorosas con un
halo de inflamación y una
pseudomembrana amarillogrisácea
Lesiones papulares pruriginosas
y con frecuencia dejan una
marcada pigmentación
Lesión cutánea que afecta
comúnmente áreas pilosas
(cuero cabelludo, axilas, tronco
superior e ingles)
Paroniquia (lecho ungueal
colorado, doloroso e
inflamado) u onicolisis
(separación de la uña de su
lecho) o decoloración
blanquecina, especialmente
proximal con engrosamiento y
separación de la uña de su
lecho
Diagnóstico clínico
Diagnóstico clínico
Diagnóstico clínico
Diagnóstico clínico
Cultivo micológico
EVENTO CLÍNICO
ESTADÍO CLÍNCO 3
Pérdida de peso severa no
explicada (mayor al 10% del
peso habitual)
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Pérdida de peso reportada por
el paciente mayor al 10% y
visible adelgazamiento de la
cara, tronco y extremidades con
desgaste evidente; o índice de
masa corporal <18.5.
Durante el embarazo la pérdida
de peso puede estar
enmascarada
Pérdida de peso documentada
(mayor al 10%)
Diarrea crónica no explicada
de duración mayor al mes
Diarrea crónica (deposiciones
blandas o acuosas tres o más
veces por día) de más de un
mes de duración
No se requiere. Se confirma si
se observa la presencia de tres
o más deposiciones no
formadas, y dos o más
estudios no muestran
patógenos que justifiquen el
cuadro.
Fiebre persistente no
explicada (intermitente o
constante y que dura más de
un mes)
Reportes de fiebre o sudoración
nocturna por más de un mes,
intermitente o constante con
falta de respuesta a antibióticos
o antimaláricos, sin otro foco
ostensible de enfermedad. El
paludismo debe ser excluido en
áreas endémicas.
Fiebre documentada que
excede los 37.6ºC con
hemocultivos negativos, ZiehlNielsen (ZN) negativos, tinción
para Plasmodium spp
negativa, Rx de tórax normal o
sin cambios y ausencia de foco
obvio de infección
Candidiasis oral
Placas blanquecinas de aspecto
cremoso que pueden ser
removidas (forma
pseudomembranosa), o
parches rojos en la lengua,
paladar o mucosa yugal,
usualmente dolorosas o
molestas (forma eritematosa)
Diagnóstico clínico
Leucoplasia oral vellosa
Lesiones pequeñas finas
blancas, lineales o corrugadas
en los bordes laterales de la
lengua, que no pueden ser
removidas
Diagnóstico clínico
Tuberculosis pulmonar (actual)
Síntomas crónicos (que duran
al menos dos o tres semanas):
tos, hemoptisis, disnea, dolor
torácico, pérdida de peso,
fiebre, sudoración nocturna
más un esputo positivo ó
esputo negativo y Rx tórax
compatible (incluyendo, pero
no restringido a infiltrados del
lóbulo superior, cavitaciones,
fibrosis pulmonar y retracción).
Falta de evidencia de
enfermedad extrapulmonar
Aislamiento del M.tuberculosis
en cultivo de esputo o
histología de biopsia pulmonar
(sumado a síntomas
compatibles)
Infección bacteriana severa
(ejemplos, neumonía,
meningitis, empiema,
piomiositis, infección ósea o
articular, bacteriemia,
enfermedad pélvica
inflamatoria severa)
Fiebre acompañada de
síntomas específicos o signos
de foco infeccioso evidentes, y
respuesta al antimicrobiano
apropiado
Aislamiento de bacterias de un
material adecuado
(usualmente sitios estériles)
Gingivitis aguda necrotizante o
periodontitis ulcerativa
necrotizante
Dolor severo, papilas gingivales
ulceradas, pérdida de piezas
dentarias, sangrado
espontáneo, halitosis , pérdida
Diagnóstico clínico
rápida de hueso y/o tejidos
blandos
Anemia no explicada (menos
de 8 g/dl de hemoglobina),
neutropenia (menos de 0.5 x
109/l) o trombocitopenia
crónica (recuento plaquetario
por debajo de 50 x 109/l,
mayor al mes de duración)
No disponible
Estudios de laboratorio y falta
de justificación de la anemia
por otras condiciones no
relacionadas a la infección por
HIV. Falta de respuesta a la
terapia con hematínicos,
antipalúdicos o antihelmínticos
recomendadas en guías
nacionales, OMS u otras.
EVENTO CLÍNICO
ESTADÍO CLÍNICO 4
Síndrome de adelgazamiento
por HIV
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Pérdida involuntaria e
inexplicada de peso (mayor al
10% del habitual) con obvio
desgaste o índice de masa
corporal menor a 18.5 y
diarrea crónica inexplicada
(ver arriba) ó reportes de
fiebre o sudoración nocturna
prolongada inexplicada (ver
arriba)
Pérdida de peso documentada
(mayor al 10%) y dos o más
deposiciones no formadas
negativas para patógenos, ó
fiebre documentada que
excede los 37.6ºC con
hemocultivos negativos, ZiehlNielsen (ZN) negativos, tinción
para Plasmodium spp negativa,
Rx de tórax normal o sin
cambios y ausencia de foco
evidente de infección.
Neumonía por Pneumocystis
jirovecci
Disnea de esfuerzo ó tos no
productiva de reciente
comienzo (tres meses
previos), taquipnea y fiebre; y
Rx de tórax con infiltrados
intersticiales difusos
bilaterales y ausencia de
evidencia de neumonía
bacteriana, crepitantes
bilaterales a la auscultación
(con o sin reducción de la
entrada de aire)
Citología o microscopía
inmunofluorescente de esputo
inducido o lavado
broncoalveolar (BAL), o
histología de tejido pulmonar.
Neumonía bacteriana
recurrente (episodio actual
más uno o más episodios
durante el último semestre)
Episodio actual más uno o más
episodios durante el último
semestre. Comienzo agudo
(dentro de las dos semanas)
de los síntomas (ejemplo,
fiebre, tos, disnea y dolor
torácico) y nueva
consolidación al examen físico
o radiológico. Respuesta
Cultivo positivo de test
antigénico de un germen
compatible.
positiva a los antibióticos
Infección por herpes simplex
virus (HSV) crónica (orolabial,
genital o anorrectal) de más de
un mes de duración, o visceral
independientemente de su
duración.
Ulceraciones dolorosas y
progresivas anogenitales u
orolabiales; lesiones causadas
por HSV recurrentes por más
de un mes. Historia de
episodios previos. La
infección visceral requiere
diagnóstico definitivo.
Cultivo positivo o PCR DNA
positiva para HSV o
citología/histología compatible
Candidiasis esofágica
Inicio reciente de dolor
retroesternal o dificultad para
tragar (comida y fluidos) en
presencia de candidiasis oral
Apariencia macroscópica en la
endoscopía o broncoscopía, o
estudio
microscópico/histológico.
Tuberculosis extrapulmonar
Enfermedad sistémica
(ejemplo, fiebre, sudores
nocturnos, debilidad y
pérdida de peso). Otra
evidencia de tuberculosis
extrapulmonar o diseminada
varía con el sitio: pleural,
pericárdica, peritoneal,
meníngea, adenopatías
mediastinales o abdominales
u osteítis. La infección por
M.tuberculosis de pequeños
ganglios periféricos está
considerada una forma
extrapulmonar menos severa.
Aislamiento del M.tuberculosis
o histología compatible del sitio
apropiado
ó
evidencia
radiológica de TBC miliar
(sombras miliares pequeñas o
micromódulos distribuidos en
forma difusa y homogénea) en
la radiografía de tórax.
Sarcoma de Kaposi
Apariencia típica en piel u
orofaringe de parches
inicialmente planos con colores
rosas o rojizos, lesiones que
usualmente evolucionan a
placas violáceas o nódulos.
Apariencia macroscópica a la
endoscopía o broncoscopía, o
diagnóstico histológico.
Enfermedad por
citomegalovirus (CMV) aparte
de la localización hepática,
bazo o ganglios linfáticos.
Retinitis aislada: puede ser
diagnosticada por médicos
clínicos con experiencia.
Lesiones típicas al fondo de ojo:
pequeños parches de
emblanquecimiento retinal con
Histología compatible o
infección por CMV demostrada
en el líquido cefalorraquídeo
(LCR) por cultivo o PCR DNA.
bordes variables, de
crecimiento centrífugo,
frecuentemente siguiendo a los
vasos y asociadas con vasculitis,
hemorragia y necrosis de la
retina.
Toxoplasmosis del sistema
nervioso central
Inicio reciente de alteraciones
focales neurológicas o
reducción en el nivel de
conciencia y respuesta dentro
de los diez días a la terapia
específica
Anticuerpos séricos positivos
frente a Toxoplasma y (si está
disponible) lesiones de masa
intracraneales únicas o
múltiples en estudio por
imágenes (TAC o RMN)
Encefalopatía por HIV
Hallazgos clínicos de disfunción
cognitiva y/o motora que
interfiere con actividades de la
vida diaria, progresivas a lo
largo de semanas o meses en
ausencia de una enfermedad
concurrente o condición, fuera
de la infección por HIV, que
pudiera explicar estos
hallazgos.
Diagnóstico de exclusión, y, si
está disponible,
neuroimágenes (TAC o RMN)
Criptococcosis extrapulmonar
(incluyendo meningitis)
Meningitis: usualmente
subaguda, fiebre con cefalea
progresiva severa,
meningismo, confusión,
cambios en la conducta que
responden a terapia específica
Aislamiento del Cryptococcus
neoformans de un sitio
extrapulmonar o antígeno
positivo en LCR/sangre.
Infección diseminada por
micobacterias no tuberculosas
No disponible
Hallazgo de especies de
micobacterias atípicas en
materia fecal, sangre, fluidos u
otros tejidos corporales,
excluyendo pulmones.
Leucoencefalopatía multifocal
progresiva (LMP)
No disponible
Enfermedad neurológica
progresiva (disfunción
cognitiva/alteraciones del habla
o equilibrio, pérdida de visión,
debilidad en miembros
inferiores y paresias de nervios
craneales) junto con lesiones
hipodensas en sustancia blanca
en estudios de imágenes o PCR
positiva para virus JC (JCV) en
LCR
Cryptosporidiosis (con diarrea
de más de un mes de duración)
No disponible
Quistes identificados mediante
tinción de ZN modificada de
heces no formadas.
Isosporiasis crónica
No disponible
Identificación de Isospora
Micosis diseminada
(coccidioidomicosis,
histoplasmosis)
No disponible
Histología, detección de
antígenos o cultivos de
materiales clínicos o sangre
Bacteriemia recurrente por
Salmonella no-typhi
No disponible
Hemocultivos
Linfoma (cerebral primario o
no-Hodgkin de células B) u otro
tumor sólido asociado con el
HIV
No disponible
Histología de material
relevante o, para tumores del
sistema nervioso central,
técnicas de neuroimágenes
Carcinoma cervical invasivo
No disponible
Histología o citología
Leishmaniasis visceral
No disponible
Histología (visualización de
amastigotes) o cultivo de
cualquier material apropiado
Nefropatía asociada al HIV
No disponible
Biopsia renal
Cardiomiopatía asociada al HIV
No disponible
Cardiomegalia y evidencia de
pobre función ventricular
izquierda confirmada por
ecocardiografía
Tabla 1: Definición de caso SIDA para adolescentes y adultos (categorías del CDC)
Categorías clínicas
B
Categorías según CD4
1) > 500 cél/mm3
(> 29%)
2) 200 – 499 cél/mm3
(14 – 28 %)
3) < 200 cél/mm3
(< 14%)
A
Asintomático, o
linfoadenopatía
persistente generalizada
(1) o infección aguda por
HIV
A1
C (*)
Sintomático (**)
(No A ni C)
Evento definidor
de SIDA (1995)
(***)
B1
C1
A2
B2
C2
A3
B3
C3
(1) Adenopatías en dos o más sitios extrainguinales de 1 cm. de diámetro, por más de tres
meses.
(*) Todos los pacientes en las categorías A 3, B 3 y C 1 – 3 son comunicados como SIDA,
basado en los indicadores de la condición de SIDA (CDC 1995) y/o CD4 < 200 cél/mm3. La definición
de caso de SIDA en la Argentina no incluye el criterio basado exclusivamente en el recuento de CD4
(**) Por ejemplo:
9 Angiomatosis bacilar.
9 Candidiasis orofaríngea.
9 Candidiasis vulvovaginal persistente, mayor de 1 mes de duración, pobre respuesta al
tratamiento
9 Displasia cervical severa o carcinoma “in situ”.
9 Síntomas constitucionales como: fiebre (38.5o C) ó diarrea mas de 1 mes.
9 Leucoplasia oral vellosa.
9 Dos episodios de herpes zoster o mas de 1 dermatoma.
9 Listeriosis.
9 Enfermedad inflamatoria pelviana aguda.
9 Neuropatía periférica.
(***) Eventos definidores de SIDA (adultos), 1995
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
Candidiasis de esófago, tráquea, bronquios o pulmones.
Cáncer cervical invasivo.
Coccidioidomicosis extrapulmonar.
Criptococcosis extrapulmonar.
Cryptosporidiosis con diarrea más de 1 mes.
Citomegalovirosis en una localización fuera de hígado y sistema linfoganglionar.
Herpes simplex con úlceras mucocutáneas mayor de 1 mes o bronquitis, neumonitis o
esofagitis.
Histoplasmosis extrapulmonar.
Demencia asociada al HIV: desórdenes cognoscitivos, y/u otras disfunciones que
interfieran con las ocupaciones o actividades diarias.
Síndrome de desgaste: pérdida de peso > 10% del habitual, mas diarrea crónica (mas
de 2 deposiciones diarreicas durante mas de 30 días) o astenia crónica y fiebre de
origen desconocido por mas de 30 días.
Isosporidiasis con diarrea mas de 1 mes.
Sarcoma de Kaposi en pacientes menores de 60 años.
Linfoma primario de cerebro
Linfoma no Hodgkin o a células B o de un fenotipo inmunológico desconocido, o
sarcoma inmunoblástico.
Micobacteriosis por M.avium diseminada.
Tuberculosis pulmonar o extrapulmonar.
Nocardiosis.
Neumonía por Pneumocystis jiroveci (antes carinii).
Neumonía bacteriana recurrente, más de 2 episodios en 1 año.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Sepsis por Salmonella (no tifoidea) recurrente.
Strongiloidosis extraintestinal.
Toxoplasmosis cerebral.
9 Encefalopatia chagásica
Habría que considerar otras afecciones asociadas a la infección por HIV no clasificadas por
el CDC pero que eventualmente corresponderían a la categoría B:
9
9
9
9
9
Aspergilosis.
Leishmaniasis.
Microsporidiasis.
Molusco contagioso.
Microangiopatía trombótica (sindrome urémico-hemolítico, púrpura trombocitopénica
trombótica)
9 Rhodococcus equi
METODOLOGIA DEL SEGUIMIENTO
Evaluación básica:
¾ Historia clínica
¾ Examen físico completo
¾ Evaluación de laboratorio
Principales elementos a pesquisar en el examen físico del paciente HIV.
Fuente: Integrated Management of Adolescent and Adult Illness de la OMS relacionada con la
revisión clínica de signos y síntomas tanto en la consulta inicial como en las subsiguientes.
Localización
Piel
Fondo de ojo
Orofaringe
Ganglios
Pulmones
Cardiovascular
Abdomen
Genitales
Periné
Alteraciones
Sarcoma de Kaposi
Lesiones papulares
Lesiones nodulares
Otras
Exudados puntuales (por HIV)
Exudados difusos con hemorragias (CMV)
Otros
Candidiasis
Leucoplasia oral vellosa
Kaposi
Lesiones aftoides
Otras
Adenomegalias
Alteraciones varias en la auscultación
Cualquier anomalía
Hepatomegalia
Esplenomegalia
Otras
Úlceras, erosiones, secreciones, etc.
Úlceras, condilomas
Otras
Neurológico
Desorientación
Alteraciones en la concentración
Alteraciones motrices y sensitivas
Otras
Es importante registrar el peso, la talla, la circunferencia de la cintura y de la cadera se debe medir
para establecer la comparación en caso de que el paciente desarrolle más adelante complicaciones
metabólicas del TARV.
Circunferencia abdominal:
>102 centímetros en hombres = obesidad abdominal
>88 centímetros en mujeres = obesidad abdominal
Cocientes de la cintura-cadera:
>0.95 en hombres = riesgo creciente de enfermedad cardíaca coronaria (ECC)
>0.85 en mujeres = riesgo creciente de ECC
El cálculo del índice de masa corporal (BMI) puede ser provechoso en la determinación de obesidad
Se deberá registrar la fecha de diagnóstico de la infección por HIV y en lo posible establecer la fecha
aproximada de la misma; esta puede ser estimada en base al registro de pruebas serológicas
previas negativas, presencia de alguna sintomatología sugestiva de síndrome retroviral agudo, o al
momento en que se practicó algún tipo de práctica de alto riesgo.
Diagnóstico: se deberá sospechar la infección por HIV ante el antecedente de exposición y la
existencia de un cuadro símil mononucleosis infecciosa con Paul Bunnell negativa, o una hepatitis
anictérica con marcadores negativos para otros virus, o una esofagitis candidiásica o una
estomatitis inexplicada. También deberá solicitarse serología a toda persona que lo demande en
forma espontánea, previo asesoramiento.
Se realizará test de ELISA para HIV, teniendo en cuenta el tiempo requerido para su positivización (4
a 6 semanas), que en el caso de resultar negativo se repetirá a los tres meses del probable
contacto. En el caso de resultar reactivo se repetirá nuevo test de ELISA, y ante un segundo
resultado reactivo se confirmará con Western blot.
Recordar que el paciente deberá firmar siempre el consentimiento de la solicitud del estudio.
Se indicará la realización de serología para HIV previo aconsejamiento y firma del consentimiento a
toda mujer embarazada, ya que se ha observado la reducción de la transmisión vertical del mismo
de un 25% a un 8%, administrando terapéutica con AZT, cuando el resultado fuera reactivo. Datos
recientes comunican una reducción al 1% cuando se combina un tratamiento antirretroviral eficaz
con una cesárea programada.
La Ley No: 25.543 (Sancionada: Noviembre 27 de 2001 y Promulgada de Hecho: Enero 7 de 2002)
establece la obligatoriedad del ofrecimiento del test diagnóstico del virus HIV a toda mujer
embarazada.
La entrega del resultado debe ser realizada por un médico o un profesional capacitado y firmada
por el paciente.
Los estudios complementarios de laboratorio, serológicos, inmunológicos y radiológicos, así como
la frecuencia de seguimiento clínico y de laboratorio, se detallan en la Tabla 2.
El seguimiento se realizará de acuerdo con los tratamientos que reciba.
Consulta oftalmológica:
- Como parte de la evaluación inicial, luego según edad y CD4
- Ante sintomatología oftalmológica.
- Recomendable con CD4 < 100 cél/mm3 . Como mínimo cada 6 meses.
Consulta odontológica:
Realizarla semestralmente.
TABLA 2: Seguimiento de pacientes HIV positivos
Inicial
Ex. Clínico
X
Laboratorio
X (1)
a) general
b) serologías
X (2)
c) inmunológico
CD4.(3)
d) carga viral
X
Rx tórax
X
PPD 2UT
X
ECG
X
Ex. Ginecológico
X
(1) Laboratorio general:
C/ 3-4 meses C/ 6 meses
C/ 12 meses
X
Hemograma/VSG/Rto.
de
plaq/ hepatograma/orina
X (4)
X (4)
X (5)
X
a) Estudios sugeridos: hemograma con recuento de plaquetas, VSG, hepatograma,
uremia, creatinina, glucemia, proteinograma electroforético, colesterol, orina
completa. De decidirse un tratamiento antirretroviral: triglicéridos, colesterol HDL y
LDL, uricemia, amilasemia, CPK.
La periodicidad de estos exámenes dependerá del esquema utilizado.
b) Estudios mínimos necesarios: hemograma con recuento de plaquetas,
hepatograma con albuminemia, VSG, creatinina, orina completa.
(2) Serologías:
a) Estudios sugeridos: sífilis = VDRL y FTA-abs, hepatitis B = HBcAc, (en caso de ser
negativo indicar la vacunación para hepatitis B y si es positivo solicitar HBsAg),
hepatitis A = HAV IgG (en caso de ser negativo considerar la vacunación para
hepatitis A) , hepatitis C = HCV, toxoplasmosis (IgG) y Chagas (par serológico).
- De acuerdo al último Consenso Nacional sobre coinfección HCV/HIV realizado en la Ciudad
Autónoma de Buenos Aires los días 2 y 3 septiembre de 2005; en que participaron La
Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AAEEH), la Sociedad
Argentina de SIDA (SAS) y la Sociedad Argentina de Infectología (SADI), se propuso que en
pacientes adictos a drogas intravenosas con serología negativa para HCV, se realice serología
cada 6 meses y cada 12 en el resto de los pacientes.
- Se recomienda realizar el Papanicolau anal en hombres que tienen sexo con hombres (HSH)
para la detección precoz del cáncer anal.
- En cuanto a la PPD si la primera (basal) fue negativa, debería repetirse después de la
reconstitución inmune.
(3) Consideraciones sobre el recuento de CD4: su determinación está sujeta a múltiples
variables. Paciente con o sin tratamiento se realizará CD4 cada tres o cuatro meses. No
deben tomarse decisiones en base a un solo recuento. La metodología ideal es la
citometría de flujo. Las determinaciones deben realizarse siempre bajo las mismas
condiciones. En lo posible, no realizar las determinaciones en caso de infecciones
intercurrentes, vacunas, o situaciones de stress no habitual.
Conteos de CD4 de 200 a 500 cel/mm3 corresponden generalmente al 14 y 29%
respectivamente. Un cambio significativo en el valor de los CD4 se define por la
diferencia en el valor absoluto del 30%.
(4) En pacientes estables (carga virales no detectables y CD4 estables) que reciban o no
tratamiento antirretroviral se recomienda realizar controles cada 3 a 6 meses.
(5) Si la inicial fue negativa.
Comentario: si existe la posibilidad sería conveniente realizar consulta con el servicio de salud
mental con un profesional con experiencia en pacientes HIV + y con el servicio social.
TABLA 3: INTERPRETACION DE LA CARGA VIRAL
Nivel deseado después de la
iniciación del tratamiento
Mínima disminución indicando
actividad antiviral
No detectable de acuerdo al método disponible: < 400
copias a las 16 semanas; < 50 copias a las 24 semanas en
el paciente naive. Pacientes con cargas virales muy altas
pueden requerir tiempo adicional para alcanzar esos
niveles.
2 log. a los 6 meses de tratamiento
•
Medición de la carga viral
•
•
De inicio, 1 a 2 mediciones en 2 – 4 semanas de
diferencia si no hay otro elemento para iniciar el
tratamiento.
Después de 8 –12 semanas de la iniciación para
evaluación del tratamiento.
Cada 3 a 4 meses ó intervalos más cortos si deben
tomarse decisiones críticas. Cada 6 meses en
pacientes con estabilidad en sus CD4 y CV no
detectable.
Comentario: óptima toma de la muestra. Todas las muestras deben ser procesadas y congeladas
dentro de las tres (3) horas, para asegurar que no ocurran signos de degradación. La muestra
deberá ser de plasma (no suero). Se aconseja utilizar siempre el mismo método para cada paciente.
Debido a que la activación del sistema inmune puede interferir en la medición de la carga
viral, la misma no debe ser medida dentro del mes siguiente a cualquier vacunación o infección
intercurrente. Incrementos de hasta trescientas veces han sido observados en las dos semanas
siguientes a la vacunación. Estos incrementos son transitorios y retornan a los niveles previos en las
cuatro semanas siguientes a la inmunización.
La comparación de los resultados obtenidos por RT-PCR y b-DNA usando los controles
manufacturados en plaza indican que los valores para ARN del HIV-1 obtenidos por PCR son
aproximadamente dos veces más altos que los obtenidos por b-DNA. El tercer test para cuantificar
HIV-ARN, Nucleic-Acid Sequence Based Amplification (NASBA) se utiliza en algunos lugares y los
valores obtenidos son equivalentes a los de RT-PCR (Amplicor).
Comentario: la carga viral basal deberá realizarse por los métodos standard, y se reservan los
ultrasensibles (en caso de tener disponibilidad) para el seguimiento de pacientes en tratamiento
con cargas virales bajas.
Inmunizaciones para pacientes adultos y adolescentes HIV +
La respuesta de inmunodeficiencia humoral y celular determina una menor respuesta de las
vacunas en estos pacientes. Se estima que la eficacia disminuye con el aumento de la
inmunosupresión. También se ha demostrado un incremento de la respuesta a algunas vacunas con
el uso de tratamiento antirretroviral. Por lo expuesto se recomienda vacunar en etapas tempranas
de la infección o luego de por lo menos 2 meses de haber iniciado el tratamiento antirretroviral.
Recordar que dado que muchos inmunógenos activan las poblaciones de células B y T, se
puede esperar un aumento de la replicación viral, por lo tanto se aconseja no realizar
determinaciones de carga viral y/o CD4 dentro del mes de la vacunación.
Las vacunas a gérmenes vivos pueden producir infección diseminada en huéspedes
inmunodeprimidos. También dichas vacunas aplicadas a huéspedes inmunocompetentes pueden
causar enfermedad en contactos inmunodeprimidos. Por lo antedicho no debe vacunarse con polio
oral a convivientes de pacientes infectados con HIV.
Debe asumirse que las vacunas a gérmenes vivos están contraindicadas en la población
infectada por HIV, excepto la vacuna contra el sarampión que puede aplicarse con CD4 > 200
cél/mm3 ó > 14% y contra la fiebre amarilla que podría administrarse en pacientes asintomáticos y
no inmunodeprimidos.
TABLA 4: Inmunizaciones recomendadas
Tipo de vacuna
Neumococo
Influenza
Tétanos/difteria
Hepatitis B
Hepatitis A
Frecuencia/ condición serológica
Cada 5 años con CD4 ≥ 200 cél/mm3
anual
Cada 10 años
Si tiene serología negativa
Si tiene serología negativa/ viajeros / hemofílicos/IVDU
y co-infectados con hepatitis activa B y/o C
BIBLIOGRAFÍA
1- Bartlett JG, 2005-2006 Gallant JE Medical Mangement of HIV Infection. Baltimore: Johns
Hopkins University Division of Infectious Diseases; 2005. Available online at hopkinsaids.edu/mmhiv/order.html.
2- Clinical Management of the HIV-Infected Adult. A manual for Midlevel Clinicians, July 2006
3- Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents.
Department of Health and Human Services (DHHS), October 10, 2006
4- http://aidsinfo.nih.gov/guidelines.
5- IDSA 43nd Annual Meeting , 6 –9 de octubre de 2005
6- IMAI, Chronic HIV Care with ARV Therapy and Prevention
http://who.arvkit.net/arv/media/chronic_care_3_may_06.pdf
7- Primary Care Guidelines for the Management of Persons Infected with Human
Immunodeficiency Virus: Recommendations of the HIV Medicine Association of the
Infectious Diseases Society of America. Judith A. Aberg, Joel E. Gallant, Jean Anderson,
James M. Oleske, Howard Libman, Judith S. Currier, Valerie E. Stone, and Jonathan E.
Kaplan.CID 2004:39 (1 september) 609-629
8- Primer Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral, Ciudad Autónoma de Buenos Aires,
noviembre 2006
9- Treatment for adult HIV Infection 2006 Recommendations of the international AIDS
Society- USA Panel
III – RECOMENDACIONES PROVISORIAS PARA EL USO DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL (TARV)
EN ADULTOS
Las presentes recomendaciones para el uso racional del tratamiento antirretroviral (TARV)
se formulan teniendo en cuenta el conjunto de los datos disponibles, surgidos de la investigación
básica y de los estudios clínicos cuyos resultados han sido comunicados al momento de la
aprobación del presente documento. Deben interpretarse teniendo en cuenta las siguientes pautas:
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Los representantes del Comité Técnico Asesor del Programa Nacional de Lucha contra
los RH, Sida y ETS han procurado reflejar el estado del arte en la materia, asumiendo
que el mismo es un proceso de continuo cambio y reevaluación, por lo que recomienda
la revisión periódica de estas recomendaciones.
Hay que asumir la enfermedad HIV/SIDA como un proceso continuo de replicación del
HIV, altamente productivo desde etapas tempranas, proceso que se verifica tanto en
plasma como en el sistema linforreticular, además de otros compartimientos orgánicos.
Esta replicación continua genera a su vez un progresivo deterioro del sistema inmune
reflejado en la caída de los valores absolutos y relativos (porcentuales) de los linfocitos
CD4, marcadores principales (aunque no únicos) del compromiso inmunológico.
El descenso del nivel de linfocitos CD4 se asocia estadísticamente con la aparición de
enfermedades oportunistas (infecciones y/o tumores). Algunas de estas enfermedades
oportunistas no tienen tratamiento efectivo, otras disponen de tratamiento supresivo,
en algunos casos de alto costo y efectividad limitada en el tiempo, con niveles diversos
de toxicidad e interacciones medicamentosas, generadoras potenciales a su vez de
morbimortalidad adicional.
Dadas las evidencias que fundamentan el uso de terapia antirretroviral en pacientes
que expresan marcadores de deterioro inmunológico (descenso de CD4) y/o replicación
viral activa detectable en plasma, el acceso universal a estas determinaciones de
laboratorio es una condición fundamental para la toma de decisiones, tanto en el inicio
como en el cambio de los esquemas de tratamiento.
El objetivo del tratamiento antirretroviral es lograr la máxima supresión de la
replicación viral (medida a través de la carga viral) y mantener este nivel de supresión
por el mayor período de tiempo posible. Tanto en pacientes sin tratamiento previo
como en pacientes experimentados, el objetivo sería lograr, en lapsos razonables,
niveles de carga viral por debajo de la detección de los métodos ultrasensibles.
Para ello, el uso combinado de drogas con las cuales el paciente no hubiera sido
previamente tratado, es la opción más efectiva. Es la eficacia de un régimen y no el
número de medicamentos que lo componen el concepto relevante.
Dado el carácter continuo del proceso de replicación viral, y la elevada tasa de
mutación espontánea que presenta el HIV, toda interrupción del tratamiento debe
considerarse como de alto riesgo de selección de cepas resistentes. Por lo tanto, la
provisión continua y sin interrupciones de la medicación antirretroviral es una
condición imprescindible para dificultar la expresión de este fenómeno biológico. En
igual dirección, la educación del paciente y la información amplia a los médicos
tratantes sobre la importancia fundamental de preservar el cumplimiento estricto de
las indicaciones es un componente ineludible de las presentes recomendaciones.
Tanto las ventajas del tratamiento temprano – las que deberán balancearse con los
potenciales riesgos -, como la profilaxis primaria de las infecciones oportunistas,
requieren la consulta oportuna por parte de las personas que conviven con el virus. Una
amplia proporción de los infectados desconoce su situación, por lo que no puede
acceder a las ventajas derivadas de la intervención temprana, por ello es necesario
intensificar las campañas de información a la comunidad, alentando no sólo la adopción
de medidas de prevención, sino también a la consulta temprana por parte de quienes
-
-
-
-
-
pudieran considerarse expuestos a la infección Recordar la importancia de realizar
serología para HIV en embarazadas (Ley No: 25.543).
Decidir un tratamiento significa tratar de elegir el mejor esquema para ese paciente,
considerando que el primer esquema será el que tiene mayor probabilidad de lograr el
fin buscado, de mantener la viremia por debajo de los límites de detección de los
métodos ultrasensibles.
Los programas de educación médica y las campañas de prevención deben incluir
explícitas referencias a la inexistencia de evidencias que establezcan la equivalencia
entre “carga viral no detectable” y “negativización o curación”. De igual manera, debe
destacarse que todos los pacientes, aun aquellos con carga viral no detectable deben
considerarse potencialmente infectantes, por lo que las precauciones en su vida sexual
y en el uso compartido de instrumentos punzo-cortantes (ej. agujas, jeringas), no debe
ser abandonado en caso alguno.
El diseño del esquema de tratamiento antirretroviral debe ser efectuado en forma
individual, teniendo en cuenta las condiciones médicas y la voluntad y capacidad del
paciente para cumplir con las prescripciones.
El equipo de salud es responsable de dar la más amplia información sobre la necesidad
de una estricta adherencia al tratamiento por parte del paciente.
A la fecha no existen evidencias concluyentes que autoricen a interrumpir el
tratamiento antiviral. Se podría considerar en pacientes que lo hubieran comenzado
con cifras de CD4 mayores a 350 cél/mm3. De decidir esta estrategia de común acuerdo
el médico y el paciente, éste debe ser controlado muy frecuentemente. Los pacientes
que interrumpan tratamiento deben ser informados de que el seguro incremento de su
carga viral aumenta notablemente la probabilidad de transmisión a sus parejas sexuales
o eventuales expuestos a su sangre y fluidos. Toda indicación de interrupción de
tratamiento debe acompañarse de información sobre sexo seguro. (ver sección
suspensión de TARV)
El costo adicional que la aplicación de estas recomendaciones implica para los
financiadores (el estado, la seguridad social, el sector privado) deberá balancearse no
solamente con los beneficios en la calidad de vida y el tiempo de sobrevida de los
pacientes, sino también con la reducción de costos por tratamiento de enfermedades
asociadas a etapas avanzadas de la inmunodeficiencia, evidenciado con la reducción en
el número y duración de las internaciones, como se ha verificado en diferentes países.
A esto deben sumarse los potenciales beneficios derivados de los años de vida
productiva que no se perderán en pacientes oportuna y adecuadamente tratados.
IV - INICIO DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
Cuándo iniciar el tratamiento:
A pesar de que los beneficios del TARV han sido claramente demostrados en términos de mejoría
de la sobrevida y disminución del riesgo de progresión de la enfermedad, no se conoce aún el
momento óptimo para iniciar el tratamiento antirretroviral en pacientes asintomáticos y deberá
evaluarse cuidadosamente en cada caso en particular.
Las recomendaciones de inicio de tratamiento se basan en la presencia o ausencia de síntomas
relacionados con la infección por HIV/SIDA, el recuento de linfocitos CD4 y los niveles de carga viral.
Para la toma de decisiones considerar como parámetro de iniciación de tratamiento el nivel de CD4
más que el nivel de la carga viral. Tener en cuenta asimismo la preocupación existente por los
efectos a largo plazo de la terapia antirretroviral.
1 Deberá indicarse tratamiento antirretroviral en todo paciente con infección HIV confirmada en las
siguientes circunstancias:
•
•
Pacientes con historia de enfermedad marcadora de SIDA
Pacientes con hallazgos clínicos significativos que sugieran enfermedad avanzada tales
como
o candidiasis oral
o fiebre prolongada o diarrea crónica o descenso de peso, inexplicables por otras
causas
o púrpura trombocitopénica idiopática
En estos dos grupos de pacientes se sugiere tratamiento independientemente del recuento de
linfocitos CD4 y de la carga viral (CV).
2.- En pacientes asintomáticos la decisión de iniciar tratamiento deberá consensuarse entre el
médico tratante y su paciente, quién debe recibir la más amplia información disponible, a fin de
garantizar al máximo su adherencia al tratamiento, teniendo en cuenta los beneficios y riesgos
potenciales del tratamiento temprano.
El axioma “golpear fuerte y temprano” sustentado por David Ho en 1995 cuando se
comenzaba a disponer de los primeros TARV de alta eficacia ha ido evolucionando hacia una
postura más conservadora sustentando lo de “golpear fuerte”, pero no lo de “golpear temprano”.
Se ha comprobado que la erradicación del HIV no es posible en la actualidad. Se ha demostrado que
el TARV puede restaurar el sistema inmunológico, al menos parcialmente, incluso en fases
avanzadas de la infección. Por otra parte se ha evidenciado que a mediano y largo plazo existe el
riesgo de una toxicidad crónica del TARV (por ej. lipodistrofia) y que es difícil mantener la
adherencia al mismo
Los beneficios potenciales de iniciar tratamiento temprano en pacientes asintomáticos
incluyen:
9 Control temprano de la replicación viral y reducción de la carga viral.
9 Prevención de la inmunodeficiencia progresiva.
9 Reducción de la progresión a SIDA y cronificación de la infeción. Menor riesgo de
seleccionar cepas resistentes con una completa supresión viral.
9 Menor riesgo de toxicidad, al no tener que utilizar los medicamentos antirretrovirales
junto a los que se requerirían para el tratamiento de las enfermedades oportunistas.
9 Posible disminución en el riesgo de transmisión viral.
A su vez los riesgos potenciales incluyen:
9 Reducción en la calidad de vida en relación a la toma de la medicación y sus efectos
adversos.
9 Desarrollo temprano de resistencia, si la supresión viral es subóptima.
9 Limitación en las opciones disponibles para futuros cambios de tratamiento.
9 Potencial diseminación de virus resistentes.
9 Toxicidad a largo plazo (lipodistrofia, dislipidemia, etc.).
Los beneficios potenciales de demorar el inicio de tratamiento en pacientes asintomáticos
incluyen:
9 Evitar modificaciones en la calidad de vida relacionadas con la toma de la medicación.
9 Evitar efectos adversos relacionados con los antirretrovirales.
9 Demorar la aparición de resistencia a los antirretrovirales si no se logra una completa
supresión viral.
9 Preservar el máximo de opciones de combinaciones de antirretrovirales para el
momento en que el riesgo de desarrollar SIDA sea mayor.
9 Mayor disponibilidad de tiempo para que el paciente pueda entender mejor las
demandas del tratamiento.
9 Reducir el lapso de estar recibiendo medicación con la consecuente reducción en la
posibilidad del cansancio que conlleva el tener que tomar diariamente la misma.
9 Más tiempo para permitir el desarrollo de combinaciones de antirretrovirales más
potentes, menos tóxicos y mejor estudiados.
A su vez los riesgos de demorar el inicio del tratamiento son:
9 El posible riesgo de un daño severo del sistema inmune que se hubiera podido evitar
con un inicio precoz.
9 Una mayor posibilidad de progresión al SIDA.
9 El posible riesgo de una mayor dificultad en lograr la supresión viral.
9 El posible riesgo aumentado de transmisión del HIV.
3.- Se recomienda el tratamiento en todo paciente asintomático con recuentos de CD4 inferiores a
250 cél/mm3 (si es posible en dos o más controles separados por no menos de un mes, con el
mismo método) ya que existen claras evidencias del alto riesgo de progresión de enfermedad en el
corto plazo. La citometría de flujo es el método de elección para efectuar la determinación de CD4.
En otras recomendaciones Internacionales el límite es de CD4= 200 cél/mm3
En la Argentina se establece dicho límite en 250 cél/mm3 debido a la dificultad habitual, por
trámites administrativos, de disponer del informe, por lo que si se estableciera un límite inferior
posiblemente, al requerir una segunda determinación, ésta se realizara con tal demora, que cuando
se dispusiera del resultado resultare ya inferior a 200 cél/mm3.
4.- En todo paciente asintomático cuya carga viral basal supere 100.000 copias/ml, evaluar según
niveles de CD4 y estado clínico la necesidad de tratamiento. Para los pacientes con recuentos de
CD4 entre 200-350 cél/mm3 el riesgo de progresión de la enfermedad en corto plazo (6 meses) es
levemente superior al riesgo de los pacientes con recuentos de linfocitos CD4 > 350 cél/mm3 No
hay información suficiente disponible para establecer un límite preciso para indicar el inicio del
tratamiento. En esta situación es conveniente efectuar dos determinaciones de carga viral
separadas por cuatro semanas y utilizando la misma técnica. Actualmente existe una mayor
tendencia que en el pasado a tratar este grupo de pacientes.
5.- El inicio de tratamiento en el contexto de una primoinfección es motivo de controversia entre
expertos. Los datos de los últimos estudios demuestran que las estrategias de inicio temprano y
suspensión ulterior han fracasado hasta el momento. Por lo tanto, el inicio del tratamiento en
situación de infección aguda debe ser discutido con el paciente, partiendo de la base que el mismo
deberá continuarse, en el estado actual de nuestros conocimientos, por tiempo indeterminado. De
iniciarse tratamiento, es preferible hacerlo en el contexto de un estudio clínico que permita
obtener mayor información sobre el tema.
Sin embargo, estudios de cohorte sugieren que algunos subgrupos de pacientes podrían obtener
beneficios con el inicio de tratamiento antirretroviral en el contexto de infección aguda por HIV (ver
sección correspondiente).
6.- Se debe iniciar tratamiento antirretroviral preventivo en casos de exposición accidental
ocupacional o no ocupacional significativa de alto riesgo (ver sección correspondiente)
7.- Se debe indicar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas infectadas con HIV, de
acuerdo con las recomendaciones específicas (ver sección correspondiente).
8.- Situaciones especiales
8 a) Tuberculosis y HIV: existe controversia acerca de cual es el momento mas adecuado de iniciar
TARV, entre el inicio casi simultaneo o diferido en 4 a 8 semanas luego de iniciado el tratamiento
antituberculoso. La mayoría de los expertos considera que el TARV debe diferirse hasta completar
la inducción del tratamiento antituberculoso (8 semanas). Posible excepción: enfermedad avanzada
con CD4 <50 cél/mm3
Las recomendaciones de la OMS establecen:
CD4 < 200 cél/mm³: comenzar con TARV a las 2-8 semanas del tratamiento para TBC con un
esquema basado en efavirenz (EFV)+ 2 INTI. Alternativas como tercera droga abacavir (ABC) o
nevirapina (NVP).
CD4 200 – 300 cél/mm³: considerar TARV. Si inicia luego de establecer el tratamiento de TBC
hacerlo con EFV (o NVP si continuará sin RIF)
CD4 > 350 cél/mm³: diferir TARV
8 b) Coinfección HCV/HIV y/o HBV/HIV: La coinfección con HIV, acelera la progresión tanto del virus
de la hepatitis C (HCV), como también del virus de la hepatitis B (HBV). El manejo se complica por la
interacción de las drogas, la toxicidad y la propia evolución de cada enfermedad. En la coinfección
HCV/HIV se observa mayor progresión de la fibrosis y cirrosis, como así también mayor incidencia
de hepatocarcinoma . El beneficio potencial de erradicar la infección por HCV, más el retardo en la
progresión de la fibrosis han mejorado la tolerancia a las drogas antirretrovirales. El uso de
interferón pegilado (PEG/IFN) más ribavirina (RBV), han demostrado su efectividad en coinfectados
HCV/HIV , pero la presencia de efectos colaterales como mielosupresión, anemia hemolítica,
antagonismo en la fosforilación de los análogos nucleósidos como la acumulación de metabolitos
ha sido referida con AZT, D4T y ddI. Todo coinfectado HCV/HIV debería ser evaluado para un
potencial tratamiento del HCV, especialmente en aquellos que no reúnan criterios de TARV, o que
hallándose bajo ARVs tienen buena supresión viral y estabilidad inmunológica. La mayor
experiencia publicada proviene de pacientes con CD4 > 200 cél. / mm³. Cuando se inicia
tratamiento con PEG-IFN/RBV debe evitarse el uso de AZT, D4T, y especialmente ddI , utilizando en
su reemplazo asociaciones tales como TDF/3TC, ABC, TDF/FTC con LPV/r - ATV/r – FOS/r – SQV/r.
EFV debe utilizar con precaución bajo tratamiento con PEG/IFN. Trabajos recientes correlacionan el
uso de NVP con mayor tasa de fibrosis en coinfectados HCV/HIV por lo que sería una droga a evitar
en esta población de pacientes. En HBV, el tratamiento se concentrará en la supresión más que en
la erradicación viral, los beneficios en la mejoría clínica, el retardo en la progresión a cirrosis como a
hepatocarcinoma pueden extrapolarse desde el tratamiento en los monoinfectados. El uso de
lamivudina como única droga para el HBV dentro del TARV, es un inconveniente ya que la
resistencia en monoterapia en coinfectados es cercana al 90% a los cuatro años. En el manejo de
coinfección HBV/ HIV, se deberá considerar el estadio de HBV previo al inicio del TARV, para evitar
monoterapia con lamivudina. En pacientes en tratamiento previo con lamivudina, la adición de
tenofovir es adecuada. En pacientes sin tratamiento previo, el inicio con la asociación tenofovir más
lamivudina o emtricitabina es adecuado para la cobertura de ambos virus. En aquellos pacientes
que no necesitan TARV para HIV, el uso de drogas que no crucen resistencia como adefovir ó
entecavir estarían indicados.
8 c) Insuficiencia renal: La función renal es anormal en aproximadamente el 30 % de pacientes HIV
positivos. La enfermedad renal asociada al SIDA emerge como una causa relativamente frecuente
de estadio terminal que requiere diálisis, y puede asociarse con progresión al SIDA y muerte. Por
esto, es sumamente importante identificar a los pacientes con riesgo de desarrollar compromiso
renal: hipertensión arterial (HTA), diabetes (DBT). coinfección con HCV, CD4< 200 cél./ mm³ o CV >
4000 copias /ml. Pacientes con nefropatía por HIV se beneficiarían con el inicio de TARV al
momento del diagnóstico. El TARV no debiera evitarse solo por la severidad de la disfunción renal.
Además de su utilidad en el tratamiento de pacientes con nefropatía por HIV, el TARV evitaría
potencialmente la aparición de nefropatía en aquellos que no la padecen. Desafortunadamente,
luego de varios años de uso de TARV, algunos pacientes pueden progresar a enfermedad renal
terminal por mecanismos que no son claros. Hemodiálisis y diálisis peritoneal estarían indicadas en
pacientes HIV positivos con enfermedad renal en estadio final que reciben TARV, ya que hay
evidencia de que la sobrevida es similar a la de pacientes en diálisis que son HIV negativos. Se
recomienda realizar un ajuste de dosis de ARV que se excretan primariamente por vía renal. Se
considerará administrar dosis adicionales luego de hemodiálisis de drogas fácilmente removibles.
Se ajustarán las dosis de los INTI, en especial ddI y D4T, que requieren mayor reducción porque la
farmacocinética depende del peso. Los INTI en general se administrarán luego de diálisis, con
excepción del ABC. Los INNTI no requerirían modificación en la dosificación, a excepción de NVP
que se recomienda administrar post diálisis. El indinavir podría utilizarse con cautela en pacientes
con reducción de la función renal. No se requeriría ajuste de otros IP, aunque hay poca evidencia
disponible. La mayoría de casos documentados de IRA han sido asociados al uso de indinavir y
tenofovir. El riesgo sería mayor si además de algunas de las drogas mencionadas, el paciente recibe
ritonavir por tiempo prolongado. El uso de estos dos ARV (IDV y TDF) según algunos autores estaría
contraindicado en presencia de deterioro de la función renal, en tanto otros autores opinan que
podrían ser utilizado cautelosamente y con estricto monitoreo de la función renal. El transplante
renal podría ser considerado una alternativa en situaciones especiales y en centros con experiencia.
Las recomendaciones de inicio de tratamiento no difieren según variables como género, o vía de
adquisición de la infección. Los pacientes de mayor edad tienen mayor riesgo de progresión, por lo
que la edad es una variable a considerar.
TABLA 5 - RECOMENDACIONES DE INICIO DE TRATAMIENTO
Manifestaciones
clínicas
Sintomático
Asintomático
Asintomático
Asintomático
Asintomático
(*)
Recuento de linfocitos
CD4
Cualquier valor
<250 cél/mm3 ó <14 a
15% (*)
250 a 350 cél/mm3 (*)
250 a 350 cél/mm3 (*)
> 350 cel/mm3
Carga viral
Cualquier valor
Cualquier valor
> 100.000 cop/ml
< 100.000 cop/ml
Indicación de
tratamiento
Tratar
Tratar
Recomendar
Considerar
Diferir
En otras recomendaciones internacionales el límite es de CD4 200 cél/mm3
En la Argentina se establece dicho límite en 250 cél/mm3 debido a la dificultad habitual, por
trámites administrativos, de disponer del informe, por lo que si se estableciera un límite inferior
posiblemente, al requerir una segunda determinación, ésta se realizara con tal demora, que cuando
se dispusiera del resultado resultare ya inferior a 200 cél/mm3.
Con qué iniciar el tratamiento:
La elección del tratamiento debe ser una decisión del médico frente a cada caso en
particular, consensuada con el paciente, dado que no existen hasta la fecha datos definitivos que
demuestren la superioridad de un esquema frente a otros.
En todo paciente que habiendo sido informado de las exigencias que demanda el
tratamiento antirretroviral (TARV), manifieste su voluntad y disposición de recibir dicho
tratamiento y no existan contraindicaciones a juicio del médico tratante, el tratamiento inicial de
elección deberá incluir dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) y un inhibidor
no nucleósido (INNTI) ó dos inhibidores nucleósidos asociados a un inhibidor de proteasa (IP)
realzado con ritonavir.
Con la mayoría de estas combinaciones en los ensayos clínicos se consiguen cargas virales (CV) de
<50 copias/ml en el 80-90% de los casos a las 48 semanas.
No hay datos publicados, que establezcan la superioridad de un esquema sobre otro, para
ser aplicado a todos los pacientes
La elección del inicio del tratamiento antirretroviral (TARV) debe individualizarse en cada paciente
basándose en sus potenciales ventajas e inconvenientes, teniendo en cuenta aspectos relacionados
con:
•
•
•
•
•
•
•
•
el grado de inmunosupresión
nivel de carga viral
adherencia (complejidad de la posología, restricciones alimentarias)
tipo y gravedad de efectos secundarios a corto, mediano y largo plazo
potenciales interacciones farmacológicas
preservación de futuras opciones terapéuticas
co-morbilidades (hepatitis, dislipidemias, diabetes, adicciones, tuberculosis,
enfermedades del SNC, enfermedades cardiovasculares, etc.)
posibilidad de embarazo futuro.
Inicio de TARV con regímenes basados en INNTI:
Ventajas
•
•
•
•
•
•
Sencillos de administrar.
Sin toxicidad a largo plazo
Farmacocinética segura
EFV potente con alta carga viral y bajos CD4.
Permite diferir el inicio con IP
Pocas interacciones
Desventajas
•
•
•
•
•
•
NVP puede ser menos efectiva con alta CV y CD4 bajos.
Baja barrera genética
Extensa resistencia cruzada
Efectos sobre el SNC, hepatotoxicidad y rash
NVP mayor riesgo de hepatotoxicidad en mujeres con más de 250 CD4 cél/mm3
EFV precaución en mujeres en edad fértil
Inicio de TARV con regímenes basados en IP
Ventajas
•
•
•
•
Amplia experiencia, en estudios prospectivos a largo plazo
Potencia
Durabilidad, el seguimiento a 4 años con el uso de lopinavir/ritonavir en pacientes naive ha
mostrado altas tasas de supresión virológica: 70% por intención de tratamiento y ausencia
de mutaciones para lopinavir/ritonavir en los pacientes en fracaso. Recientemente se han
reportado los resultados a 7 años, los cuales evidenciaron también altas tasas de supresión
virológica.
Mayor barrera genética
Desventajas
•
•
•
•
•
Interacción de drogas
Alteraciones metabólicas (hiperlipemia, resistencia a la insulina)
Redistribución de la grasa
Mayor cantidad de comprimidos
Costos
Con excepción del nelfinavir, todos los demás inhibidores de la proteasa (IP) deben ser
coadministrados con ritonavir a bajas dosis. Dicha combinación se denomina IP booster, y su
fundamento se basa en aprovechar el potente efecto inhibitorio del ritonavir sobre el complejo
enzimático citocromo P3A450, vía natural de metabolización de estas drogas, dando como
resultado final aumento de las concentraciones plasmáticas del IP, mayor potencia incluso frente a
virus con susceptibilidad disminuida, y por otra parte, mayor intervalo inter dosis y menor cantidad
de pastillas.
La eficacia de nelfinavir es inferior a los IP realzados con ritonavir. Por lo tanto se sugiere no
recomendar IP no bosteados, salvo en situaciones donde sea imposible usar ritonavir.
La combinación de tres inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (AZT + 3TC + ABC) quedaría
reservado a situaciones especiales. En todos los casos es recomendable el inicio simultáneo de
todas las drogas que componen el régimen indicado.
En la elección de los componentes de la terapia antirretroviral, es necesario tener en cuenta las
asociaciones no recomendables (ver sección correspondiente), sea por suma de toxicidad o por
potencial antagonismo. Asimismo, en la elección de las drogas deberá tenerse presente la posible
resistencia cruzada entre ellas.
Toda vez que se opte por diferir tratamiento o iniciar un régimen de menor potencia
teórica, los controles de CD4 y carga viral deberán efectuarse con intervalos no mayores de cuatro
meses.
Las publicaciones más recientes desaconsejan el uso de hidroxiurea por los fenómenos
tóxicos que produce y la falta de evidencias que demuestren beneficios virológicos, inmunológicos
o clínicos con su utilización.
NOTA: La evidencia actual disponible indica que es posible iniciar un esquema antirretroviral con
efavirenz o inhibidores de proteasa potenciados con ritonavir (ambos regímenes son de similar
eficacia). Debido a razones de costo-efectividad y en el marco de una política de optimización de
los recursos, el Ministerio de Salud recomienda:
TABLA 6: Terapia antirretroviral: Esquemas de inicio recomendados por el Ministerio de Salud
Regímenes recomendados
2 INTI
AZT + 3TC (AII)
ABC + 3TC (BII)
ddI + 3TC (BII)
1 INNTI
Efavirenz (AII)
Excepto en embarazadas o mujeres en
edad fértil que no utilizan anticoncepción
efectiva
+
Regímenes alternativos
2 INTI
AZT + 3TC (AII)
ABC + 3TC (BII)
ddI + 3TC (BII)
2 INTI
1 INNTI
Nevirapina (BII)
Debería utilizarse con precaución en
mujeres con CD4 > 250/mm3, en
hombres con CD4 > 400/mm3, y en
pacientes con hepatopatía
1 IP + booster
AZT + 3TC (AII)
ABC + 3TC (BII)
ddI + 3TC (BII)
Lopinavir/ritonavir (AII)
Se reserva para pacientes que no puedan
recibir INNTI como primer esquema
+
+
Fosamprenavir/ritonavir (AII)
Se reserva para pacientes que no puedan
recibir INNTI como primer esquema
Saquinavir/ritonavir (CII)
Se reserva para pacientes que no puedan
recibir INNTI como primer esquema
Atazanavir/ritonavir (AIII)
Se reserva sólo para pacientes con
dislipidemia severa refractaria o con
antecedentes
de
enfermedad
cardiovascular
Nota: Si bien la asociación tenofovir (TDF) con 3TC cuenta con evidencia AII para su uso como
combinación de INTI al comienzo del tratamiento antirretroviral, recomendamos reservar su uso
para pacientes con fallo terapéutico o con hepatitis B crónica.
No recomendado
•
•
•
•
•
•
2 INTI
Cualquier monoterapia
d4T + AZT
TDF + ddI
d4T + ddI (sobre todo en la embarazada)
Hidroxiurea
(1) INTI. Inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa: AZT, ddI, 3TC, d4T, TDF y ABC
(abacavir).
(2)
INNTI. Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa: nevirapina, efavirenz.
(2) IP. Inhibidores de proteasa: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, fosamprenavir,
lopinavir/ritonavir, atazanavir, tipranavir, darunavir.
Comentarios:
Tipranavir y darunavir: deberían reservarse para esquemas de rescate.
El Tenofovir es un nucleótido con potente actividad tanto frente al HIV silvestre como frente a
cepas resistentes a nucleósidos. Es una droga que tiene la ventaja de ser administrada una vez por
día. Dado su alto costo se recomienda ser cuidadoso en su indicación para una primera línea de
tratamiento.
En pacientes con coinfección HBV/HIV si hay que tratar ambas infecciones, se recomienda utilizar
dentro del esquema antirretroviral TNF+3TC.
3 INTI (AZT + 3TC + ABC): El esquema de 3 INTI (AZT+3TC+ABC) ha demostrado menor eficacia
virológica comparado con un régimen de AZT+3TC+EFV. Su uso debe reservarse a situaciones
especiales. Al venir coformulado de fábrica, puede ser considerado en poblaciones de mal
pronóstico de adherencia, como pacientes adictos a drogas, entre otros, ya que se trata de un
régimen sencillo, de una tableta dos veces al día. Su eficacia parece comprometerse
particularmente en pacientes con CV>100.000 copias.
Es opinión de la mayoría de los integrantes de esta comisión que en base a datos que demuestran
que solamente el 50% de los pacientes en centros urbanos logran una supresión consistente de su
carga viral y que ello responde a diferentes razones pero que incluye la falta de adherencia,
situación no predecible adecuadamente al inicio de seguimiento de un paciente, hay que analizar
con profundidad los argumentos a favor y en contra de utilizar determinada combinación de
antirretrovirales, procurando diseñar el régimen apropiado para cada paciente, según su estilo de
vida, comorbilidades, género, edad, etc.
Bibliografía:
1. Actualización de las recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al
tratamiento atirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana (Enero 2004).
2. Anastos K, Gange SJ, Lau B et al. Association of RACE and gender with HIV-1 RNA levels and
immunological progresion. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;24:218-226.
3. Autran B, Carcelain G, Li TS, Blanc C, Mathez D, Tubiana R, et al. Positive effects of
combined antiretroviral therapy on CD+ T cell homeostasis and function in advanced HIV
disease. Science 1997; 277:112-6.
4. British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with
antiretroviral therapy. July 2003.
5. Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR, Chisholm DJ, Cooper DA. Diagnosis,
prediction, and natural course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy,
hyperlipidaemia, and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999; 353:2093-9.
6. Cohen C et Boyle B. Antiretroviral Therapy : The « When to Start » Debates. CID 2004;
39:1705-8.
7. Egger M, May M, Chene G et al. Prognosis of HIV-1 infected patients starting highly
antriretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet
2002;360:119-129
8. Finzi D, Blankson J, kCiliciano JD, Margolick JB, Chadwick K, Pierson T, et al. Latent infection
of CD4+ cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on
effective combination therapy. Nat Med 1999; 5:512-7.
9. García F, Lazzari E, Plana M et al. Long-term CD4+ T-Cell response to highly active
antiretroviral therapy according to baseline CD4+ T-Cell count. J Acquir Immune Defic Syndr
2004;36:702-713.
10. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents.
DHHS. May 4, 2006. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines.
11. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents.
Department of Health and Human Services (DHHS), October 10, 2006
12. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD et al. A controlled trial of two nucleoside analogues
plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell count
of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997;337:725-33
13. Harrigan PR, Mckennna P, Larder BA, Miller MD. Phenotypic Analysis of Tenofovir
Susceptibility among 5000 Clinical HIV-1 Isolates, 41st Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, 2001. Abstract I-1756.
14. Ho D. Time to hit HIV, early and hard. N Eng J Med 1995; 333:450-11.
15. Hogg RS, Yip B, Chan KJ et al. Rates of disease progression by baseline CD4 cell count and
viral load after initiating triple-drug therapy. JAMA 2001;286:2568-77
16. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines.
17. Knobel H, Codina C, Miro JM, Carmona A, García B, Antela A, et al. Recomendaciones
GESIDA/SEFH/PNS para mejorar la adherencia al tratamiento antirretroviral. Enferm Infecc
Microbiol Clin 2000; 18:27-39.
18. Lundgren JD, Mocroft A, Gatell JM et al. A clinically prognostic scoring system for patients
receiving highly active antiretroviral therapy: results from the EuroSIDA study. J Infect Dis
2002;185:178-87
19. Mellors JW, Muñoz A, Giorgi JV et al. Plasma viral load and CD4 lymphocytes as prognostic
markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997;126:946-54
20. Pallela FJ, Deloria-Knoll M, Chmiel JS et al. Survival benefit of initiating antiretroviral
therapy in HIV-infected persons in different CD4+ cell strata. Ann Intern Med 2003;138:620626
21. Phillips A. CASCADE. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral
load in antiretroviral drug-naive individuals and tose treated in the monotherapy era. AIDS
2004;18:51-58
22. Phillips AN, Staszewski S, Weber R et al. HIV viral load response to antiretroviral therapy
according to the baseline CD4 cell count and viral load. JAMA 2001;286:2560-67
23. Primer Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral, Ciudad Autónoma de Buenos Aires,
noviembre 2006
24. Recomendaciones sobre tratamiento antiretroviral, actualización SADI 2006
25. Sterling TR, Vlahov D, Astemborski J et al. Initial plasma HIV-1 RNA levels and progression to
AIDS in women and men. N Engl J Med 2001;344:720-725
26. Treatment for adult HIV Infection 2006 Recommendations of the international AIDS
Society- USA Panel
27. Webber MP, Schoenbaum EE, Gourevitch MN et al. A prospective study of HIV disease
progression in female and male drug users. AIDS 1999;13:257-262
V – CAMBIO DE TRATAMIENTO
El cambio de TARV debe ser siempre precedido de una cuidadosa evaluación clínica basada en una
exhaustiva anamnesis que permita establecer cuál es la causa que ha conducido al fracaso
terapéutico. Existen varias razones por las que un TARV puede fracasar:
- Factores basales del paciente: edad, carga viral basal, CD4 basales, criterios de SIDA enfermedad,
comorbilidades, adicciones activas (drogas, alcoholismo), resistencia virológica basal y experiencias
previas con antirretrovirales.
- Pobre adherencia y seguimiento clínico irregular
- Efectos adversos y toxicidad
-Problemas relacionados con la farmacocinética de las drogas (absorción, metabolismo,
penetración en tejidos, requerimientos de ayunos o dietas, e interacciones medicamentosas)
- Potencia del TARV
- Otras, muchas veces no explicables o desconocidas.
- Provisión irregular por el financiador.
Por estos motivos, siempre deben descartarse las causas no relacionadas con la resistencia
viral antes de indicar un cambio en el régimen.
Una consideración clave en la decisión de cambiar una terapia es el reconocimiento de la aún
limitada oferta de agentes antirretrovirales, por lo que un cambio reducirá futuras opciones
terapéuticas para el paciente. Por ello, en pacientes estables con varias experiencias
antirretrovirales previas – y sin alternativas lo suficientemente válidas- y que presentan fracaso
terapéutico, puede ser prudente demorar el cambio hasta la aparición de nuevas drogas. Esta
decisión debe realizarse en conjunto con médicos infectólogos que cuenten con experiencia en el
manejo de estas situaciones.
Las alternativas a considerar deben incluir la potencia del régimen substituido y la probabilidad de
tolerancia o adherencia al nuevo esquema.
Indicaciones
Fracaso terapéutico, definido por:
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Progresión clínica. (salvo dentro de los primeros 3-6 meses de iniciado el tratamiento,
donde la progresión clínica puede deberse tanto a insuficiente recuperación de CD4 como a
síndrome de reconstitución inmunológica)
Inmunológico: descenso del recuento de células CD4/mm3
Virológico: aumento de la carga viral o fracaso en lograr el descenso deseado.
Intolerancia o toxicidad.
Falta de adherencia.
Esquema subóptimo.
El cambio debiera realizarse ante la presencia de cualquiera de los criterios (clínico, virológico o
inmunológico) en forma independiente. Ver texto para más explicaciones.
Si el TARV produjo un efecto virológico adecuado pero el paciente persiste con inmunocompromiso
severo, la aparición de un nuevo evento oportunista no significa necesariamente un fracaso
terapéutico. En esta situación, evaluar el cambio sólo ante la existencia de alternativas válidas.
Comentarios
1.- Fracaso terapéutico
1 A.- Progresión clínica
El desarrollo de síntomas menores relacionados a infección por HIV-1 (candidiasis oral, leucoplasia
oral vellosa, fiebre prolongada, etc.) o la aparición de nuevos eventos definidores sugieren la
necesidad de cambios en el TARV. Sin embargo, la aparición de un nuevo evento oportunista no
necesariamente implica fracaso del mismo si ocurre dentro de los primeros seis meses de iniciado.
Esta situación debe ser evaluada junto con el resultado de la carga viral y el recuento de células
CD4/mm3, tanto previas al tratamiento como actuales. Un evento relacionado con síndrome de
reconstitución inmunológica NO debe ser considerado fracaso terapéutico.
Inmunológico:
1 B1.- Descenso del recuento de células CD4: implica una disminución del 30- 50% en valor absoluto
o del 30% en valor relativo con respecto al basal, en al menos dos mediciones realizadas en el
mismo citómetro de flujo con al menos dos meses de diferencia.
1 B2. Falta de incremento de entre 25-50 cél/mm3 tras un año de TARV
1 B3.- Si la carga viral se mantiene no detectable, pero los CD4 siguen descendiendo en niveles
significativos, debe considerarse el cambio de tratamiento; una vez descartadas otras causas.
No hay ninguna evidencia que demuestre que los CD4 mejoren al cambiar el tratamiento a un
paciente indetectable. Se deben considerar otras causas que pudieran afectar la recuperación de
CD4, como la leucopenia o el uso de drogas mielotóxicas, como la hidroxiurea.
Recientemente se han publicado evidencias acerca de un efecto negativo sobre la recuperación de
los CD4 al utilizar la asociación Tenofovir/ddI, por lo que esta combinación debe ser utilizada con
precaución.
Virológico:
1 C.- Aumento de la carga viral o fracaso en lograr el descenso deseado:
Las siguientes decisiones deben considerarse si los cambios en la carga viral se confirman con una
nueva medición realizada en el mismo laboratorio.
Es preciso evaluar en forma adecuada la adherencia del paciente antes de definir el fracaso
terapéutico.
Los diferentes parámetros para definir fracaso virológico dependerán fundamentalmente de la
historia de cada paciente en relación con sus experiencias previas con los ARVs. Esto significa que,
en pacientes vírgenes de TARV, no alcanzar niveles de carga viral no detectable puede ser, a priori,
considerado como fracaso. Sin embargo, si el paciente es virgen de tratamiento pero inició su TARV
con muy bajos CD4 y/o enfermedad avanzada, es posible que no se alcancen en él niveles
indetectables sin que esto signifique verdaderamente un fracaso terapéutico.
Por lo tanto, los criterios pueden ser sintetizados del siguiente modo:
1 C1.- Si de carga viral no detectable se pasa a un nivel entre 2.000 a 5.000 copias/ml y no es
atribuible a otras causas, puede considerarse el cambio de tratamiento, siempre que existan
alternativas suficientemente válidas.
1 C2.- Para aquellos pacientes naive que inicialmente tuvieron una disminución significativa de la
carga viral, pero no se alcanzó el nivel de no detección a las 48 semanas sugiere la necesidad de
cambiar el tratamiento, siempre que existan alternativas suficientemente válidas.
1 C3.- Recordar que la carga viral puede aumentar por otras causas aparte de la aparición de
resistencia; por ejemplo: vacunación reciente, infecciones intercurrentes y no adherencia al
tratamiento.
1 C4.- Si la carga viral no desciende a las cuatro semanas, no es necesario cambiar inmediatamente
el tratamiento, ya que en pacientes con carga viral pre-tratamiento muy altas, el descenso de la
misma puede ser más lento (debido a una segunda fase prolongada). En estos casos la máxima
supresión recién se puede observar entre los seis y nueve meses de iniciado el tratamiento. Por lo
tanto, se recomienda el control de carga viral a los cuatro meses de iniciado el tratamiento,
momento en el cual debe haberse logrado una reducción mínima de 1 log que justifique continuar
con el mismo.
1 C5.- En aquellos pacientes en los cuales la carga viral disminuyó 2.0 log o más a los 6 meses pero
aún es detectable, se puede continuar con el mismo tratamiento y mantener un seguimiento
cercano hasta confirmar el fracaso. Un aumento significativo de la carga viral o la imposibilidad de
obtener niveles indetectables a las 48 semanas en paciente naive o cursando su segundo esquema,
hace recomendable el cambio de tratamiento (teniendo siempre el cuenta las consideraciones
realizadas al inicio del presente apartado en relación con las condiciones clínicas e inmunológicas
basales).
1 C6.- En ocasiones puede ocurrir que la carga viral aumente (cerca de los niveles pre-tratamiento)
y los CD4 se mantengan altos (aún por encima del valor pre-tratamiento). En este caso se
recomienda repetir la carga viral; si se confirma el aumento, es conveniente cambiar el
tratamiento, si existiera una alternativa mejor.
2.- Intolerancia o toxicidad
Si la toxicidad o la intolerancia son características de una droga de un grupo determinado se
debería suspender esa droga y de ser posible reiniciar con otra de ese mismo grupo con diferente
perfil de toxicidad; si esta posibilidad no existe se deberá rotar por drogas de otro grupo.
Ante la presencia de efectos tóxicos que dificulten la continuidad del tratamiento se debe evitar la
reducción de dosis; en este caso se debe cambiar la droga en vez de reducir dosis.
Los pacientes que reciben IP y desarrollan alteraciones metabólicas severas no reversibles con
tratamiento y cuya carga viral es indetectable por métodos ultrasensibles, tendrían la opción de
cambiar el IP por un INNTI sin que se vea afectada la supresión viral.
3.- Falta de adherencia
En pacientes con pobre adherencia al régimen, es recomendable revisar las instrucciones y
comprensión del mismo respecto a su posología, y realizar nuevos controles frecuentes. Si después
de tres a seis semanas de reintentar con el mismo esquema continúa evidenciándose poca
adherencia, se recomienda cambiarlo por alternativas que se presuman generen una mayor
adherencia por parte del paciente.
4.- Posibles aspectos farmacocinéticos
En el caso en que no se evidencien causas aparentes para el fracaso que se relacionen con
problemas de toxicidad, adherencia o intolerancia, éste puede estar asociado a alteraciones
farmacocinéticas. Deberá revisarse minuciosamente la prescripción de todas las drogas (ARV y no
ARV), su relación con las comidas, con el tipo de dieta y la posibilidad de que estén ocurriendo
interacciones medicamentosas.
5.- Esquema subóptimo
Es fundamental insistir en que ningún paciente debe iniciar TARV con esquemas subóptimos.
Esquemas sugeridos para el cambio por fracaso terapéutico
Un cambio en el TARV debido a fracaso debiera idealmente incluir drogas completamente nuevas
para el paciente y que a priori no tengan resistencia cruzada con aquellas utilizadas históricamente
por el mismo (Tabla 8). Esto incluirá el uso de dos nuevos INTI con un nuevo IP/r; o dos nuevos INTI
con un INNTI; o uno o dos nuevos INTI y 1 nuevo IP/r combinados con un INNTI. Si bien es práctica
común, no hay evidencias publicadas que permitan recomendar la asociación de 2 IP (excepto el
realce con ritonavir)
En el caso de que no pueda modificarse todo el régimen (situación que no es la ideal) debieran
agregarse al menos dos nuevos agentes.
Por su parte, la resistencia cruzada entre los INNTI (nevirapina y efavirenz) es aún mayor, hecho por
el cual en la actualidad no se recomienda cambiar entre drogas de este grupo como parte de un
nuevo régimen.
Finalmente, lo ideal es que se dispongan de estudios de sensibilidad (genotipo), el nuevo esquema
ARV podría elegirse en base a dichos resultados. Teniendo en cuenta el estado actual del
conocimiento que indica que la resistencia cruzada entre diferentes INTI – producto de las
mutaciones comunes a la mayoría de estas drogas- es alta, y considerando que esto ocurre en
forma similar para los IP, habría que procurar realizar test de resistencia luego de cualquier fracaso
terapéutico para seleccionar el nuevo TARV.
Los datos que podrá aportar el estudio de resistencia muy probablemente permitirán:
ƒ
evitar el uso de drogas poco útiles que conducirán rápidamente a un nuevo fracaso.
Es preciso tener en cuenta que los test de resistencia (ver sección correspondiente) serán útiles
siempre que sean efectuados mientras el paciente se encuentra bajo tratamiento o dentro del mes
siguiente a la suspensión. Caso contrario la técnica detectará la cepa salvaje; que rápidamente
aventaja en su capacidad replicativa a las cepas mutadas; por lo que la genotipificacion detectará
pocas o ninguna de las mutaciones que -sin embargo- están archivadas en el genoma celular.
En general este estudio no se podrá efectuar si la CV es < a 1000 copias/ml por razones técnicas.
Debe remarcarse que el test de resistencia es indicativo de las mutaciones frente al régimen que
está fracasando y no NECESARIAMENTE de los recibidos previamente; por ello deberán sumarse a
sus resultados los datos provenientes de un exhaustivo análisis de todos los regímenes empleados
en el pasado, recordando que la resistencia es un fenómeno que se selecciona por acumulación de
mutaciones que persisten aún cuando el paciente haya dejado de recibir la droga inductora durante
años. El test de resistencia podrá realizarse hasta dentro del mes de suspendido un TARV.
Una vez obtenido el resultado del estudio de resistencia, se deberá seleccionar un nuevo esquema
que contenga al menos dos drogas activas (e idealmente tres) basadas tanto en dicho estudio como
en la historia personal de consumo de ARVs de cada paciente.
En el caso en que el genotipo indique que no existen al menos dos drogas con actividad preservada,
debemos evaluar frente a cuál de los siguientes dos escenarios nos encontramos:
1. Paciente clínicamente estable y/o con CD4 moderadamente conservados: se puede intentar
mantener el mismo esquema hasta que nuevas alternativas estén disponibles. Sin embargo, debe
señalarse que proseguir un TARV con CV detectable conlleva el riesgo de seleccionar nuevas
mutaciones así como la aparición de mutantes compensadoras de la capacidad replicativa viral, el
descenso de CD4 y el uso preferencial del correceptor CXCR4, todos estos marcadores de
enfermedad avanzada.
2. Paciente con CD4 muy bajos y alto riesgo de progresión: debiera procurarse “rearmar” un
esquema aunque se tenga solo una droga activa del modo más racional posible. El uso de la
lamiduvina puede ser útil en éste contexto ya que puede afectar la replicación viral en forma
negativa para el virus. Existe evidencia suficiente para desaconsejar el reciclado de INNTI, dado el
fenómeno de resistencia cruzada entre las drogas disponibles (nevirapina y efavirenz). El objetivo
en estos pacientes es preservar la inmunidad en la medida de lo posible y reducir el riesgo de
progresión clínica.
Deben considerarse las modificaciones de dosis requeridas abajo detalladas – en razón de las
interacciones conocidas- cuando se combinen dos IP entre sí, o uno o dos IP con un INNTI.
Tabla 7: Esquemas sugeridos ante fracaso terapéutico
Régimen anterior
Régimen alternativo
1º fracaso: Realizar test de resistencia
- Paciente con biterapia (no recomendado en la 2 nuevos INTI + 1 IP/ REALZADO CON RITONAVIR
actualidad)
- Paciente con Tratamiento ARV de alta eficacia
Régimen que contiene INNTI
2 nuevos INTI + 1 IP/REALZADO CON RITONAVIR
Régimen que contiene IP
2 nuevos INTI + 1 nuevo IP/REALZADO CON
RITONAVIR +/- 1 nuevo INNTI
Régimen con 3 INTI
1 INNTI + IP/ REALZADO CON RITONAVIR (CIII)
2 INTI+ 1 INNTI+ IP/REALZADO CON RITONAVIR (CII)
2º fracaso: procurar realizar test de resistencia
Basar cambios en test de resistencia incorporando al
menos dos drogas activas (BIII)
Nota:
A consecuencia de la aprobación y uso de nuevas drogas el concepto de tratamiento del fracaso ha
cambiado, dado que hoy es posible lograr con el uso de estas drogas que el paciente alcance niveles
de CV indetectable pese a extensas exposiciones previas a ARVs.
Es crucial en este ámbito entender que un nuevo esquema tendrá éxito si dispone de al menos dos
drogas activas (e idealmente tres) basadas tanto en el estudio de resistencia como en la historia
individual de consumo de ARVs.
El estudio TORO mostró que el porcentaje de pacientes sin exposición previa a lopinavir que
alcanzó menos de 400 copias se duplicó de 30% a 60% cuando se usaba una nueva droga como
enfuvirtide.
También el análisis combinado de los estudios RESIST 1 y 2 a 48 semanas mostró que los pacientes
naives de enfuvirtide que recibieron TPV/r más enfuvirtide la tasa de respuesta (ITT NC=F) fue de
58.5% vs. 21.6% en el comparador.
En la Conferencia Internacional de SIDA efectuada en Toronto, Agosto 2006, se presentaron los
resultados de los estudios POWER 1, 2 y 3, que confirmaron estos hallazgos para la droga del
estudio darunavir (TMC-114). En estos estudios, cuando la resistencia a TMC-114 era de alto grado
(aumento de la IC 50 > de 40 veces), el beneficio de adicionar enfuvirtide fue menos evidente. En
forma adicional se reafirmó que el número de drogas activas en el régimen de soporte optimizado
se correlaciona con el descenso promedio de la carga viral a 24 semanas.
Finalmente el panel de la IAS-USA ha recomendado que si varias opciones de drogas potentes
pueden estar disponibles en un futuro cercano puede ser mejor diferir el uso de T20 hasta que esta
droga pueda ser acompañada con 1 o 2 drogas nuevas, siempre que el estado clínico del paciente y
el nivel de CD4 lo permitan.
Bibliografía:
1. 3-year Final Results of a Simplification Trial with Nevirapine, Efavirenz, or Abacavir as
Substitutes of Protease Inhibitors in Patients with HIV Infection (The NEFA Study) Esteban
Martínez*, J Arnaiz, E De Lazzari, A Cruceta, J Gatell, and NEFA Study Team Hosp Clin,
Barcelona, Spain.
2. 48-week efficacy and safety results of simplification to single agent lopinavir/ritonavir
(LPV/r) regimen in patients suppressed below 80 copies/mL on HAART - the KalMo study
E.P. Nunes, M.S. Oliveira, M.M.T.B. Almeida, J.H. Pilotto, J.E. Ribeiro, J.C.et al. TUAB0103
IAC Toronto 2006.
3. Cahn P, Hicks C et al., 10th European AIDS Conference (EACS), Dublin, Ireland, 17–20
November 2005. Abstract No. PS3/8
4. Castagna A, Danise A, Menzo S, et al. Lamivudine monotherapy in HIV-1-infected patients
harbouring a lamivudine-resistant virus: a randomized pilot study (E-184V study). AIDS.
2006;20:795-803]
5. Efficacy and safety of tenofovir DF (TDF), emtricitabine (FTC) and efavirenz (EFV) compared
to fixed dose zidovudine/lamivudine (CBV) and EFV through 96 weeks in antiretroviral
treatment-naïve patients J. Gallant, A. Pozniak, E. DeJesus, J. Arribas, R. Campo,et al.
TUPE0064 IAC Toronto 2006
6. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents.
DHHS. May 4, 2006. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines
7. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents
May 4, 2006 page 23-27
8. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents.
Department of Health and Human Services (DHHS), October 10, 2006
9. Haubrich et al. IDSA 2005. Abstract 785
10. Lopinavir/ritonavir as single-drug maintenance therapy in patients with HIV-1 viral
suppression: forty eight week results of a randomized, controlled, open label, clinical trial
(OK04 Study) J. Arribas, F. Pulido, R. Delgado, E. Cabrero, C. Cepeda, et al. OK04 Study
THLB0203 IAC Toronto 2006
11. Potent antiretroviral effect of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, as part of
combination ART in treatment - naïve HIV-1 infected patients M. Markowitz, B.-Y. Nguyen,
F. Gotuzzo, F. Mendo, W. Ratanasuwan, et al. THLB0214 Toronto 2006
12. Primer Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral, Ciudad Autónoma de Buenos Aires,
noviembre 2006
13. Recomendaciones sobre tratamiento antiretroviral, actualización SADI 2006
14. Solomon A, Lane N, Wightman F, Gorry PR, Lewin SR. Enhanced replicative capacity and
pathogenicity of HIV-1 isolated from individuals infected with drug-resistant virus and
declining CD4+ T-cell counts. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40:140-8].
15. Treatment for Adult HIV Infection 2006 Recommendations of the International AIDS
Society–USA Panel JAMA, August 16, 2006—Vol 296, No. 7
16. Treatment for adult HIV Infection 2006 Recommendations of the international AIDS
Society- USA Panel
VI – ENSAYOS DE RESISTENCIA:
La aparición de resistencia a los antirretrovirales es un fenómeno que ocurre fundamentalmente
por mutaciones genéticas que se producen durante la replicación viral. Estas mutaciones generan
una menor susceptibilidad del virus ante determinado antirretroviral o grupo de antirretrovirales,
sin que ello signifique necesariamente una falta absoluta de respuesta a dicha/s droga/s. En
muchos casos el virus necesita de una suma de mutaciones para lograr ser resistente a un fármaco.
Es así que es inútil intentar interpretar cada mutación per se, es necesario ver el conjunto de
mutaciones del virus para poder inferir su respuesta frente a las distintas drogas. Para aumentar la
complejidad del problema, es bien sabido que muchas de las cepas resistentes tienen una menor
viabilidad, por lo cual no siempre se verán expresadas en los estudios que se realicen a tal fin.
Actualmente estamos convencidos de la alta posibilidad que la existencia de una mutación genética
se mantenga en el tiempo a pesar de no aparecer en un estudio posterior.
Existen dos tipos de estudios de resistencia: el genotípico y el fenotípico.
Los estudios genotípicos, como su nombre bien lo indica, buscan determinar las mutaciones
puntuales que ocurran en fragmentos del ADN viral que se obtienen por técnicas de secuenciación
nucleótida, y son estudiados a través de PCR con primers específicos o por hibridización diferencial.
En el estudio fenotípico se aísla y amplifica el virus y luego se infectan células con cantidad
constante de virus y cantidades decrecientes de drogas. Finalmente se determina el IC50
(concentración de droga requerida para inhibir la replicación viral en un 50%), ya sea por
determinación de Ag p24 o midiendo actividad de la transcriptasa reversa en sobrenadante de
cultivo.
Ambas técnicas, la genotípica y la fenotípica, tienen sus ventajas y sus limitaciones. La siguiente
tabla intenta describir en forma sucinta las características de una y otra.
Genotipificación
Fenotipificación
Técnicamente más simple
Técnicamente más compleja
Más rápida y sensible
Más lenta
No standardizada
No standardizada
Sólo refleja sensibilidad de la/s quasiespecie/s
predominante/s (> 30%)
Pueden seleccionarse variantes virales que
no representan la mayoría de las presentes
Permite determinar la influencia de
mutaciones múltiples
Menor utilidad clínica
Mayor utilidad clínica
Más económicos
Más caros
Más sensible
En la actualidad se utiliza fundamentalmente el test de genotipificación, al que se le agrega el
“fenotipo virtual”. Este fenotipo es simplemente una conjetura del fenotipo resultante frente a las
mutaciones halladas y se obtiene de enfrentar el genoma viral estudiado con miles de otros
genomas virales de fenotipo conocido, compilados en una base de datos.
Indicaciones e interpretación
I.- USO DEL ENSAYO DE RESISTENCIA EN ADULTOS Y ADOLESCENTES
1. Pacientes vírgenes de TARV (naive)
a) Infección aguda/reciente: el ensayo de resistencia está recomendado en personas con infección
aguda/reciente por HIV si se toma la decisión de iniciar la terapia en ese momento.
La transmisión de cepas resistentes a drogas está muy bien documentada y ha sido asociada a
respuesta virológica sub-óptima al inicio del TARV. La probabilidad de que un paciente adquiera un
virus resistente a las drogas está relacionada a la prevalencia de resistencia a drogas en individuos
comprometidos con comportamientos de alto riesgo en una comunidad. En los Estados Unidos de
América y Europa, estudios recientes sugieren que el riesgo de transmisión de un virus resistente a
por lo menos una droga antirretroviral está en el rango 6%―16%, con 3%―5% de transmisión de
virus con sensibilidad disminuida a más de una clase de drogas. En Argentina, un estudio reciente
muestra una prevalencia de aproximadamente el 8%, en población recientemente infectada. Si se
ha tomado la decisión de iniciar la terapia en un individuo con infección aguda/reciente, un ensayo
de resistencia basal optimizaría probablemente la respuesta virológica. Por lo tanto, en estos casos
se recomienda realizar un ensayo de resistencia, siendo preferible un ensayo genotípico por la
mayor rapidez en la obtención del resultado.
b) Infección crónica: El ensayo de resistencia puede ser considerado en personas con infección
crónica por HIV antes de iniciar la terapia.
Con el tiempo, en ausencia de terapia antirretroviral, la proporción de variantes virales resistentes
puede disminuir por debajo del límite de detección de un ensayo de resistencia estándar
(15%―20%), si bien puede existir aún riesgo de fracaso terapéutico al iniciar el TARV. Por lo tanto,
la utilidad clínica del ensayo de resistencia en pacientes naive con infección crónica es menor que
en infección aguda. El ritmo en que las mutaciones asociadas a resistencia transmitidas revierten a
variantes sensibles (wild-type) no ha sido totalmente delineado. Sin embargo, ciertas mutaciones
presentes en el momento de la transmisión pueden ser suficientemente estables como para ser
detectadas varios años después de la infección. Ningún estudio prospectivo ha tratado el tema de si
el ensayo de resistencia realizado previamente al inicio de la terapia otorga beneficios en esta
población. Sin embargo, hay datos limitados de varios estudios, aunque no de todos, que sugieren
respuestas virológicas sub-óptimas en individuos con mutaciones basales. En Buenos Aires,
Argentina dos estudios muestran bajas prevalencias de mutaciones asociadas a resistencia en
pacientes naïve. Además, un análisis costo-beneficio del ensayo de resistencia genotípico realizado
en forma temprana sugiere que se debe realizar un ensayo basal en esta población. Sin embargo en
Argentina no hay estudios costo-beneficio asociados al tema. Por lo tanto, se debería considerar el
ensayo de resistencia antes de iniciar la terapia en personas con infección crónica,
recomendándose la realización lo más temprano posible debido a la probabilidad potencialmente
mayor de detectar las mutaciones asociadas a resistencia transmitidas durante la infección. En este
caso, también se prefiere un ensayo genotípico.
2. Pacientes con fracaso virológico
El ensayo de resistencia está recomendado en el caso de fracaso virológico mientras el paciente
está bajo TARV. Debería considerarse, si el paciente suspendió la terapia dentro de las 4 semanas
previas, y no debería solicitarse, si el paciente suspendió el TARV hace más de 4 semanas. En estas
situaciones, podría ser útil reiniciar con el mismo TARV y solicitar el estudio de resistencia 6 a 8
semanas después, teniendo siempre en cuenta el riesgo de demorar el inicio del nuevo régimen.
También está recomendado el ensayo de resistencia en pacientes que no logran la supresión, o la
reducción de carga viral al tiempo de iniciado el TARV.
Los ensayos de resistencia son útiles como guía en la toma de decisiones para pacientes que
experimentan fracaso virológico mientras continúan su terapia antirretroviral. La información
prospectiva que apoya la utilidad del ensayo de resistencia en la práctica clínica deriva de estudios
donde el ensayo fue evaluado en casos de falla virológica. Estos estudios incluyen ensayos
genotípicos, fenotípicos o ambos. En general, estos estudios indicaron que se incrementó la
respuesta virológica cuando se utilizaron los resultados de los ensayos de resistencia para guiar el
cambio de terapia, con respecto a la respuesta observada cuando el cambio fue orientado sólo por
criterio clínico. De esta manera, el ensayo de resistencia parece ser una herramienta útil para
seleccionar drogas activas cuando se cambian los regímenes antirretrovirales en casos de fracaso
terapéutico, al menos en términos de la respuesta virológica temprana al régimen de rescate. Este
ensayo también puede ayudar en la toma de decisiones terapéuticas en pacientes con reducción
sub-óptima de la carga viral.
Con respecto a la interpretación del ensayo de resistencia, es importante destacar que en la terapia
antirretroviral combinada, el fracaso virológico está asociado, en algunos pacientes, a resistencia a
uno sólo de los componentes del régimen. En esta situación, sería posible sustituir drogas
individuales del régimen en fracaso, aunque este concepto requiere validación clínica. No existe
una “fórmula universal” para el manejo del fracaso terapéutico, sino que el esfuerzo debe estar
orientado a dilucidar las causas del fracaso, individualizando los cambios en la terapia. A partir del
segundo fracaso (inclusive), la utilización del fenotipo virtual facilita la interpretación del estudio.
II.- USO DEL ENSAYO DE RESISTENCIA EN MUJERES EMBARAZADAS
El ensayo de resistencia debería considerarse en todas las mujeres embarazadas antes de iniciar la
terapia y recomendarlo en embarazadas que estuvieron previamente expuestas a TARV.
En las mujeres embarazadas, el propósito de la terapia antirretroviral es reducir la carga viral por
debajo del límite de detección, para el beneficio de la madre y el hijo.
Como caso particular de fracaso virológico, el ensayo está recomendado en mujeres embarazadas
con nivel detectable de carga viral que estén bajo TARV. La prevención óptima de la transmisión
perinatal puede requerir el inicio de la terapia antes de tener disponible el resultado del ensayo de
resistencia.
III.- USO DEL ENSAYO DE RESISTENCIA EN NIÑOS RECIEN DIAGNOSTICADOS
En niños recién diagnosticados menores de 12 meses está recomendado el ensayo de resistencia,
debido a la alta prevalencia de mutaciones asociadas a resistencia observada en esta población.
IV.- Observación
En todos los casos anteriores, el ensayo de resistencia no es aconsejable en personas con carga viral
menor a 1000 copias/mL ya que la amplificación del virus es poco probable.
V.- CONCLUSIONES
ƒ El ensayo de resistencia está recomendado en personas con infección aguda/reciente por
HIV, si se toma la decisión de iniciar la terapia en ese momento.
ƒ El ensayo de resistencia también debe ser considerado en personas con infección crónica
por HIV, antes de iniciar la terapia.
ƒ En caso de pacientes con fracaso virológico el ensayo de resistencia está recomendado
mientras están en TARV; debe ser considerado si la suspensión del mismo se realizó dentro
de las cuatro semanas previas y no debe solicitarse si la suspensión es mayor a cuatro
semanas.
ƒ El ensayo de resistencia en mujeres embarazadas debería considerarse antes de iniciar la
terapia antirretroviral y está recomendado en las que están bajo TARV y presentan nivel
detectable de carga viral.
ƒ El ensayo de resistencia está recomendado en niños recién diagnosticados menores de 12
meses.
ƒ El ensayo de resistencia no es aconsejable en personas con carga viral menor a 1000
copias/ml, ya que la amplificación del virus es poco probable.
Bibliografía:
1. Agosti MR , Vignoles M, García MK, et al. Transmisión vertical del virus de la
inmunodeficiencia humana y resistencia a las drogas antirretrovirales. VI Congreso de la
Sociedad Argentina de Infectología; 2006; Mar del Plata, Argentina (abstract 202), y
Vignoles M, González Ayala S, Barboni G, et al, manuscrito en preparación.
2. Baxter JD, Mayers DL, Wentworth DN, et al. A randomized study of antiretroviral
management based on plasma genotypic antiretroviral resistance testing in patients failing
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
therapy. CPCRA 046 Study Team for the Terry Beirn Community Programs for Clinical
Research on AIDS. AIDS 2000;14:F83-F93.
Bennett D, McCormick L, Kline R, et al. US surveillance of HIV drug resistance at diagnosis
using HIV diagnostic sera. 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections;
2005; Boston, Estados Unidos (abstract 674).
Borroto-Esoda K, Harris J, Waters J, et al. Baseline genotype as a predictor of virological
failure in patients receiving emtricitabine once daily or stavudine twice daily in combination
with didanosine and efavirenz. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections; 2004; San Francisco, Estados Unidos (abstract 672).
Cane P, Chrystie I, Dunn D, et al. Time trends in primary resistance to HIV drugs in the
United Kingdom: multicentre observational study. BMJ 2005;331:1368.
Cingolani A, Antinori A, Rizzo MG, et al. Usefulness of monitoring HIV drug resistance and
adherence in individuals failing highly active antiretroviral therapy: a randomized study
(ARGENTA). AIDS 2002;16:369-379.
Cohen CJ, Hunt S, Sension M, et al. A randomized trial assessing the impact of phenotypic
resistance testing on antiretroviral therapy. AIDS 2002;16:579-588.
Department of Health and Human Services, Estados Unidos de América. Guidelines for the
use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents, mayo 4, 2006,
disponible en http://AIDSinfo.nih.gov.
Descamps D, Flandre P, Calvez V, et al. Mechanisms of virologic failure in previously
untreated HIV-infected patients from a trial of induction-maintenance therapy. Trilege
(Agence Nationale de Recherches sur le SIDA 072) Study Team. JAMA 2000 ;283:205-211.
Dilernia DA, Lourtau L, Marone R, et al. Prevalence of drug-resistance associated mutations
among newly diagnosed HIV-1 infected individuals at two voluntary testing centers in the
city of Buenos Aires, Argentina. 3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment;
2005; Río de Janeiro, Brasil (abstract WePe4.1C14).
Durant J, Clevenbergh P, Halfon P, et al. Drug resistance genotyping in HIV-1 therapy: The
VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet 1999;353:2195-2199.
Havlir DV, Hellmann NS, Petropoulos CJ, et al. Drug susceptibility in HIV infection after viral
rebound in patients receiving indinavir-containing regimens. JAMA 2000 ;283:229-234.
Hirsch MS, Brun-Vézinet F, Clotet B, et al. Questions to and answers from the International
AIDS Society–USA Resistance Testing Guidelines Panel. Top HIV Med 2003;11:150-154.
Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Le Coeur S, et al. Intrapartum exposure to nevirapine and
subsequent maternal responses to nevirapine-based antiretroviral therapy. N Engl J Med
2004;351:229-240.
Kijak GH, Pampuro SE, Avila MM, et al. Resistance profiles to antiretroviral drugs in HIV-1
drug-naive patients in Argentina. Antivir Ther 2001;6:71-77.
Little SJ, Holte S, Routy JP, et al. Antiretroviral-drug resistance among patients recently
infected with HIV. N Engl J Med 2002;347:385-394.
Little SJ, Koelsch KK, Ignacio CC, et al. Persistence of transmitted drug-resistant virus among
subjects with primary HIV infected deferring antiretroviral therapy. 11th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections; 2004; San Francisco, Estados Unidos (abstract
36LB).
Meynard JL, Vray M, Morand-Joubert L et al. Phenotypic or genotypic resistance testing for
choosing antiretroviral therapy after treatment failure: a randomized trial. AIDS
2002;16:727-736.
Novak RM, Chen L, MacArthur RD, et al. Prevalence of antiretroviral drug resistance
mutations in chronically HIV-infected, treatment naïve patients: implications for routine
resistance screening before initiation of antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2005;40:468474.
Petroni A, Deluchi G, Pryluka D, et al. Update on primary HIV-1 resistance in Argentina:
emergence of mutations conferring high-level resistance to nonnucleoside reverse
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
transcriptase inhibitors in drug-naive patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;42:506510.
Pillay D, Bhaskaran K, Jurriaans S, et al. The impact of transmitted drug resistance on the
natural history of HIV infection and response to first-line therapy. AIDS 2006;20:21-28.
Pozniak AL, Gallant JE, DeJesus E, et al. Superior outcome for tenofovir DF (TDF),
emtricitabine (FTC) and efavirenz (EFV) compared to fixed dose zidovudine/lamivudine
(CBV) and EFV in antiretroviral naive patients. 3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and
Treatment; 2005; Río de Janeiro, Brasil (abstract WeOa0202).
Primer Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral, Ciudad Autónoma de Buenos Aires,
noviembre 2006
Saag MS, Cahn P, Raffi F, et al. Efficacy and safety of emtricitabine vs stavudine in
combination therapy in antiretroviral-naïve patients: a randomized trial. JAMA
2004;292:180-190.
Sax PE, Islam R, Walensky RP, et al. Should resistance testing be performed for treatmentnaïve HIV-infected patients? A cost-effectiveness analysis. Clin Infect Dis 2005;41:13161323.
Tural C, Ruiz L, Holtzer C, et al. Clinical utility of HIV-1 genotyping and expert advice: the
Havana trial. AIDS 2002;16:209-218.
Vandamme AM, Sonnerborg A, Ait-Khaled M, et al. Updated European recommendations
for the clinical use of HIV drug resistance testing. Antivir Ther 2004;9:829-848.
Vittinghoff E, Scheer S, O'Malley P, et al. Combination antiretroviral therapy and recent
declines in AIDS incidence and mortality. J Infect Dis 1999;179:717-720.
Vray M, Meynard JL, Dalban C, et al. Predictors of the virological response to a change in
the antiretroviral treatment regimen in HIV-1-infected patients enrolled in a randomized
trial comparing genotyping, phenotyping and standard of care (Narval trial, ANRS 088).
Antivir Ther 2003;8:427-434.
Wegner SA, Wallace MR, Aronson NE, et al. Long term efficacy of routine access to
antiretroviral resistance testing in HIV type 1-infected patients: results of the clinical
efficacy of resistance testing trial. Clin Infect Dis 2004;38:723-730.
Weinstock HS, Zaidi I, Heneine W, et al. The epidemiology of antiretroviral drug resistance
among drug-naive HIV-1-infected persons in 10 US cities. J Infect Dis 2004,189:2174-2180.
Wensing AM, van de Vijver DA, Angarano G, et al. Prevalence of drug-resistant HIV-1
variants in untreated individuals in Europe: implications for clinical management. J Infect
Dis 2005;192:958-966.
VII – SUSPENSION DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
La Suspensión del Tratamiento Antirretroviral (TARV) constituye una estrategia que se presenta con
relativa frecuencia en diferentes situaciones clínicas. Algunas han sido evaluadas en ensayos
clínicos y otras no. Las que han sido evaluadas se encuentran relacionadas con:
A) La Infección Aguda
B) El Tratamiento de la infección crónica
C) El fallo virológico a múltiples esquemas antirretrovirales
A) Luego de un curso variable de tratamiento iniciado durante la infección aguda. (Ver sección
correspondiente).
B) En la infección crónica, las interrupciones del TARV exploraron un doble objetivo: la
“autoinmunizacion” con el objetivo de promover el control inmunológico de la replicación viral y la
reducción de la exposición a los componentes del esquema terapéutico con la consiguiente
reducción en los riesgos de toxicidad y los costos asociados al tratamiento.
Estudios recientes examinaron la interrupción estructurada del tratamiento utilizando como guía el
recuento de CD4 o un intervalo de suspensión predeterminado.
La estrategia de suspensión del TARV en pacientes con supresión viral no ha resultado beneficiosa
para los mismos.
Estudios clínicos:
ƒ En el estudio SMART, con 5472 pacientes seguidos durante un promedio de 15 meses, la
suspensión del TARV cuando los CD4 superaban las 350 cél/mm3 y la reinstauración del
mismo con menos de 250 cél/mm3 mostró no ser seguro ya que aumentó el riesgo de
progresión y muerte, comparado con una rama, donde los pacientes continuaban bajo
TARV.
ƒ En el estudio TRIVACAN la estrategia de suspensión resultó ser menos segura que la
continuidad, con aumento de la morbilidad, fundamentalmente por complicaciones
bacterianas, en pacientes que presentaban entre 200 y 500 linfocitos CD4.
Por las razones citadas, ambos estudios fueron interrumpidos prematuramente.
ƒ Dos estudios randomizados, con menor número de pacientes, el BASTA (69 pacientes
seguidos durante 64 semanas) y otro realizado por el HIV Netherlands Australia Thailand
Research Collaborative, con 74 pacientes, no demostraron problemas de seguridad.
Están en marcha otros ensayos que utilizan niveles de CD4 más altos para la interrupción y que
probablemente traerán mayor claridad sobre esta estrategia.
Actualmente la interrupción estructurada de TARV no está recomendada en la práctica clínica
C) En el fracaso virológico con variantes virales multirresistentes, la suspensión temporaria del
tratamiento ha intentado favorecer la reversión a variantes virales susceptibles y en consecuencia
optimizar la respuesta virológica a un nuevo régimen.
Un número de estudios recientes han demostrado que la interrupción del tratamiento durante el
fracaso virológico no aporta beneficio a largo plazo, y que por el contrario, puede asociarse a graves
complicaciones secundarias a la progresión de la enfermedad.
ƒ Cuatro ensayos clínicos randomizados que incluyeron entre 41 y 270 pacientes en fracaso
virológico a múltiples clases de drogas y con virus multirresistentes evaluaron la estrategia
de una interrupción del tratamiento previo al inicio de un nuevo régimen versus el cambio
inmediato de terapia con un tratamiento alternativo guiado por un test de resistencia. El
intervalo de interrupción de la terapia fue entre 8 y 16 semanas según el estudio, y los
pacientes recibieron TARV con un promedio de 3, 6 a 7 drogas antirretrovirales. La carga
viral plasmática al comienzo de la terapia de rescate fue entre 4.3 y 5 log10 copias/ml.
Con la excepción de un estudio que evaluó un tiempo de suspensión de TARV de 8 semanas, la
proporción de pacientes con niveles de carga viral no detectable y los recuentos de células CD4
entre quienes interrumpieron el tratamiento versus aquellos que continuaron los antirretrovirales
no observaron diferencias estadísticamente significativas después de reiniciar la terapia. Sin
embargo, en el estudio que incluyó el mayor número de pacientes (n=270) la progresión de la
enfermedad o muerte fue significativamente mayor en los pacientes que interrumpieron el TARV
(22/138) versus aquellos que lo continuaron (12/132) (p=0.01).
Como se mencionó en el párrafo inicial existen otras situaciones clínicas, aún no evaluadas en
ensayos clínicos, que pueden requerir la suspensión del TARV.
A) Toxicidad severa a los medicamentos antirretrovirales (ej:, acidosis láctica, citopenias,
aumento de las transaminasas (grado 4 de toxicidad)
B) Coinfecciones cuyo manejo terapéutico puede ocasionar interacciones que afecten la
eficacia terapéutica o exacerbación de las mismas
C) Profilaxis de la transmisión vertical en mujeres que no tienen criterios de inicio de TARV
D) Fatiga del TARV (“descanso”)
E) Pacientes que iniciaron TARV según recomendaciones actualmente no vigentes
F) Otras
A) Toxicidad severa: se refiere a los casos de acidosis láctica, citopenias, aumento de las
transaminasas (grado 4 de toxicidad) (alanino amino transferasa y aspartato amino transferasa, TGP
y TGO respectivamente). La manifestación de toxicidad puede ser específica a una de las drogas del
esquema indicado (anemia por AZT) en cuyo caso se puede reemplazar la droga causal por otra con
diferente perfil de toxicidad. En otros casos la toxicidad es inespecífica ya que no se puede precisar
si alguna de las drogas del esquema terapéutico es la responsable de la misma o puede tratarse que
los componentes del esquema puedan adicionar toxicidad. En tal caso debe suspenderse
simultáneamente todos los componentes del régimen terapéutico indicado si poseen vida media
similar y reintroducirse luego de la resolución o mejoría de la toxicidad. (Ver 1er comentario)
B) Tratamiento de coinfecciones: como puede ser el caso de coinfección con TBC y en que ambos
tratamientos pueden producir interacciones afectando negativamente la eficacia de uno o ambos
tratamientos. En el caso de interacciones farmacológicas asociadas al tratamiento de coinfecciones,
se recomienda reiniciar la terapia antirretroviral al finalizar el tratamiento de la intercurrencia si
esto es posible.
Finalmente, los pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, que suspendan su tratamiento
con lamivudina, emtricitabina o tenofovir, deben ser cuidadosamente monitorizados por el riesgo a
presentar una exacerbación de su hepatitis que en algunos casos pueden ocasionar daño hepático
severo.
C) Profilaxis de la transmisión vertical en mujeres que no tienen criterios de inicio de TARV: las
mujeres embarazadas HIV reactivas que iniciaron TARV en el embarazo con el único objetivo de
disminuir la transmisión vertical, ya que no tenían criterios de inicio de TARV por su estado de
salud, pueden decidir suspender el TARV luego del parto. Si el esquema terapéutico contiene
medicamentos antirretrovirales con vida media diferente se debe tener en cuenta lo señalado en el
1er comentario. Mutaciones de resistencia a la NVP fueron observadas en el puerperio en mujeres
que recibieron TARV con el único propósito de disminuir la transmisión vertical. Un estudio reporta
hasta 16% de presencia de mutaciones de resistencia a la NVP en mujeres a quienes en el momento
de la suspensión del TARV se mantuvieron los INTI durante 5 días más luego de la interrupción del
INNTI.
D) Fatiga al TARV: es el caso de pacientes que solicitan una interrupción del TARV por “fatiga al
TARV” y desean unas vacaciones de la terapéutica. Deben ser aconsejados claramente sobre los
riesgos asociados a la progresión de la enfermedad y al desarrollo de resistencia así como también
del máximo tiempo de interrupción terapéutica. Tener en cuenta lo señalado en el 1er comentario.
E) Pacientes que iniciaron TARV según recomendaciones actualmente no vigentes: para los
pacientes que iniciaron TARV según recomendaciones previas y que evolucionaron sin
manifestaciones clínicas relacionadas al HIV, CD4> 350 cél/mm3 y carga viral no detectable, se
puede suspender dicha terapia en el marco de un ensayo clínico con seguimiento estricto y luego
de informarle claramente al paciente los posibles beneficios y desventajas que se puedan obtener
con esta estrategia. Tener en cuenta lo señalado en el 1er comentario.
F) Otras: existen otras situaciones, como la presencia de una enfermedad intercurrente
(pancreatitis, gastroenteritis) o la indicación de una cirugía, donde es necesario evitar la ingesta oral
motivo por el cual se requiere la suspensión del TARV. Asimismo puede darse el caso de que alguna
o varias de las medicaciones del esquema de tratamiento del paciente no se encuentren
disponibles. Cuando la interrupción puede ser anticipada (cirugía programada) se debe evaluar
cuidadosamente la vida media de los componentes del esquema y la necesidad de la toma de los
mismos con alimentos para una mejor absorción. En estos casos se pueden presentar las siguientes
variantes:
a) Los componentes del TARV tienen vida media similar y no requieren la toma simultánea
de alimentos para una mejor absorción. En este caso se pueden suspender simultáneamente o
administrar todas juntas con un sorbo de agua si la situación lo permite.
b) Los componentes del TARV tienen vida media similar, requieren la toma simultánea de
alimentos para una mejor absorción pero tiene contraindicado el ingreso de líquidos y sólidos por
vía oral. En este caso se deben suspender simultáneamente todos los componentes del TARV.
c) Los componentes del TARV tienen vidas medias diferentes. Tener en cuenta lo señalado
en el 1er comentario.
En estas situaciones la interrupción del TARV deberá ser evaluada caso por caso con la
opinión de un experto y cuidadosamente monitoreada a intervalos frecuentes
COMENTARIOS
1) Si los componentes del TARV tienen vida media similar, las drogas pueden ser suprimidas
simultáneamente y readministradas de igual forma cuando las razones de la suspensión hayan
cesado. Si los componentes del TARV contienen drogas de vida media diferente, es decir
medicación antirretroviral con vida media más corta y más larga como EFV o NVP, niveles
sanguíneos subóptimos de estas últimas pueden persistir durante una a tres semanas con el
riesgo de seleccionar variantes virales resistentes. En este contexto, algunos expertos
recomiendan interrumpir los INNTI y mantener los INTI por algunos días más (el intervalo
óptimo se desconoce) o introducir un IP y luego de asegurarse que también se logra supresión
viral, suspender todos los componentes a la vez. En caso de reintroducirse la nevirapina, luego
de una suspensión prolongada (mayor a dos semanas) se administrará a dosis de 200 mg. por
día durante 14 días, seguida por la dosis plena de 400 mg diarios por el potencial riesgo de
toxicidad.
2) Es aconsejable cuando se suspende el TARV un seguimiento clínico y de laboratorio estricto
y a intervalos frecuentes.
3) Se le debe informar al paciente que cuando se interrumpe el TARV la carga viral se puede
incrementar y que usualmente alcanzará los valores pretratamiento. Esto significa que se
logrará un mayor riesgo de transmisión.
Bibliografía:
1) Benson C, Structured treatment interruptions-New finding. Topics in HIV Medicine,
2006;14:107-111
2) Bessesen M, Ives D, Condreay L, et al. Chronic active hepatitis B exacerbations in human
immunodeficiency virus-infected patients following development of resistance to or
withdrawal of lamivudine. Clin Infect Dis., 1999. 28(5):1032-5.
3) Cardiello PG, Hassink E, Ananworanich J, et al. A prospective, randomized trial of structured
treatment interruption for patients with chronic HIV type 1infection. Clin Infect Dis, 2005.
40(4):594-600.
4) Cunningham CK, Chaix ML, Sullivan JL.J Infect Dis. 2002 Jul 15;186(2):181-8. Epub 2002 Jun
26.Development of resistance mutations in women receiving standard antiretroviral
therapy who received intrapartum nevirapine to prevent perinatal human
immunodeficiency virus type 1 transmission: a substudy of pediatric AIDS clinical trials
group protocol 316.J Infect Dis. 2002 Jul 15;186(2):181-8. Epub 2002 Jun 26.
5) Danel C, Moh R, Minga A, et al. CD4-guided structured antiretroviral treatment interruption
strategy in HIV-infected adults in west Africa (Trivacan ANRS 1269 trial): a randomised trial.
Lancet. 2006 Jun 17; 367(9527):1981-9.
6) El-Sadr W, Neaton J. et al. Episodic CD4-guided use of ART is inferior to continuous therapy:
Results of the SMART study. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections;
February 5-8, 2006; Denver, CO. Abstract 106LB.
7) Eshleman SH, Guay LA, Mwatha A, Brown ER, Cunningham SP, Musoke P, Mmiro F, Jackson
JB. Characterization of nevirapine resistance mutations in women with subtype A vs. D HIV1 6-8 weeks after single-dose nevirapine (HIVNET 012).J Acquir Immune Defic Syndr. 2004
Feb 1;35(2):126-30
8) Guidelines for the Use of Antiretroviral Agent in HIV-1-Infected Adults and Adolescents.
October 10, 2006.
9) Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents.
October 10, 2006.
10) Hammer S., et al., Treatment for Adult HIV Infection. 2006 recommendations of the
International AIDS Society-USA Panel. JAMA 2006;2006:296:827-843
11) Jackson JB, Becker-Pergola G, Guay LA, Musoke P, Mracna M, Fowler MG, Mofenson LM,
Mirochnick M, Mmiro F, Eshleman SH. AIDS. 2000 Jul 28;14(11):F111-5.Identification of the
K103N resistance mutation in Ugandan women receiving nevirapine to prevent HIV-1
vertical transmission. AIDS. 2000 Jul 28; 14(11): F111-5.
12) LyonsF, Coughlan S, Byrne C, et al. Emergence of genotypic resistance in HIV-1,- infected
pregnant taking HAART to reduce mother-to-child transmission of HIV-1-. 11th Conference
of Retroviruses and Opportunistic Infections. February 24-28, 2002. San Francisco, CA.
Abstract 892.
13) Maggiolo F, Ripamonti D, Gregis G, et al. Effect of prolonged discontinuation of successful
antiretroviral therapy on CD4 T cells: a controlled, prospective trial. AIDS, 2004. 18(3):43946.
14) Mc Cance-Katz EF, Rainey PM, Smith P, et al. Drug interactions between opioids and
antiretroviral medications: interaction between methadone, LAAM, and nelfinavir. AM J
Addict, 2004. 13(2):163-80.
15) Primer Consenso Argentino de Tratamiento Antirretroviral. Buenos Aires, Argentina.
Noviembre de 2006.
16) Ribaudo HJ, Haas DW, Tierney C, et al.Pharmacogenetics of plasma efavirenz exposure after
treatment discontinuation: an Adult AIDS Clinical Trials Group Study. Clin Infect Dis, 2006.
42(3):401-7
17) Sellier P, Clevenbergh P, Mazeron MC, et al. Fatal interruption of a 3TC-containing regimen
in a HIV infected patient due to re-activation of chronic hepatitis B virus infection. Scand J
Infect Dis., 2004. 36(6-7):533-5.
VIII – INFECCIÓN AGUDA Y SINDROME RETROVIRAL AGUDO
Abarca el lapso entre la constatación de la infección productiva (detección del virus en
plasma) y la identificación de anticuerpos en plasma (seroconversión definitiva del Western Blot).
La media de aparición de anticuerpos es de seis semanas (26-35 días). Para realizar el diagnóstico
definitivo siempre debe disponerse de un test serológico subsecuente confirmatorio. Este período
generalmente cursa con una CV muy aumentada y una disminución transitoria de los linfocitos CD4.
Es raro que se desarrollen infecciones oportunistas.
Las manifestaciones clínicas habituales de esta etapa se enumeran en la tabla 9. La
incidencia de las mismas varía desde el 10% (casos graves) al 90% (algún síntoma), la mayoría de las
series refiere síntomas en mas del 75% de los pacientes. En este caso el cuadro se denomina
Síndrome Retroviral Agudo o de Primoinfección. Dado la baja especificidad de los hallazgos clínicos,
el cuadro no suele diagnosticarse. Es importante, sobre todo desde el punto de vista
epidemiológico, realizarlo en esta etapa y considerarlo en todos los pacientes con síndrome febril
cuando existe una posible exposición al HIV en las 2 – 4 semanas previas.
INFECCIÓN RECIENTE
Abarca el lapso entre la infección aguda y la infección crónica por HIV. Por convención se ha
establecido hasta los 180 días de la exposición. Constituiría una oportunidad para identificar
resistencia en pacientes que no han recibido tratamiento alguno. El test de resistencia es más
redituable mientras más cerca esté su realización de la fecha de infección. Posteriormente las
mutaciones persisten y pueden ser o no detectables en función de la capacidad replicativa de las
cepas mutantes que compite con la cuasiespecie del virus salvaje.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO:
Detección directa del Virus. o de sus anticuerpos
Detección del RNA viral por técnicas de amplificación de ácidos nucleicos en plasma (RTPCR – NASBA - bDNA) o detección del Antígeno p24 por ELISA, con anticuerpos para HIV negativos o
indeterminados (ELISA, Western Blot).
Los tests pueden resultar positivos precozmente, entre 7 a 11 días de establecida la
infección. Entre el 2-9% de pacientes sin infección HIV tienen resultados falsos positivos, casi
siempre con cargas virales <10.000 copias/ml.
Cuando el diagnóstico de infección aguda se hubiera establecido a través de la detección de HIVRNA, deberá ser siempre confirmado por estudios serológicos convencionales que demuestren una
seroconversión posterior.
El Ag p24 es una alternativa menos costosa, altamente específica pero con sensibilidad del 79%
- 87%. Menos del 1% de los pacientes puede tener falsos positivos de esta prueba.
El diagnóstico de infección reciente en los pacientes con un Western Blot positivo solo podrá
confirmarse si el paciente tiene un test negativo documentado dentro de los 6 meses previos o
sospecharse si el paciente tiene un test previo negativo documentado en el último año y un cuadro
clínico compatible con síndrome retroviral agudo en los últimos 6 meses.
TRATAMIENTO
Es controvertido y debe ser considerado opcional. Algunos expertos sugieren iniciarlo lo
más precozmente posible; antes del mes de la exposición al HIV y hasta 6 meses posteriores a la
seroconversión. Otros consideran que los mejores candidatos a recibir tratamiento son aquellos
que cursan con un cuadro clínico severo como por ej. la meningoencefalitis.
La evidencia disponible sugiere que esta estrategia implica un tratamiento por tiempo
indeterminado, debido al fracaso de las estrategias de suspensión del tratamiento en infección
primaria. Asimismo se ha comprobado que no es posible erradicar la infección viral aunque el
tratamiento sea iniciado precozmente. Toda indicación de tratamiento deberá considerar los
riesgos y beneficios potenciales y ser discutida con el paciente.
Las ventajas potenciales de iniciar TARV serían:
9 Disminución de la tasa de transmisión de la infección.
9 Supresión temprana de la replicación viral inicial con el consiguiente impacto sobre la
diseminación y la agresión inicial al sistema inmunológico.
9 Disminución de la severidad de los síntomas.
9 Declinación de la carga viral inicial que podría traducirse en disminución del tiempo hasta la
progresión de la enfermedad.
Los riesgos potenciales son:
9 Eventual alteración de la calidad de vida.
9 Desarrollo de toxicidad, efectos adversos e intolerancia en el mediano y largo plazo.
9 Limitación de opciones futuras de tratamiento.
Recomendaciones:
•
•
•
•
•
•
•
En caso de sospecha de Síndrome retroviral agudo confirmar el diagnóstico mediante tests
de detección directa (HIV-RNA o Ag p24).
Solicitar siempre test serológicos confirmatorios en el seguimiento si el inicial era negativo
o indeterminado.
Solicitar tests de resistencia (genotipificación) a todos los pacientes con diagnóstico
confirmado de infección aguda en los que se decida iniciar tratamiento antirretroviral.
Si se decide iniciar tratamiento, en lo posible realizarlo dentro del marco de estudios
clínicos controlados. Se recomienda referir a los pacientes a centros que realicen
investigación clínica.
Proporcionar al paciente información referida a la infección por HIV, soporte psicológico y
consejos de cómo reducir el riesgo de transmisión a terceras personas.
Proporcionar al paciente posibilidad de evaluar y testear a sus contactos sexuales recientes
para determinar si hubo transmisión de la infección.
Tratar a enfermos con cuadros clínicos severos ( por ej. meningoencefalitis)
TABLA 8: SIGNOS Y SÍNTOMAS DE INFECCIÓN AGUDA
Fiebre
96%
Linfadenopatías
74%
Faringitis
70%
Rash
40-70% Eritema maculopapular con lesiones en cara, tronco y
algunas veces extremidades (incluyendo palmas y plantas). Ulceraciones mucocutáneas en
boca, esófago y/o genitales
Mialgias o artralgias
54%
Diarrea
32%
Cefaleas
32%
Nauseas y vómitos
27%
Hepatoesplenomegalia
14%
Pérdida de peso
13%
Aftas
12%
Síntomas neurológicos
12%
Meningoencefalitis o meningitis aséptica
Neuropatía periférica o radicular
Parálisis facial
Síndrome de Guillain Barré
Neuritis braquial
Alteraciones cognitivas o psicosis
Una minoría de pacientes puede presentar infecciones oportunistas en el momento de la
infección aguda por HIV.
Bibliografía:
1 Avances en el diagnóstico y tratamiento de la infección aguda por VIH-1. Miró J; Sued
O; Plana M; Fumarola T y Gallart T. Enferm Infecc Microbiol Clin 2004; 22(10):643:59.
2 Briones C, Pérez Olmeda M, Rodríguez C, Del Romero J, Hertogs K, Soriano V. Primary
genotypic and phenotypic HIV-1 drug resistant in recent seroconverters in Madrid. J
Acquir Immun Defic Syndr 2001; 26:145-50.
3 Daar ES, Little S, Pit J, et al. Diagnosis of primary HIV-1 infection. Ann Intern Med 2001;
134:25-9.
4 Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and
Adolescents. May 4, 2006.
5 Hecht FM, Busch MP, Rawal B, et al. Use of laboratory tests and clinical symptoms for
identifications of primary HIV infection. AIDS 2002; 16:1119-29.
6 Hecht FM, Wang L, Collier A, et al: A Multicenter Observational Study of the Potential
Benefits of Initiating Combination Antiretroviral Therapy during Acute HIV Infection. J
Infect Dis 2006; 194: 725-733.
7 Pilcher CD, Eron JJ, Shanon G, Gay C, Cohen MS. Acute HIV revisited: new opportunities
for treatment and prevention. J Clin Invest 2004; 113: 937-945.
8 Pincus JM, Crosby SS, Losina E, King ER, LaBelle C, Freedberg KA. Acute human
immunodeficiency virus infection in patients presenting to an urban urgent care center.
Clin Infect Dis. 2003;37:1699-704.
9 Primer Consenso Argentino de Tratamiento Antirretroviral. Buenos Aires, Argentina.
Noviembre de 2006.
10 Rich JD, Merriman NA, Mylonakis E, et al. Misdiagnosis of HIV infection by HIV-1 plasma
viral load testing: a case series. Ann Intern Med 1999; 130:37-9.
11 Smith DE, Walter BD, Cooper DA, Rosemberg ES, Kaldor JM. ¿Is antiretroviral
treatment of primary HIV infection clinically justified on the basis of current evidence?
AIDS 2004; 18:709-718.
12 Streeck H, Jessen H, Alter G et al: Immunological and Virological Impact of Highly
Active Antiretroviral Therapy Initiated during Acute HIV-1 Infection. J Infect Dis 2006;
194: 734-739.
IX – RECOMENDACIONES PARA EL USO DE AGENTES ANTIRRETROVIRALES EN EMBARAZADAS
INFECTADAS POR HIV Y PREVENCION DE LA TRANSMISION PERINATAL
La transmisión vertical es el modo dominante de adquisición de la infección por HIV en los niños.
Entre los años 2001 y 2007 el 4,3% de los diagnósticos (1.493 personas) corresponde a infecciones
por transmisión vertical (TV), con 700 varones que se infectaron en este período por esta vía, 789
mujeres y 4 niños con sexo desconocido.
La tasa de niños infectados (TNI)1 por transmisión vertical por cada 10.000 nacidos vivos mostró un
aumento hasta el período 1995-1996, cuando llegó a 4,74, para luego descender sostenidamente
hasta alcanzar, en 2005, un valor de 0,87. El comienzo de la caída coincide con la implementación
en nuestro país (1995) del protocolo ACTG 076 .
El embarazo no debe ser tomado como una contraindicación o impedimento para que la mujer
reciba un tratamiento óptimo, similar al de las no embarazadas, tanto en lo que se refiere a los
estudios de CD4 y carga viral como con respecto a su tratamiento, con la consideración adicional
del efecto en la embarazada y del impacto potencial de dicha terapia sobre el producto de la
concepción.
Principios generales para el uso de antirretrovirales en el embarazo
La evaluación inicial de la embarazada infectada deberá incluir un estudio del estado actual de la
infección y recomendaciones relacionadas con el tratamiento antirretroviral. Esta evaluación debe
incluir: Evaluación del grado de inmunodeficiencia existente, determinado por el recuento de
linfocitos CD4, riesgo de progresión de enfermedad determinado por la carga viral, historia de
terapia antirretroviral, anterior o actual, tiempo de gestación y necesidad de tratamientos
adicionales o de quimioprofilaxis. Descartar otras enfermedades de transmisión sexual.
La consideración del uso de drogas antirretrovirales durante el embarazo deberá incluir.
El conocimiento existente sobre el efecto de dichas drogas sobre el producto de la concepción,
incluyendo la falta de datos sobre el seguimiento a largo plazo y el uso de las drogas durante el
embarazo, las recomendaciones existentes en términos de tratamiento para la salud de la mujer
infectada, la eficacia demostrada de AZT para reducir la transmisión perinatal del HIV y la
adherencia al esquema de tratamiento indicado para evitar el desarrollo de resistencia.
La decisión de drogas antirretrovirales deberá ser tomada en conjunto con la paciente, luego de
informarle los riesgos y beneficios conocidos y probables para ella y su hijo.
Consideraciones farmacocinéticas y toxicidad de drogas antirretrovirales en el embarazo:
INTI:
Zidovudina: (C)*: No hay evidencias de teratogenicidad, debe ser incluido siempre en los regímenes
para embarazadas, excepto toxicidad comprobada o tratamiento con estavudina.
Lamivudina:(C)* hay extensa experiencia en uso en embarazadas, combinado con zidovudina.
Didanosina (B)* no deberá ser indicado con estavudina (categoría C) por casos de acidosis láctica
reportados en embarazadas.
Abacavir (C)*: reacciones de hipersensibilidad en 5-8% de pacientes no embarazadas, se desconoce
la incidencia de esta complicación en embarazadas.
Emtricitabina (FTC), (C)*, faltan estudios en embarazadas para indicar su uso.
Tenofovir (B)*: faltan estudios en embarazadas para indicar su uso.
INNTI:
1
La TNI se calcula como el número de niños infectados por transmisión vertical en un año dado sobre el número total de
niños nacidos vivos ese año; y no debe confundirse con la tasa de transmisión vertical que se calcula como el número de
niños infectados por TV respecto del número de partos de mujeres VIH+.
Efavirenz (D)* Debido a los efectos teratogénicos evidenciados en monos y los casos reportados de
defectos del tubo neural en humanos, el uso de efavirenz está contraindicado durante el primer
trimestre del embarazo.
Nevirapina (C)* Dentro de los efectos adversos más frecuentes asociados con el uso de la
nevirapina (NVP) se encuentra el exantema y la hepatitis. Cuando se utiliza esta droga debe hacerse
monitoreo de la toxicidad hepática, con mayor atención en las primeras 18 semanas de la terapia .
Se recomienda solicitar determinación de transaminasas cada 2 semanas durante el primer mes,
cada 4 semanas los siguientes cuatro meses y luego cada 1 a 3 meses.
Si existe enfermedad hepática previa se solicitará función hepática al comienzo de la terapia, y
luego mensualmente.
Aquellas embarazadas que presentaron exantema con NVP deben ser monitoreadas con
transaminasas mientras reciben nevirapina. Si presentan aumento de las transaminasas, estén o no
sintomáticas, se recomienda suspender la terapia.
Las mujeres que empiezan su embarazo y recibían NVP sin complicaciones, pueden continuar con la
terapia a pesar del recuento de CD4.
Indicar con precaución en aquellas mujeres con más de 250 CD4/mm3.
Inhibidores de proteasa:
Nelfinavir (B)*: no hay evidencia de teratogenicidad, la dosis para alcanzar niveles adecuados de la
droga es 1250 mg, 2 veces al día.
Lopinavir/ritonavir: (C)* no hay evidencia de teratogenicidad, faltan datos de farmacocinética con
la formulación en comprimidos, no hay clara recomendación sobre indicar 3 tabletas cada 12 hs. en
el tercer trimestre.
Indinavir (C)* ha sido asociado con hiperbilirrubinemia en el recién nacido. Solamente debería
indicarse si es imposible tratar con nelfinavir o saquinavir; y combinado con ritonavir, (B). Se
desconoce la dosis óptima de esta combinación en las embarazadas.
Saquinavir(B)*–cápsulas blandas: hay datos farmacocinéticos limitados en su uso en embarazadas,
tanto en su presentación única como en combinación con ritonavir(SQV 1000+RTV 100 mg).
Se ha informado hiperglucemia y desarrollo de diabetes mellitus en pacientes en tratamiento con
inhibidores de la proteasa, por lo tanto se recomienda el monitoreo frecuente de la glucemia.
Los datos actuales son insuficientes para recomendar:
Amprenavir(C)*, Atazanavir (B)*, Darunavir(B)*, Fosamprenavir(C)* y Tipranavir (C)*.
Inhibidores de la fusión:
Enfuvirtide (B)*: no hay estudios ni experiencia en embarazadas para recomendar su uso.
* categorías de FDA para administración de drogas en embarazadas.
Resistencia a los antirretrovirales
Los primeros datos que alertaron sobre el riesgo de emergencia de resistencia durante el embarazo
provinieron de los estudios que evaluaron la eficacia del uso de una monodosis de NVP en el
trabajo de parto y en el recién nacido (HIVNET-012). La administración de NVP como monoterapia
selecciona, rápidamente, mutaciones de resistencia, como la mutación K103N que fue reportada en
el 20% (HIVNET 006), seis semanas después de haber recibido 200 mg. de NVP, como dosis única.
En el período de seguimiento post-parto del estudio PHPT-2 (administración de una monodosis de
NVP al comienzo del trabajo de parto a las madres que estaban recibiendo AZT y a sus neonatos
dentro de las primeras 48 a 72 horas de vida), en las mujeres enroladas que reiniciaron el
tratamiento antirretroviral y fueron estudiadas para evaluar el desarrollo de resistencia, se observó
que después de 6 meses de tratamiento, el porcentaje con carga viral <50 copias/ml fue de 49% en
el grupo que recibió monodosis de NVP versus el 68% de las que no recibieron NVP intra-parto. Se
detectaron mutaciones de resistencia a INNTI, en el 32% de las que recibieron monodosis de NVP
intra-parto.
La presencia de mutaciones que confieren resistencia a los análogos de nucleósidos estaría
relacionada con la enfermedad avanzada materna y la duración o exposición a estas drogas. La
resistencia a 3TC puede desarrollarse rápidamente y se han detectados niveles del 12% - 40%
cuando se administró con AZT durante el embarazo, pero no se observaron mutaciones cuando se
indicó solamente en el parto.
Sin embargo, persiste el interrogante sobre el impacto de la terapia ARV durante el embarazo, en la
respuesta virológica futura, de mujeres sin criterio de tratamiento que iniciarán la terapia en un
futuro alejado del parto.
La prevalencia de mutaciones de resistencia a ARVs fue del 16% en una cohorte de mujeres de
Latinoamérica y El Caribe, sin criterios de inicio de tratamiento pero expuestas a triple terapia como
profilaxis de la transmisión vertical del HIV. Hay escasa evidencia con respecto al impacto clínico de
la emergencia de mutaciones durante la profilaxis de la transmisión perinatal del HIV.
El tiempo de permanencia de las mutaciones de resistencia puede ser un determinante importante
de la progresión clínica y de la falla virológica en mujeres expuestas a antirretrovirales durante el
embarazo. Si bien se han detectado mutaciones de resistencia hasta 6 meses después de
suspendido el tratamiento post-parto, no es claro, el significado clínico de la persistencia de estas
mutaciones.
El inicio alejado de la terapia, cuando las mutaciones presentes post-parto, hayan desaparecido,
podría favorecer la respuesta terapéutica aunque existe la posibilidad de que estas mutaciones,
vuelvan a emerger bajo la presión de las drogas al reiniciar el tratamiento.
Indicaciones para realizar pruebas de resistencia en embarazadas:
1. Se recomienda la realización del ensayo de resistencia en casos bajo TARV, con supresión
inadecuada de la carga viral.
2. En mujeres con exposición previa a antirretrovirales se recomienda la realización de un control
precoz de la carga viral (4 a 8 semanas) para evaluar respuesta virológica adecuada.
Recomendaciones para uso de antirretrovirales para reducir la transmisión vertical
Debido a que, según datos disponibles, el mayor porcentaje de transmisión ocurre cerca del
momento del o durante el parto y que los niveles de carga viral plasmática se correlacionan con el
riesgo de transmisión, se recomienda el uso de tratamiento antirretroviral combinado en cualquier
momento del embarazo luego de las 14 semanas.
Escenarios posibles en el TARV, en mujeres VIH infectadas:
1. Recibe TARV, y se embaraza:
a. Continuar TARV que recibía, excepto que contenga efavirenz o la combinación
didanosina-estavudina.
b. Realizar control temprano de carga viral (CV), 4 a 8 semanas del diagnóstico de
embarazo, para evaluar respuesta virológica.
c. Recomendar test de resistencia si la paciente tiene viremia detectable, con el TARV
actual.
d. No suspender TARV en el primer trimestre, si la paciente por su condición clínica,
requiere tratamiento.
e. Administrar el componente intraparto de zidovudina EV, y continuar el TARV postparto.
f. Indicar operación cesárea con carga viral (CV) plasmática > 1.000 cp/ml, cercana al
parto.
g. Al recién nacido, indicar zidovudina jarabe a 2 mg/kg/dosis cada 6 horas, entre las 6 y
12 hs de vida, por seis semanas.
2. Naïve de tratamiento, que REQUIERE TARV:
a. Utilizar esquemas combinados, teniendo en cuenta las drogas contraindicadas en el
embarazo.
b. Iniciar el TARV, aún en el primer trimestre, en quién por su estado de salud, así lo
requieran. (contraindicado el uso de efavirenz).
c. Indicar zidovudina, siempre que sea posible.
d. Administrar el componente intraparto de zidovudina EV, y continuar el TARV postparto.
e. Realizar operación cesárea en pacientes con carga viral (CV) plasmática > 1.000 cp/ml,
cercana al parto. ( Ultimo mes
f. Al recién nacido, indicar zidovudina jarabe a 2 mg/k/dosis cada 6 horas, entre las 6 y 12
hs de vida, por seis semanas.
g. Recomendar test de resistencia, si la paciente tiene viremia detectable, después de 3
meses de iniciado el tratamiento
3. Naïve de tratamiento, que NO requiere TARV:
a. Indicar TARV combinado, de acuerdo a la evaluación clínica e inmunológica:
• Con CV <20.000 cp/ml, considerar el esquema de AZT+3TC+ABC.
• Con CV <1.000 cp/ml, considerar AZT + 3TC o AZT monoterapia.
b. Indicar el componente intraparto de zidovudina EV.
c. Discontinuar en el postparto el TARV. En régimen con INNTI (Nevirapina) considerar
discontinuarlo en primer lugar y 7 días después los INTI, para prevenir el desarrollo de
resistencia. (datos limitados)
h. Recomendar test de resistencia, si la paciente tiene supresión viral es subóptima,
bajo el TARV actual. DESPUES DE 3 MESES DE INICIADO EL TRATAMIENTO
d. Realizar operación cesárea en pacientes con carga viral (CV) plasmática > 1.000 cp/ml,
cercana al parto. . Ultimo mes.
e. Al recién nacido, indicar zidovudina jarabe a 2 mg/k/dosis cada 6 horas, entre las 6 y 12
hs de vida, por seis semanas.
4. Con TARV previo, pero, que en la actualidad no recibe TARV:
a. Obtener historia previa de TARV y evaluar la necesidad de TARV actual para su salud.
b. iniciar TARG para proteger al feto si la madre no necesita tratamiento siguiendo los
esquemas de las pacientes naïve que no requieren tratamiento
c. Realizar control temprano de carga viral (CV ), 4 a 8 semanas después del diagnóstico
de embarazo, Y REINICIADO EL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL para evaluar la
respuesta virológica
d. Realizar test de resistencia antes de iniciar TARV actual o si la supresión viral fuera
subóptima.
e. Indicar el componente intraparto de zidovudina EV
f. Discontinuar en el postparto el TARV. En régimen con INNTI considerar. (Nevirapina)
discontinuarlo en primer lugar y 7 días después los INTI, para prevenir el desarrollo de
resistencia. (datos limitados)
g. Realizar operación cesárea en pacientes con CV plasmática > 1.000 cp/ml, cercana al
parto. . Ultimo mes
h. Al recién nacido, indicar zidovudina jarabe a 2 mg/k/dosis cada 6 horas, entre las 6 y 12
hs de vida, por seis semanas.
5. En trabajo de parto, sin TARV previo.
Se proponen los siguientes esquemas de tratamiento:
a. Embarazada: AZT IV creo que hay que definir dosis y duración (puede ser la de abajo)
más una dosis única de 200 mg de NVP más 3TC 300 mg/día desde el comienzo del trabajo
de parto. Continuar con AZT + 3TC una semana post parto.
Recién nacido: indicar AZT oral 2 mg/kg cada 6 horas durante 6 semanas, más una dosis
única de NVP 2 mg/kg, entre las 48 y 72 horas, si la madre recibió la dosis de NVP con más
de 1 hora hasta el parto, o tan pronto como sea posible, si la madre no recibió la dosis NVP
intraparto.
b. Embarazada: AZT EV durante el trabajo de parto, hasta la ligadura del cordón.
Recién nacido: AZT oral 2 mg/k/dosis cada 6 hs., entre las 6 y 12 hs de vida, por seis
semanas.
Algunos autores prefieren combinación con otras drogas ARV, pero las dosis apropiadas
para los neonatos no están bien definidas y la eficacia adicional para reducir la transmisión
es desconocida. Se sugiere evaluación de esta situación por un especialista.
En el postparto, evaluar la necesidad de TARV a la madre.
6. Sin TARV durante el embarazo y/o el parto:
a. Recién nacido: Administrar AZT oral 2 mg/k/dosis cada 6 hs, por seis semanas. Se debe
empezar antes de las 6 a 12 hs del nacimiento, y no más tarde de las 72 Hs.
Algunos autores prefieren combinación con otras drogas ARV, pero las dosis apropiadas
para los neonatos no están bien definidas y la eficacia adicional para reducir la transmisión
es desconocida. Se sugiere evaluación de esta situación por un especialista.
Descartar la infección VIH en el niño en las primeras semanas de vida.
Puérpera: evaluar la necesidad de inicio de Tratamiento.
2.- Embarazada HIV positiva, que inició tratamiento antirretroviral de alta eficacia antes del tercer
trimestre, con respuesta virológica inicial, pero que tiene carga viral mayor a 1000 copias a las 36
semanas de gestación:
La incidencia de la transmisión cuando la carga viral materna está entre 1000-10.000 copias/ml es
de 1-12%; y con más de 10.000 copias/ml es del 9-29%. Por lo tanto, la recomendación de cesárea
sería adecuada a las embarazadas que presentan más de 1000 copias.
Por lo tanto, en este escenario se recomienda: Continuar terapia antirretroviral de alta eficacia;
considerar cesárea electiva a las 38 semanas de gestación y el componente intraparto y del recién
nacido del protocolo ACTG 076. Re-evaluar en el puerperio el tratamiento antirretroviral de la
madre
3.- Embarazada con terapia antirretroviral de alta eficacia, carga viral no detectable o menor de
1000 copias/ml, a las 36 semanas de gestación:
Asesoramiento sobre la probabilidad de transmisión del <2%, aún con parto vaginal. Continuar
tratamiento antirretroviral, Componente intraparto y del recién nacido del protocolo ACTG 076.
4.- Mujer HIV positiva, que ha elegido cesárea programada como modo de parto, pero que
presenta trabajo de parto reciente o escaso tiempo de rotura de membranas (< 4 hs.):
Si presenta dilatación cervical mínima, aconsejar cesárea y AZT intravenoso; en el caso de presentar
dilatación cervical mayor, se hará inducción y parto vaginal más AZT intravenoso. AZT jarabe al
recién nacido durante 6 semanas.
Bibliografía
1. Barret B, Tardieu M, Rustin P, et al. Persistent mitochondrial dysfunction in HIV-1 exposed
but uninfected infants: clinical screening in a large prospective cohort. AIDS 2003;17:176985
2. Bristol-Myers Squibb Company. Healthcare provider important drug warning letter [letter].
January 5, 2001.
3. Chaisilwattana P, Chokephaibulkit K, Chalermchockcharoenkit A, Vanprapar N, Sirimai K,
Chearskul S, et al. Short-course therapy with zidovudine plus lamivudine for prevention of
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1 in Thailand. Clin
Infect Dis 2002; 35:1405–1413.
Connor EM, Sperling RS, Gelber R, et al. Reduction of maternal infant transmission of
human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med
1994;331:1173–80.
Contopoulos-Ioannidis DG, Ionnidis JP. Maternal cell-free viremia in the natural history os
perinatal HIV-1 transmission: a meta-analysis. J Acquir Inmune Defic Syndr 1998;18:126-135
Cooper ER, Charurat M, Mofenson L, et al. Combination antiretroviral strategies for the
treatment of pregnant HIV-1–infected women and prevention of perinatal HIV-1
transmission. J Acquir mmune Defic Syndr. 2002;29:484–494
Cooper ER, Charurat M, Mofenson L, et al. Combination antiretroviral strategies for the
treatment of pregnant HIV-1–infected women and prevention of perinatal HIV-1
transmission. J Acquir mmune Defic Syndr. 2002;29:484–494
Cooper ER, Charurat M, Mofenson L, et al. Combination antiretroviral strategies for the
treatment of pregnant HIV-1 infected woman and prevention of perinatal HIV-1
transmission. J Acquir Immune Defic Syndr 2002;29:484-94
Duran,A., Losso M, Salomón H, Harris, R, Pampuro S, Soto Ramirez L, Duarte G, Souza R,
Read J.Antiretroviral Resistance among HIV-1-Infected Women First Exposed to
Antiretroviral during Pregnancy: The NISDI Perinatal Study. AIDS Conference, Toronto 2006
, abstract WEABO 103
European Colaborative Study. Exposure to antiretroviral therapy in utero on early life: the
health of uninfected children born to HIV-infected woman. J Acquir Inmune Defic Syndr
2003;32:380-7
European Colaborative Study. Mother-to-Child transmission of HIV infection in the era of
highly active antiretroviral therapy. CID 2005;40:458-65
FDA, Public Health Advisory for Nevirapine, Jan 19, 2005.
Garcia PM, Kalish LA, Pitt J et al. Maternal levels of plasma human immunodeficiency virus
type 1 RNA and the risk of perinatal transmission. Women and Infants Transmission Study
Group. N Engl J Med 1999; 341:394-402
Guay LA, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine
compared with zidovudine for prevention of mother-to-infant transmission of HIV-1 in
Kampala, Uganda: HIVNET-012 randomized trial. Lancet 1999, 354:795±802
Heather Watts D. Management of Human Immunodeficiency Virus infection in pregnancy.
N Engl J Med 2002;346:1879-91
Hirsch MS, Brun-Vezinet F, D’Aquila RT, et al., for the International AIDS Society-USA Panel.
Antiretroviral drug resistance testing in adult HIV-1 infection: recommendations of an
international AIDS Society-USA Panel. JAMA 2000; 283 (18):2417-26
Hitti J, Frenkel L, Stek A et al. Maternal toxicity with continuous nevirapine in pregnancy,
Results from PACT 1022, JAIDS 2004, 36 (3) 772-776.
Infección VIH / SIDA; Guía para Pediatras, Fundasap 2004
Ionnidis JP, Abrams EJ, Ammann A, et al. Perinatal transmission of Human
Immunodeficiency Virus type 1 by pregnant woman with RNA virus load <1000 copies/mL.
JID 2001;183:539-45
Ionnidis JP, Tatsioni A, Abrams EJ y col. Maternal viral load and rate of disease progression
among vertically HIV-1 infected children: an international meta-analysis. AIDS 2004, 18:99108
Jackson JB, Becker-Pergola G, Guay L, et al. Identification of the K103N mutation in
Ugandan women receiving nevirapine to prevent HIV-1 vertical transmission. AIDS 2000,
14:FT111±FT115.
Joint UNAIDS/WHO Press Release. Preventing mother-to-child HIV transmission-Technical
experts recommend use of antiretroviral regimens beyond pilot projects: Experts say
benefits outweigh potential adverse effects. Geneva, 10/25/00.
23. Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Le Coeur S, et al. Intrapartum exposure to nevirapine and
subsequent maternal responses to nevirapine based antiretroviral therapy. N Engl J Med
2004; 351:229–40.
24. Kearney M, Palmer S, Maldarelli F, et al. Single-genome sequencing is more sensitive than
standard genotype analysis for detection of HIV-1 drug-resistance mutations. In: Program
and abstracts of the 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San
Francisco, February 8–11, 2004:695. abstract.
25. Knudtson E, Para M, Boswell H, et al. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms
syndrome and renal toxicity with a nevirapine containing regimen in a pregnant patient
with human immunodeficiency virus. Obstet Gynecol. 2003;101:1094–1097.
26. Lallemant M, Jourdain C, Le Caeur S, et al. A trial of shortened zidovudine regimens to
prevent mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1. N Engl J
Med 2000;343:982-91
27. Lallemant M, Jourdain G, Le Coeur S, et al. Single-dose perinatal nevirapine plus standard
zidovudine to prevent mother-to-child transmission of HIV-1 in Thailand. N Engl J Med
2004;351:217-28.
28. Langlet P, Guillaume M-P, Devriendt J, et al. Fatal liver failure associated with nevirapine in
a pregnant HIV patient: the first reported case [abstract 6623]. Gastroenterology.
2000;118(Suppl 2).
29. McGowan JP, Crane M, Wiznia A, et al. Combination antiretroviral therapy in human
immunodeficiency virus-infected pregnant women. Obstet Gynecol 1999;94:641–6.
30. Mofenson LM, Lambert JS, Stiehm ER, et al. Risk factors for perinatal transmission of human
immunodeficiency virus type 1 in women treated with zidovudine. N Engl J Med
1999;341:385–93.
31. Owor M, Deseyve M, Due®eld C, et al. The one year safety and eficacy data of the HIVNET
012 trial. XIII International AIDS Conference. Durban, July 2000 [abstract #LbOr1].
32. Peters V, Liu K, Dominguez K, et al. Factors associated with perinatal HIV transmission
among infants born 1997-2001 in New York City. IAS Conference 2004 (Abstract)
33. Primer Consenso Argentino de Tratamiento Antirretroviral. Buenos Aires, Argentina.
Noviembre de 2006.
34. Public Health Service Task Force, Recommendations for use of antiretroviral drugs in
pregnant HIV-1- Infected women for maternal health and Intervention to reduce perinatal
HIV-1 transmission in the United States; julio 2006
35. Recomendaciones para la prevención de la transmisión perinatal del VIH, Ministerio de la
Salud y Medio Ambiente. Octubre 2004
36. Recomendaciones para la prevención de la transmisión vertical del VIH. Gobierno de la
Ciudad de Buenos Aires. Secretaría de Salud. 2004
37. Sperling RS, Shapiro DE, Coombs RW, et al. Maternal viral load, zidovudine treatment, and
the risk of transmission of human immunodeficiency virus type 1 from mother to infant. N
Engl J Med 1996;335:1621–9.
38. Taha TE, Kumwenda NI, Hoover DR, et al. Nevirapine and zidovudine at birth to reduce
perinatal transmision of HIV in an African setting: a randomized controlled trial. JAMA
2004;292:202-9
39. The International Perinatal HIV Group. The mode of delivery and the risk of vertical
transmission of Human Immunodeficiency virus type 1. A Meta-Analysis of 15 Prospective
Cohor Studies. N Engl J Med 1999; 340:977-987
40. The Italian Register for Human Immunodeficiency Virus Infection in Children. Determinants
of mother-to-infant Human Immunodeficiency Virus 1 transmission before and after the
introduction of zidovudine prophylaxis. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156:915-21
41. Tuomala RE, Shapiro D, Mofenson L y col. Antiretroviral therapy during pregnancy and the
risk of an adverse outcome. N Engl J Med 2002; 346:1863-70
42. Virus de Inmunodeficiencia Humana. Infecciones perinatales, Guía para Neonatólogos y
Pediatras. Prevención, diagnóstico y tratamiento. Fundasap 2005. 127 – 141.
43. U.S.Food and Drug Administration (FDA) HIV/AIDS, 2005.
X – TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN NIÑOS
La estrategia actual de la indicación oportuna del tratamiento antirretroviral es lograr la máxima
supresión de la replicación viral, evitar el desarrollo de resistencia y preservar o restaurar la función
inmunológica.
Siendo la mayoría de los casos de adquisición perinatal (>96%), es importante definir
tempranamente la condición de infectado a fin de iniciar tratamiento lo más próximo a la
finalización de la profilaxis del recién nacido.
Los niños tienen una historia natural de la enfermedad, respuesta inmunológica y evolución de la
carga viral diferentes a las del adulto. Por tanto, algunos de los eventos de progresión considerados
en adultos no son extrapolables al niño, y siempre es necesario considerar la edad en la valoración
del riesgo de progresión en un paciente determinado.
El niño presenta particularidades farmacocinéticas, que es necesario conocer en la indicación del
TARV, que pueden modificarse en las distintas etapas madurativas y requiere formulaciones
pediátricas específicas, sencillas de administrar y de fácil dosificación. Además, las interacciones
medicamentosas son frecuentes en el abordaje terapéutico de los niños con infección por HIV,
siendo un campo en continua evolución y del que se dispone de pocos datos en la edad pediátrica.
Las dificultades para realizar ensayos clínicos hacen que la mayoría de pautas sean una adaptación
de la experiencia previa en la edad adulta. La administración de dosis subóptimas, sobre todo
cuando existe un alto grado de replicación viral, facilita el fracaso terapéutico y la selección precoz
de resistencias.
Los potenciales beneficios inmunológicos y virológicos del TARV deben ponerse en la balanza con
relación a los problemas de adherencia, resistencia y toxicidad. Estas limitaciones y dificultades
asociadas al TARV están motivando una estrategia terapéutica más conservadora. Por otro lado,
con la mayor supervivencia alcanzada, los niños infectados por transmisión vertical están llegando a
la vida adulta, por lo que es necesario planificar la transición de los adolescentes controlados hasta
ahora en servicios pediátricos a servicios de adultos de manera coordinada.
Los linfocitos CD4 y la carga viral son potentes predictores independientes de progresión y de
respuesta al TARV, y por ello se deberán monitorizarse periódicamente(B)**.
Tabla 9 - Recuento de linfocitos T CD4+ según edad y porcentaje del total de linfocitos como
criterio de inmunosupresión severa en pacientes infectados
Criterio
Edad <12 meses
Total de
linfocitos T CD4+
<750 cél/mm3
Ó
ó
% de linfocitos T
CD4
<15%
Edad 1-5 años
Edad 6-12 años
Edad ≥13 años
<500 cél/mm3
ó
<200 cél/mm3
ó
<200 cél/mm3
ó
<15%
<15%
<14%
I. Iniciación de la terapia antirretroviral
Cuándo iniciar la terapia:
1. Edad menor de 2 años: independientemente del estado clínico, inmunológico o virológico
debe iniciarse el tratamiento antirretroviral, dado el elevado riesgo de progresión y
encefalopatía y la ausencia de buenos marcadores predictivos.(B)**
2. Edad 2 -4 años: considerar las siguientes situaciones:
a) Presencia de SIDA ó CD4 < 20%: RECOMENDAR (B)**
b) Síntomas clínicos moderados (Categoría A ó B) ó evidencia de inmunodepresión
indicada por disminución en el porcentaje de linfocitos CD4 entre 20- 24% ó carga viral
>100.000 copias/ml*: CONSIDERAR TRATAMIENTO.(B)**
c) En niños asintomáticos (Categoría clínica N), con estado inmune normal (CD4 > 25%) y
carga viral <100000 copias /ml*: DIFERIR TRATAMIENTO# (C)**
3. Edad > 4 -12 años: considerar las siguientes situaciones:
a) Presencia de SIDA ó CD4 < 15%: RECOMENDAR
b) Síntomas clínicos moderados (Categoría A ó B) ó evidencia de inmunodepresión
indicada por disminución en el porcentaje de linfocitos CD4 entre 15- 24% ó carga viral
>100.000 copias/ml*: CONSIDERAR TRATAMIENTO.
c) En niños asintomáticos (Categoría clínica N), con estado inmune normal (CD4 > 25%) y
carga viral <100000 copias /ml*: DIFERIR TRATAMIENTO#
4. Edad > 13 años: considerar las siguientes situaciones
a) Presencia de SIDA ó CD4 < 200 cél/mm3: RECOMENDAR
b) Síntomas clínicos moderados (Categoría A ó B) ó evidencia de inmunodepresión
indicada por disminución en el porcentaje de linfocitos CD4 entre 201-350 cél/mm3 ó
carga viral >100.000 copias/ml*: CONSIDERAR TRATAMIENTO.
c) En niños asintomáticos (Categoría clínica N), con estado inmune normal (CD4 > 350
cél/mm3) y carga viral <100000 copias /ml*: DIFERIR TRATAMIENTO#
#En estos casos, se deberá monitorear estrechamente el estado inmunológico,
virológico y clínico y decidir iniciar la terapia cuando exista,
• aumento de la carga viral
• disminución de los CD4+ (CD4 menor de <25%)
• aparición de síntomas
II. Regímenes recomendados para iniciar la terapia
• Inhibidor de proteasa + nucléosidos&
Recomendado: 2 INTI + lopinavir/ritonavir (especialmente en niños < 2 años)
Alternativa: 2 INTI + nelfinavir. (A II)**
•
*
Inhibidor no nucleósido + nucleósidos (AII)**
Recomendado:
> 3 años: 2 INTI + efavirenz
Algunos expertos consideran como punto de corte una carga viral de 50.000 copias/ml
< 3 años: 2 INTI + nevirapina
Alternativa:> 3 años: 2 INTI +nevirapina
&
Nucleósidos recomendados: AZT + 3TC; AZT + ddI; ABC + 3TC
Nucleósidos Alternativos: ABC+ AZT; d4T + 3TC; ddI + 3TC
Solo en circunstancias especiales: d4T + ddI (AI)**
Regímenes no recomendados:
Monoterapia
Combinaciones de nucleósidos: AZT + d4T(A I)**; 3TC + emtricitabina
III. Consideraciones especiales en adolescentes
Ante el diagnóstico reciente de infección HIV en púberes y adolescentes debe considerarse que,
según trabajos recientes, estos pacientes tienen mayor capacidad de respuesta inmunológica frente
a la infección, mayor volumen y actividad del timo, mayor producción de células T y mayor
capacidad de reconstitución inmune. A su vez existen altas tasas de abandono al tratamiento,
adherencia incompleta y perdida de seguimiento, por lo tanto deben evaluarse muy bien los riesgos
y beneficios de iniciar tratamiento. Para aquellos adolescentes en estadio de Tanner IV y V, evaluar
las indicaciones de tratamiento según las recomendaciones para adultos.
Aquellos púberes y adolescentes con infección perinatal deberán recibir dosis de antirretrovirales
según Escala de Tanner:
Escala de Tanner I-II: deberán recibir dosis pediátricas.
Escala de Tanner III: realizar monitoreo estricto de parámetros virológicos, inmunológicos y
toxicidad.
Escala de Tanner IV-V: deberán recibir dosis de adultos.
IV. Consideraciones para el cambio de la terapia antirretroviral en niños:
Cambio de tratamiento por fracaso:
Frente a la presencia de fracaso al tratamiento deben evaluarse las siguientes situaciones:
dificultades en la adherencia, intolerancia o interacciones medicamentosas. Una vez descartadas
estas situaciones, con la confirmación del fracaso mediante la repetición de carga viral, se
recomienda la realización del ensayo de resistencia. (C)**
Cambio de tratamiento por toxicidad o intolerancia:
Cuando se cambia de régimen por toxicidad o intolerancia, la nueva terapéutica debe tener distinta
toxicidad y efectos adversos que la anterior, en caso de intolerancia, se tratará de pasar a
regímenes simplificados con menos drogas.
El cambio de una sola droga o la adición de una nueva droga se considera subóptimo.
Deben considerarse posibles interacciones de las nuevas drogas instituidas.
Informar a los padres sobre la posibilidad de tomar la medicación antirretroviral con alimentos.
Considerar la calidad de vida del paciente cuando se cambia la terapia por progresión clínica en los
pacientes con enfermedad avanzada.
Si la terapéutica antirretroviral debe ser suspendida por un período extensivo de tiempo, para
minimizar los riesgos de desarrollo de resistencia se deberán suspender todos los antirretrovirales
simultáneamente
1. Fracaso virológico
Respuesta virológica menor a la aceptable después de 8 - 12 semanas del comienzo de la terapia:
Pacientes no experimentados
Disminución <1,0 log10. de la línea de base
Niveles de carga viral detectables (>de 400 copias/ml) a los 4-6 meses.
Pacientes experimentados:
Disminución <1,0 log10. de la línea de base luego de 6 meses de terapia
Incremento de copias de ARN en niños que tuvieron una respuesta virológica sustancial, pero
persisten con niveles bajos de detección de RNA. Estaría indicado el cambio de terapia si:
• luego de la iniciación de la terapia hay un incremento de 0.5 log para niños mayores de
2 años y un aumento mayor de 0.7 log para niños menores de 2 años.
En todas las circunstancias considerar el nivel de carga inicial y el descenso obtenido,
especialmente en los menores de 3 años.
2. Fracaso inmunológico
Respuesta inmunológica incompleta
Aumento < 5 puntos en el porcentaje de CD4 en < 4 años
Aumento <50 células/mm3 en los > 4 años
Descenso significativo
Descenso:>5 puntos en el porcentaje de CD4 independientemente de la edad
Descenso por debajo del valor basal en el recuento de CD4 en los >4 años
3. Fracaso clínico
Deterioro progresivo del desarrollo neurológico.
Falla del desarrollo pondoestatural a pesar de nutrición adecuada u otra causa que lo
condicione.
Progresión clínica.
Regímenes sugeridos ante fracaso de tratamiento antirretroviral
1. Fracaso a régimen que contiene INNTI: Indicar dos INTI nuevos, más IP con booster. (AII)**
Tener en cuenta que para la utilización de saquinavir + ritonavir en pacientes con fallo existen
escasos datos farmacocinéticos y poca experiencia de utilización.
2. Fracaso con régimen que contiene IP: Indicar dos INTI más INNTI o,
Dos INTI más IP, más INNTI.
3. Fracaso con régimen que contiene tres INTI: dos INTI nuevos, más un INNTI o más
IP/booster.(C)**
SIMPLIFICACIÓN:
Se entiende como simplificación del TARV el cambio de una terapia con la que se ha llegado a la
supresión virológica completa de manera prolongada (habitualmente más de 6 meses) por otra que
mantenga dicha supresión y que permita reducir la complejidad del régimen, mejorando la
adherencia, la calidad de vida del paciente, y en ocasiones disminuyendo la toxicidad. Se puede
simplificar el TARV reduciendo el número de fármacos, el número de comprimidos o el número de
tomas, todo lo cual se ha demostrado en adultos que mejora la adherencia y disminuye el riesgo de
abandonar la terapia. En niños, efavirenz, ddI, FTC y tenofovir pueden administrarse una vez al día,
y probablemente en niños sin tratamiento antirretroviral previo, también 3TC , nevirapina y ABC.
Se considera que la sustitución de un IP por un INNTI es segura y efectiva como terapia de
simplificación en el niño con carga viral indetectable durante un período prolongado. También es
posible un cambio a abacavir en casos muy seleccionados.
Ambas opciones podrían asociarse a una mejoría en el perfil lipídico (C)**.
Dosis de nuevos antirretrovirales en Pediatría.
TENOFOVIR: 175 mg/m2/día ú 8 mg/kg/día (única dosis).
FTC (Emtricitabina): 6 mg/kg/día.(única dosis)
ATAZANAVIR/ritonavir: en niños mayores de 16 años.
>50 kg:300 mg/100 mg/día.
30-49 kg: 200 mg/100 mg/día.
FOSAMPRENAVIR/ritonavir: 20 mg/kg BID, más ritonavir.
TIPRANAVIR: la dosis en pediatría aún no está claramente definida, sería una opción para pacientes
muy experimentados y con escasas opciones de tratamiento, asociado a dosis booster de
ritonavir.
INHIBIDOR DE LA FUSION: ENFUVIRTIDE (T 20): considerar en pacientes muy experimentados, en
esquemas combinados con Lopinavir más ritonavir; FPV/r+SQV, La dosis en pediatría para
niños entre 6 y 16 años es 2 mg/Kg dosis, dos veces por día, subcutánea (dosis máxima: 90
mg/día).
Recomendaciones para la inmunización de niños infectados por el virus de inmunodeficiencia
humana
Vacunas
dPT
Haemophilus influenzae b
Neumococo
Meningococo
Hepatitis B
Hepatitis A
SRP1
Influenza(>6 meses)
Varicela2
SALK
SABIN
BCG
Asintomático
c/ función inmune normal
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
NO
NO
1
Deben excluirse pacientes en estadio 3, con CD4 < 15%
2
Deben excluirse pacientes en estadio B-C, con CD4 < 15%
Sintomático
c/ función inmune anormal
SI
SI
SI
SI
SI
SI
NO
SI
NO
SI
NO
NO
Los pacientes que presenten heridas con riesgo tetanígeno deberán recibir gammaglobulina
antitetánica independientemente de las dosis de vacunas recibidas. Lo mismo sucede ante la
exposición con un caso de sarampión, con una dosis de 0,5 ml/kg de gammaglobulina estándar, y
0,25 ml/kg en los asintomáticos.
Los convivientes de estos pacientes deben evitar la vacuna sabin oral y deben recibir la vacuna
contra la Influenza anualmente y aquellos individuos susceptibles, vacuna contra hepatitis B,
sarampión, rubéola y se deberá considerar la hepatitis A.
ESTRATEGIAS PARA MEJORAR LA ADHERENCIA
Tratamiento
1. Formulaciones pediátricas adecuadas
2. Elegir el menor número de dosis
3. Adaptar las tomas al horario del niño (sueño, alimentación, escolaridad)
4. Anticiparse a los efectos adversos
5. Evitar interacciones farmacológicas.
Familia
1. Conocer la estructura familiar
2. Nivel cultural
3. apoyo psicosocial
4. Información respecto al HIV: ¿cuándo, quién y cómo?
5. Experiencia con antirretrovirales
6. Síntomas de alerta por la medicación en el niño
Equipo asistencial
1. Atención personalizada
2. Confidencialidad
3. Accesibilidad.
4. Evaluar problemas individuales
5. Prescripción escrita
6. Monitorizar el cumplimiento
7. Informar de la evolución por parte del equipo asistencial.
8. Acompañar a los padres en el develamiento del diagnóstico.
9. Generar grupos de apoyo para familiares.
Bibliografía
1. Bret J. Rudy,P Flynn, and the Pediatric AIDS Clinical Trials Group 381 Study Team, CROI
2006, Abst.684. Virologic and inmunologic Outcomes and adherence in Adolescents
initiating HAART: 3 Year Follow-up Data from PACTG 381.
2. Center for Disease Control 1994. Revised Classification system for Human
Immunodeficiency Virus Infection in children less than 13 years of age. MMWR 1994; 43
(RR 12).
3. Kline MW. Perspectives on the pediatric HIV/AIDS pandemic: catalyzing access of children
to care and treatment. Pediatrics. 2006; 117(4):1388-93.
4. Lee GM, Gortmaker SL, McIntosh K, Hughes MD, Oleske JM; Pediatric AIDS Clinical Trials
Group Protocol 219C Team. Quality of life for children and adolescents: impact of HIV
infection and antiretroviral treatment. Pediatrics 2006; 117(2):273-83.
5. Levin MJ, Gershon AA, Weinberg A, et al. Immunization of HIV-infected children with
varicella vaccine. J Pediatr 2001;139:305--10.
6. Mofenson LM, Korelitz J, Meyer III WA, Bethel J, Rich K, et al. The Relationship between
Serum Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) RNA Level, CD4 Lymphocyte Percent,
and Long-Term Mortality Risk in HIV-1–Infected Children. J Infect Dis 1997;175:1029–38
7. Moss W J ; Clements C J, Halsey N A. Immunization of children at risk of infection with
human immunodeficiency virus. Bull World Health Organ, 2003, 81; (1): 61-70.
8. Primer Consenso Argentino de Tratamiento Antirretroviral. Buenos Aires, Argentina.
Noviembre de 2006.
9. Programa Nacional De Lucha Contra Los Retrovirus del Humano, Sida Y ETS. Boletin sobre El
VIH/SIDA en La Argentina 2005; XI (24): 1-56
10. Recomendaciones CEVIHP/SEIP/AEP/PNS respecto al tratamiento antirretroviral en niños y
adolescentes infectados por el VIH, España, Plan Nacional de SIDA, 2004.
11. Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral, actualización SADI 2006
12. Rodríguez, C.A; Yin L, Koch S y col. Preservation of CD4 T Cell Production despite High HIV
replication in Children and Adolescents recieving PI-Containing ART. CROI 2006, Abst 671.
13. Thoni GJ, Lalande M, Bachelard G, Vidal P, Manificat S, Fedou C, Rodiere M, Nicolas J.
Quality of life in HIV-infected children and adolescents under highly active antiretroviral
therapy: change over time, effects of age and familial context. Arch Pediatr . 2006;
13(2):130-9.
14. WHO: antiretroviral therapy of infection in infants and children in resource limited
settings:towards universal access, 2006
15. Working Group on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected
Children. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. October
26, 2006.
XI – ESQUEMAS Y ASOCIACIONES DE ANTIRRETROVIRALES NO RECOMENDADOS
Fuente: Primer Consenso Argentino de Tratamiento Antirretroviral. Buenos Aires, Argentina.
Noviembre de 2006.
a) Cualquiera sea el momento evolutivo
™ NO SE RECOMIENDA UTILIZAR
Por eficacia antiviral reducida
Mono o terapia dual
Interrupción estructurada de la terapéutica
Asociaciones con antagonismo entre fármacos
lamivudina -emtricitabina
zidovudina - estavudina
Por falta de datos sobre la asociación
didanosina- emtricitabina
Por efectos adversos
2 INNTI
estavudina + didanosina: ↑ riesgo de acidosis láctica, pancreatitis y neuropatía periférica
efavirenz en el embarazo: teratogenicidad
atazanavir + indinavir/rit: hiperbilirrubinemia
SE RECOMIENDA UTILIZAR CON PRECAUCIÓN
abacavir + INNTI (cualquiera): reacciones alérgicas. Síndrome de hipersensibilidad
abacavir+ fosamprenavir: mayor frecuencia de reacciones de alergia cutánea
didanosina + tenofovir: mayor frecuencia de acidosis láctica y pancreatitis (*). Eficacia antiviral
reducida y respuesta inmunológica limitada (**)
b) Para el inicio del TARV
™ NO SE RECOMIENDA UTILIZAR
Por eficacia antiviral reducida
3INTI (excepto en situaciones especiales, ver sección inicio de TARV)
Combinaciones con cualquier IP aislado sin realzar con ritonavir
Esquemas que incluyan nelfinavir, por no haberse documentado más eficacia que con los
esquemas convencionales
Más de 3 drogas (sin considerar booster)
1 droga de cada clase (INTI+ INNTI+IP)
Por Efectos Adversos
d4T como parte del esquema inicial: mayor toxicidad
Nevirapina debe administrarse con mucha precaución con CD4 >400 cél/ mm3 en hombres y >de
250 cél/ mm3 en mujeres: mayor frecuencia de rash severo y hepatopatía
Didanosina + tenofovir: mayor frecuencia de acidosis láctica y pancreatitis (*). Eficacia antiviral
reducida y respuesta inmunológica limitada (**).
(*)
Con esta combinación se observa aumento del AUC de ddI por lo que se recomienda ajustar la
dosis >60Kg: 250mg- <60Kg: 200mg
(**)
En especial en pacientes con CV >100.000/ml CD4< 200/mm3
c) En pacientes con fracaso único o múltiple
™ NO SE RECOMIENDA
Rotar el esquema sin documentar adecuadamente el fracaso (1)
Mantener el esquema si el fracaso está claramente documentado (2)
Rotar esquemas sin evaluación basada en historia de exposición a ARVs y pruebas de resistencia
Rotar el TARV si no existe disponible al menos 1 droga activa y 2 con actividad parcial
Agregar 1 sola droga activa
Suspender el TARV en pacientes en fracaso múltiple (3)
(1)
Las elevaciones transitorias de la carga o blips no requieren otra conducta que la observación.
El mantenimiento de CV detectable aumenta la acumulación de mutaciones y reduce las
posiblidades posteriores de TARV eficaz.
(3)
Se ha documentado en pacientes con deterioro inmunológico marcado que la suspensión del
tratamiento empeora la evolución clínica.
(2)
™ SE RECOMIENDA CAUTELA AL UTILIZAR
Tipranavir en pacientes con antecedentes de accidente vascular encefálico
XII – RECOMENDACIONES PRELIMINARES PARA LA PROFILAXIS POST-EXPOSICION (PPE)
OCUPACIONAL AL HIV EN TRABAJADORES DE LA SALUD.
La exposición ocupacional a sangre y otros fluidos coloca a los trabajadores de la salud en
riesgo de adquirir infección por HIV. El riesgo global después de una exposición percutánea ha sido
estimado en estudios prospectivos realizados en los EE.UU. en 1/300 (0,3%). En nuestro medio no
se ha realizado un estudio de vigilancia epidemiológica a gran escala pero datos aislados sugieren
un riesgo similar (0.2 - 0.4 %). Sin embargo, el cálculo global sobreestima el riesgo de algunos tipos
de exposición e infraestima el de otros. Los mejores predictores del riesgo de infectarse son el
inóculo, la ruta de exposición y el tipo de accidente. En un estudio retrospectivo caso-control que
utilizó los datos de los programas de vigilancia epidemiológica de los Organismos de Salud Pública
de los EE.UU., Francia y el Reino Unido, el riesgo de infección luego de un accidente percutáneo
estuvo asociado a tres factores:
* Cantidad de sangre indicada por la presencia de sangre visible en el instrumento, un
procedimiento que involucró la inserción de aguja en vena o arteria y una injuria profunda. Todos
esos factores incrementaron significativamente el riesgo.
* Inóculo viral: indicado por el tipo de fuente. El riesgo se incrementó significativamente cuando el
paciente tenía enfermedad por HIV avanzada.
* Uso de AZT post-exposición. Estuvo asociado en el estudio a una reducción en el riesgo del 79%
(odds ratio 0.21%)
El riesgo de infección en la exposición cutánea o mucosa ha sido estimado en < 0.1% a 0.1%
respectivamente. Al igual que en la exposición percutánea, algunos factores incrementan el riesgo.
Debe considerarse de riesgo incrementado el contacto prolongado de mucosas, o piel cuya
integridad se encuentra visiblemente comprometida.
Los materiales considerados con potencial de infectar son: sangre, tejidos, secreciones
genitales incluido el semen, líquidos pericárdico, pleural, peritoneal, cefalorraquídeo, amniótico,
sinovial o fluidos con sangre visible.
Teniendo en cuenta estos datos es posible definir las siguientes magnitudes de riesgo:
* Riesgo mayor. Gran volumen de material infectante y gran inóculo viral. Por ejemplo inyección
profunda con una aguja hueca de diámetro mayor, previamente colocada en una vena o arteria del
paciente más una fuente con enfermedad avanzada o infección retroviral aguda.
* Riesgo incrementado. Gran volumen de material infectante ó gran inóculo viral, como fueron
definidos antes ó contacto prolongado con mucosas (o piel cuya integridad se haya visiblemente
comprometida).
* Riesgo mínimo. Ninguno de los previos. Por ejemplo injuria con una aguja sólida sin sangre,
proveniente de un paciente asintomático con infección por HIV.
La prevención del accidente es una de las medidas más efectivas para reducir el riesgo de
infectarse. Las intervenciones más efectivas son el cumplimiento estricto de las precauciones
universales para el manejo de sangre y fluidos, el uso de agujas de sutura de punta roma y de
mesas intermediarias en la instrumentación en medios quirúrgicos. El cumplimiento exitoso de las
precauciones universales involucra programas de educación que deben realizarse cuando el
trabajador se inicia en el trabajo y completarse con ciclos periódicos de re-entrenamiento.
El AZT es la única droga que ha demostrado ser efectiva, a través del protocolo ACTG 076,
reduciendo la transmisión vertical del HIV en un 80%, independientemente de la resistencia del
virus a la misma, como así también en el estudio retrospectivo caso-control comentado
anteriormente. Si bien estos resultados son discutibles ya que el tipo de estudio no es el ideal y
existen fallas documentadas en su uso en humanos, un estudio prospectivo controlado por placebo
no es factible. El uso de otros agentes antirretrovirales en PPE está basado en datos limitados sobre
su eficacia y toxicidad. Cuando sea posible, su uso debe estar indicado y monitoreado por
profesionales con experiencia en terapia antirretroviral.
Los regímenes recomendados son sugerencias que pueden modificarse de acuerdo a la
disponibilidad de drogas en el medio, probable patrón de resistencia del HIV en la fuente y terapias
concurrentes, condiciones clínicas y toxicidad potencial en el caso a tratar.
Aunque el uso de un tratamiento de alta potencia como es la combinación de AZT, 3TC e
inhibidores de proteasa (IP) se justifica para exposiciones que suponen un alto riesgo de
transmisión del HIV, es incierta su utilidad, dado la potencial toxicidad agregada por el IP, en
exposiciones de bajo riesgo. Hay datos preliminares que trabajadores de salud que han recibido PPE
reportan entre un 30- 90% de efectos colaterales, con un consecuente abandono de la misma de
24-36%. Efectos adversos serios como nefrolitiasis, hepatitis y pancitopenia han sido reportados
con el uso de combinación de drogas para PPE.
Se insiste que la mejor forma de prevenir una infección por HIV adquirida a través de las tareas de
un trabajador de la salud es prevenir las exposiciones a sangre y para ello hay que aplicar
permanentemente las normas standard de bioseguridad.
Para el buen manejo de una exposición ocupacional es necesario crear sistemas que contemplen un
rápido reporte del accidente laboral, una adecuada evaluación de las características del mismo para
poder decidir una eventual PPE, un apropiado asesoramiento y un seguimiento del mismo.
El rápido reporte del accidente está relacionado con la necesidad de iniciar, si correspondiera, la PPE
lo más precozmente posible, dado que su inicio temprano se relaciona con su efectividad (en lo
posible dentro de las 2 horas de ocurrido el mismo). No está claro hasta cuando es útil el inicio de la
profilaxis. La mayoría de las recomendaciones extienden el uso de la misma hasta las 72 hs. En muy
alto riesgo considerar iniciar PPE hasta los 7 días aunque su eficacia es dudosa ya que no alcanzaría
más allá del 25%. Pasado este tiempo se recomienda únicamente el monitoreo de síntomas y signos
de infección aguda.
Hay que registrar la fecha y la hora de la exposición, los detalles del procedimiento que se había
realizado, donde y cómo ocurrió, el dispositivo utilizado; detallar el tipo y cantidad del fluido o
material implicado y la severidad de la exposición (ej.: para exposición percutánea, profundidad de
la herida y qué tipo de fluido era; para exposición de piel o mucosa, el volumen estimado del
material y el tiempo de contacto y la condición de la piel, sana o con lesiones).
Si la fuente fuera HIV positiva conocida se deberá registrar el estadio de la enfermedad, el
tratamiento antirretroviral que recibe y su carga viral. Si la fuente fuera conocida pero su serología
desconocida, se la deberá estudiar, en lo posible con test rápido para HIV. No se recomienda la
determinación de Ag p24 o PCR, dada la mayor ocurrencia de falsos positivos y que, aún negativas,
no descartan la infección. La única situación en la que se podría considerar realizar una PCR
cualitativa (no carga viral) es ante un recién nacido de madre HIV +, ya que será ELISA + por presencia
de anticuerpos maternos sin que ello implique infección. La posibilidad de que la fuente esté en
período de ventana y con capacidad de contagiar es tan baja que todas las recomendaciones
coinciden en no tomar en cuenta esta eventualidad. La PPE no debe ser demorada por dificultades en
realizar las determinaciones o a la espera del especialista.
Se recomienda ofrecer con rapidez a todos los trabajadores de la salud que sufran exposición postocupacional una consejería especializada que incluya asistencia psicológica e instrucciones para
observar las medidas de profilaxis necesarias para evitar la transmisión de la infección por HIV. La
evaluación médica inicial y el seguimiento del accidentado incluyen tests por ELISA para detectar
anticuerpos anti-HIV basal, a las 6 semanas, 12 semanas y 6 meses posteriores a la exposición. No
se recomienda repetir el control al año salvo que la fuente estuviera coinfectada con hepatitis C y el
individuo expuesto hubiera seroconvertido luego del accidente para HCV. No se recomienda la
determinación de Ag p24 ni de PCR . Si la fuente resulta HIV negativa se suspenden los controles.
No se recomienda la determinación de Ag p24 ni de PCR.
En caso de indicarse PPE se solicitará por lo menos un hemograma basal. A las dos semanas se hará
control de hemograma y función hepática y renal, más estudios según drogas utilizadas: glucemia
(3TC e IP), sedimento urinario (indinavir). Si se inició PPE suspenderla si se comprueba que la fuente
era negativa
La decisión de establecer PPE será consensuada entre la persona que ha sufrido la exposición
accidental y un médico experimentado.
En caso de embarazo de la accidentada Se deben tener en cuenta los mismos criterios que para la
no embarazada para decidir PPE. Se le deben informar tanto los riesgos de infección para ella y el
bebé así como los efectos adversos de las drogas. Se tendrán en cuenta las contraindicaciones de
las drogas elegidas para PEP en relación a su teratogenicidad.
Los inhibidores de proteasa pueden presentar serias interacciones medicamentosas cuando se
utilizan con otros medicamentos. Ritonavir no es recomendable en la PPE por el lapso que insume
llegar a la dosis total. Asimismo la nueva formulación de Saquinavir hace necesario la ingesta de 18
comprimidos por día, lo que disminuye la adherencia. La nevirapina ha sido asociada con
insuficiencia hepática severa que requirió un transplante de órgano luego de ser utilizada en un
esquema de profilaxis post-exposición. Por ello actualmente se sugiere sopesar detalladamente el
beneficio de incluir estas drogas frente al riesgo que puede implicar su uso.
Cuando se analiza la fuente hay que considerar si dicha persona ha recibido tratamiento
antirretroviral y cuál ha sido el mismo. La resistencia puede ser sospechada en el paciente fuente
cuando se ha objetivizado una progresión de la enfermedad o un persistente aumento de la carga
viral o una declinación en el conteo de CD4 a pesar del tratamiento, o una falta de respuesta
virológica a pesar del cambio de tratamiento. Sin embargo no está dilucidado si en esta situación es
necesario hacer una modificación en los esquemas propuestos de PPE o si ello influirá realmente en
el manejo de la exposición ocupacional. Se aconseja consultar al especialista, pero NO retrasar el
inicio de algún esquema de PPE, que luego podrá ser modificado. El especialista procurará que el
esquema incluya por lo menos una, idealmente dos drogas que la persona fuente no haya recibido.
No es de utilidad realizar test de resistencia.
Los casos de seroconversión luego de una exposición a pesar de la instauración de profilaxis se
relacionan fundamentalmente a personas tratadas únicamente con AZT, siendo el paciente fuente
un individuo en tratamiento antirretroviral. En algunos casos, aunque no en todos, en que se
estudió el virus de la fuente, se observó sensibilidad disminuida al AZT.
En base a todas estas consideraciones y debido a razones de costo-efectividad y en el marco de una
política de optimización de los recursos, el Ministerio de Salud recomienda::
Régimen básico:
De elección
AZT 600 mg/día + 3TC 300 mg/día. Presentación: comp 300/150mg, indicar 1 comp c/12 hs.
Alternativos (Solamente cuando cuando existen contraindicaciones para el régimen anterior):
•
Tenofovir (TFV) 300 mg/día+emtricitabina (FTC) 200 mg/día. Presentación: comp
300/200.
Indicar 1 comp/día.
•
TFV 300 mg/día + 3TC 300 mg/día. Presentación por separado, ambas pueden
administrarse una vez por día. La lamivudina se presenta en comp de 150 mg.
Régimen ampliado: Régimen básico + uno de los siguientes:
De elección
•
•
•
Nelfinavir 2500 mg/día en dos tomas. Indicar 5 comp de 250 mg c/12 hs.
Efavirenz (ante intolerancia a IP, NO a embarazadas): 600mg c/24 hs.
Indinavir 800 mg c/12 hs + ritonavir 100 mg c/12 hs
Alternativos (Solamente cuando cuando existen contraindicaciones para el régimen anterior):
•
Lopinavir 800mg/día+ritonavir 200mg/día. Presentación: comp 200/100mg. Indicar 2 c/12 hs.
•
Atazanavir 400 mg/día. Presentación: caps 200 mg. Indicar 2 caps c/24 hs.
La PPE se mantendrá por 4 semanas
Drogas no recomendadas:
Nevirapina: hepatoxicidad
Abacavir: hipersensibilidad severa.
T20: ELISA falsos + en el control
ddI+d4T: pancreatitis, hepatotoxicidad
Drogas contraindicadas durante el embarazo:
1.
2.
3.
4.
Efavirenz: teratogénica en ratas
ddI+d4T: toxicidad mitocondrial y lactacidosis en el neonato
Indinavir: hiperbilirrubinemia, no usar en proximidad de parto.
Nevirapina: Riesgo de fallo hepático
TABLA 10: PPE RECOMENDADA EN HERIDAS PERCUTÁNEAS
Tipo de
exposición
Menos
severa#
Estado de infección por HIV de la fuente
HIV (+)
HIV (+) tipo Fuente conocida pero
Fuente
tipo1*
2**
serología desconocida*** desconocida****
Considerar& PPE
Habitualmente no PPE.
Recomendar Recomendar Considerar PPE básica para básica en sitios
donde se atienden
PPE básica PPE ampliada fuente con factores de
personas con HIV
riesgo para HIV +
HIV ♥
No
PPE
Más
severa##
Recomendar
PPE ampliada
Extremar los medios para
estudiar la fuente.
Considerar PPE básica para
fuente con factores de
riesgo para HIV+
* HIV (+) tipo 1: Infección asintomática o carga viral baja (< 1.500 cop/ml).
** HIV (+) tipo 2: Infección sintomática, primoinfección, o carga viral alta.
*** Fuente con serología desconocida para HIV, por ej. persona fallecida de la cual no hay muestras.
**** Fuente desconocida, por ej. una aguja de un descartador.
# Menos severa: por ej. aguja sólida y herida superficial.
## Más severa: por ej. gran aguja hueca, herida profunda, sangre visible en el dispositivo, o una aguja
utilizada en arteria o vena de un paciente.
& “Considerar” indica que la PPE es opcional y debe decidirse ante cada caso entre la persona accidentada y
el médico tratante. Si la PPE es ofrecida y se comenzó, suspenderla si luego se comprueba que la fuente era
HIV negativa.
♥ Hasta ahora nunca se ha demostrado transmisión del HIV durante el período de ventana de la fuente por
lo cual se recomienda desestimar esta posibilidad.
TABLA 11. PPE PARA SALPICADURAS SOBRE MUCOSAS O PIEL NO INTACTA
(dermatitis, abrasiones ó heridas abiertas)
Tipo de
exposición
Volumen
pequeño #
Gran
volumen##
Estado de infección por HIV de la fuente
Fuente conocida pero
Fuente
HIV (+) tipo
serología
HIV (+) tipo *
HIV -♥
desconocida****
2**
desconocida***
Habitualmente no
Considerar
Recomendar
Habitualmente no PPE
PPE
PPE básica
PPE básica
Considerar PPE
No PPE
Recomendar Considerar PPE básica
básica en sitios
Recomendar
PPE
para fuente con factores
donde se atienden
PPE básica
ampliada
de riesgo para HIV
personas HIV +
# Volumen pequeño: por ej. pocas gotas
## Gran volumen: por ej. salpicadura con gran cantidad de sangre.
*/**/***/****/&/♥: referirse a tabla 14
Aunque escapa a los alcances de esta guía no podemos dejar de recordar que en toda exposición
debe considerarse también las hepatitis B, C y la profilaxis antitetánica si correspondiere.
Bibliografía
1. Bangsberg D, Goldshmidt RH. Postexposure prophylaxis for occupational exposure to HIV.
JAMA 1999; 283:1623-4.
2. Bangsberg D, Hecht F, Charlebois E, et al. Adherence to protease inhibitors, HIV-1 load, and
development of drug resistance in an indigent population. AIDS 2000;14:357-66.
3. Blanche S, Tardieu M, Rustin P, et al. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal
exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999 ;354:1084-9.
4. Cardo DM, Culver DH, Ciesielski CA, et al. A case-control study of HIV seroconversion in
health care workers after percutaneous exposure. N Engl J Med 1997;337:1485–90.
5. Ciesielski CA, Metler RP. Duration of time between exposure and seroconversion in
healthcare workers with occupationally acquired infection with human immunodeficiency
virus. Am J Med 1997;102(suppl 5B):115–6.
6. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, et al. Reduction of maternal-infant transmission of
human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. Pediatric AIDS Clinical
Trials Group Protocol 076 Study Group. N Engl J Med 1994;331:1173-80.
7. Devereus HL, Youle M, Johnson MA, et al. Rapid decline indetectability of HIV-1 drug
resistance mutations after stopping therapy. AIDS 1999;13:123-7.
8. Eastman PS, Shapiro DE, Coombs RW, et al. Maternal viral genotypic zidovudine resistance
and infrequent failure of zidovudine therapy to prevent perinatal transmission of human
immunodeficiency virus type 1 in pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076. J Infect
Dis 1998;177:557-64.
9. Frenkel LM, Cowles MK, Shapiro DE, et al. Analysis of the maternal components of the AIDS
clinical trial group 076 zidovudine regimen in the prevention of mother to-infant
transmission of human immunodeficiency virus types 1. J Infect Dis 1997;175:971-4.
10. Gerberding JL. Occupational Exposure to HIV in Health Care Setting. N Engl J Med. 2003;
348:9.
11. Henderson DK, Warren G. HIV Postexposure Prophylaxis en the 21th Century. Magnuson
Clinical Center, Bethesda, Maryland, USA. Emerging Infections Diseases. 2001; 7. Center for
Disease Control.
12. National Center for Infectious Diseases Updated U.S. Public Health Service Guidelines for
Management of Occupational Exposures to HIV a Recommendations for Post-exposure
Prophylaxis. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005 54 (RR09); 1-17.
13. Organización Mundial de la Salud. http://www.who.int/hiv/topics/prophylaxis/en
14. Otten R, Smith D, Pullium J, et al. Potent efficacy of post-exposure prophylaxis (PEP) up to
72 hours after intravaginal exposure of pig-tailed macaques with a human derived
retrovirus (HIV2). Proceedings of the 4th Decennial Conference on Nosocomial Infections;
2000; Atlanta, Georgia. Center for Disease Control and Prevention; 2000.
15. Primer Consenso Argentino de Tratamiento Antirretroviral. Buenos Aires, Argentina.
Noviembre de 2006.
16. Ridzon R, Gallagher K, Ciesielski C, et al. Simultaneous transmission of human
immunodeficiency virus and hepatitis C virus from a needle-stick injury. N Engl J Med
1997;336:919–22.
17. Tsai CC, Emau P, Follis KE, et al. Effectiveness of post-inoculation (R)-9 (2phosphonylmethoxypropyl) adenine treatment for prevention of persistent simian
immunodeficiency virus SIVmne infection depends critically on timing of initiation and
duration of treatment- J Virol 1998; 72:4265-73.
18. Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational
Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis.
MMWR, Vol. 54/ RR-09; 1-17, Sept 30, 2005.
XIII – MANEJO DE LA PROFILAXIS POST EXPOSICIÓN NO OCUPACIONAL (ENO) AL HIV
Introducción:
Las víctimas de abuso sexual deben ser asistidas en programas de tratamiento y asesoramiento, en
un contexto en que se reconozcan los traumas físicos y psicosociales que sufren las personas en
estas circunstancias. El profesional que recibe a estos pacientes debe realizar un correcto examen
físico para evaluar consecuencias que puedan tener implicancias legales, pero además indicar
estudios de laboratorio para descartar embarazo e infecciones de transmisión sexual (ITS). tales
como: sífilis, gonorrea, Chlamydia trachomatis, hepatitis B y C e infección por HIV.
Con relación a la infección por HIV, el método más efectivo para prevenir la transmisión
continúa siendo la prevención de la exposición.
El tratamiento antirretroviral no debe usarse para reemplazar la adopción y el mantenimiento de
conductas para prevenir la exposición: abstinencia sexual, sexo con personas no infectadas, uso
correcto del preservativo, no utilizar drogas endovenosas o utilizar equipos estériles. La profilaxis
post exposición (PPE) solo debe ser considerada en situaciones que se produzcan esporádicamente.
La profilaxis post-exposición en el equipo de salud ha sido recomendada y es utilizada en la
actualidad, en el caso de la profilaxis post-exposición no ocupacional (ENO), no existen datos
definitivos que avalen la efectividad de estas terapias.
Tratamiento de la exposición no ocupacional al HIV:
Los trabajadores de la salud deben poder proveer a sus pacientes de un sistema ágil y rápido; de
evaluación, asesoramiento y seguimiento en los casos de reportes de exposición sexual, a drogas
inyectables u otra ENO que pongan a los pacientes a riesgo de adquirir el HIV. La exposición sexual
puede poner a los/las pacientes en riesgo de otras enfermedades de transmisión sexual, la
exposición sanguínea por compartir equipos de inyección puede exponer a las personas a otras
enfermedades infecciosas como hepatitis B ó C. En el caso de mujeres la exposición sexual pone en
riesgo de embarazo. Todas las personas que acuden a la consulta por ENO, deben ser atendidas y
aconsejadas en la reducción del riesgo para evitar futuras exposiciones o prevenir la transmisión
secundaria.
Consideraciones sobre el uso de agentes antirretrovirales.
La decisión de indicar terapia antirretroviral (TARV) a las personas después de la ENO para prevenir
el establecimiento de la infección por HIV debe balancear los posibles beneficios versus los riesgos.
Los factores que influyen en la potencial eficacia de esta intervención incluyen la probabilidad que
la fuente sea HIV positivo, la posibilidad de transmisión, el intervalo de tiempo entre la exposición y
el comienzo de la terapia, la eficacia de las drogas indicadas y la adherencia del paciente.
El mayor beneficio potencial de la profilaxis antirretroviral en la ENO es la reducción de la
posibilidad de adquirir la infección por el HIV.
El HIV puede ser transmitido eficientemente por transfusión sanguínea, se estima que el 95% de los
receptores de sangre contaminada se infectan. La probabilidad de transmisión es menor por uso de
drogas inyectables o exposición sexual. El riesgo de transmisión por episodio de exposición a agujas
o jeringas endovenosas es 0.67%, por episodio de exposición percutánea el riesgo es 0.4%.
El riesgo de transmisión de infección por HIV por episodio de relación sexual sin usar preservativos
sería el que se expresa en la siguiente tabla:
TABLA 12: RIESGO DE TRANSMISIÓN DE HIV POR UN EPISODIO DE RELACIÓN SEXUAL SIN
PRESERVATIVO.
RELACION SEXUAL
Anal receptiva
Vaginal receptiva
Anal insertiva
Vaginal insertiva
Oral receptiva con
eyaculación
PORCENTAJE %
0.8 – 3%
0.05 – 0.8%
idem
idem
0.01 – 0.05%
CALIFICACIÓN
AR
MR
MR
MR
BR
Receptiva se entiende cuando la penetración la realiza una persona HIV positiva. Insertiva es
cuando la penetración la realiza una persona HIV negativa a una persona HIV positiva. alto riesgo
(AR). mediano riesgo (MR). bajo riesgo (BR).
Riesgo de transmisión en 415 parejas serodiscordantes no tratadas
CARGA VIRAL
TRANSMISIÓN / 100 PERSONAS - AÑO
<400 cop/ml
0
400 – 3500 cop/ml
4.8
3500 – 50000 cop/ml
14.0
>50000 cop/ml
23.0
Los estudios realizados en trabajadores de la salud y mujeres embarazadas sugieren que el
tratamiento antirretroviral es útil en la exposición al HIV, pero estos datos no pueden ser aplicados
a la exposición no ocupacional al HIV. Se necesitan nuevos estudios para concluir la utilización de
agentes antirretrovirales en prevención de la infección por HIV en exposiciones no ocupacionales.
No hay evidencia definitiva de eficacia pero algunos reportes demuestran que la terapia
antirretroviral iniciada dentro de las 72hs. después de la exposición y continuada por 28 días reduce
el riesgo de adquirir HIV.
Los riesgos potenciales de la profilaxis post-exposición (PPE) serían:
a) Reducción de las medidas de prevención
b) Toxicidad por drogas
c) Adquisición de cepas resistentes
a) Reducción de las medidas de prevención: Existen, en la actualidad, evidencias que
demuestran que los riesgos teóricos mencionados no parecen ser un problema mayor. Hay datos
que demuestran que la posibilidad de disponer de profilaxis post exposición no incrementó el
comportamiento de riesgo. En un estudio realizado en San Francisco el 72% reportó disminución
del comportamiento de riesgo en los 12 meses siguientes del reporte basal del riesgo expuesto,
14% no reportó cambio alguno y un 14% un incremento; sin embargo un 17% requirió un segundo
curso de profilaxis dentro del año de haber recibido el primero. Esto indica que se mantiene un
numero importante de personas que no eliminan las conductas con riesgo. Otro estudio arrojó
resultados semejantes.
b) Toxicidad por drogas: Todos los antirretrovirales producen efectos adversos. De acuerdo
al registro de USA sobre ENO entre 107 personas expuestas a profilaxis 22% tuvieron que
suspender el tratamiento o cambiarlo en la mitad de los casos por efectos adversos. Entre 19972000 se reportaron, por la FDA, 22 eventos adversos severos en personas que tomaron nevirapina
como parte de su tratamiento tanto en exposiciones ocupacionales como no ocupacionales; severa
hepatotoxicidad se reportó en 12 con 1 requerimiento de transplante hepático, 14 reacciones
cutáneas severas y 4 con reacción hepática y cutánea. Por lo planteado no se recomienda utilizar
nevirapina en la profilaxis. Por otro lado las medicaciones prescriptas para los efectos adversos
tienen interacciones con el TARV profiláctico, por lo que deben ser evaluados y tratados por
personal entrenado en el tema.
c) Adquisición de cepas virales resistentes: si el paciente no tiene adherencia y la fuente
está infectada con una cepa resistente, la PPE puede fracasar. Si la persona seroconvierte se sugiere
realizar test de resistencia para guiar futuras decisiones terapéuticas. La mayoría de las
exposiciones no ocupacionales no llevan a la infección y el uso de tratamiento combinado puede
disminuir aun más el riesgo por lo tanto es poco probable que se produzca virus resistentes.
Costo-efectividad de la profilaxis post ENO
Una evaluación de costo-beneficio realizada en USA reportó que la profilaxis post ENO fue
costo-efectiva solo en situaciones en las cuales la pareja sexual tenia infección por HIV o después
de una práctica receptiva no protegida anal con una persona homosexual o bisexual con estado
serológico desconocido. Resultados similares se observaron en un estudio realizado en Francia.
INDICACIONES:
No olvidar que la prevención de la transmisión es el método más efectivo para evitar el
contagio.
a. Relaciones sexuales no protegidas con pareja HIV +
VAGINAL
ANAL
ORAL
Receptiva
Régimen ampliado
Incertiva
Régimen básico
Receptiva
Régimen ampliado
Incertiva
Régimen básico
Con eyaculación
Régimen básico
Sin eyaculación
No PPE
Ante serología desconocida si el profesional considera que existe alto riesgo de que la
pareja sea positiva por sus hábitos (adicto endovenoso, trabajador sexual, etc.) se podrá
indicar la profilaxis correspondiente.
b. Relaciones sexuales protegidas con rotura de preservativo.
• Con pareja HIV+ que recibe TARV y tiene carga viral indetectable considerar
PPE con dos drogas, en caso contrario tres drogas.
• Con persona de alto riesgo evaluar cada caso en particular, considerando la
frecuencia de que tales situaciones se repitan.
c.
Violación: Las características de un violador lo ubican entre las personas con alto
riesgo de ser HIV +, y debe ser considerado como tal salvo que existiera la posibilidad de
estudiarlo.
La situación es esporádica, por lo tanto si ha habido penetración y/o eyaculación, se
indicará profilaxis SIEMPRE, de acuerdo a los lineamientos del punto “a”, recordando que la
relación es en general traumática, provocando laceraciones y heridas que aumentan la
posibilidad del contagio. Teniendo esto en cuenta, en ciertos casos que requerirían régimen
básico se preferirá indicar el ampliado.
SITUACIONES ESPECIALES
- Pinchazos accidentales en plazas, playas o la vía pública: no PPE
- Mordeduras: No PPE. Considerar tratamiento en algunos casos de mordeduras
profundas efectuadas por personas HIV+ o con alto riesgo de serlo.
CONSIDERACIONES EN AVIV:
En relación con adictos endovenosos, las prácticas de inyección se clasificarían en:
9 De alto riesgo: intercambio inmediato de la jeringa (probabilidad de transmisión 0.67%) y/o de
la aguja.
9 De riesgo intermedio: intercambio diferido de una jeringa o intercambio de “productos” a partir
de una misma jeringa.
9 De poco riesgo: intercambio del resto del material (recipiente, agua de enjuague, filtros,
algodón)
Los siguientes factores aumentan el riesgo de la transmisión:
9
9
9
9
9
Inyección en grupo.
Inyección en 5º, 4º, 3º lugar.
Iniciación: la primera vez que la persona se inyecta.
No enjuagar la jeringa.
No limpiar el resto del material.
La evaluación del riesgo y la recomendación sería la que se expresa en la siguiente tabla:
TABLA 13: EVALUACIÓN DEL RIESGO Y RECOMENDACIONES EN ADICTOS ENDOVENOSOS
Prácticas de inyección
Alto riesgo
Riesgo intermedio
Recomendación
Tratamiento recomendado
Tratamiento a discutir si hay factores que
aumentan el riesgo de la transmisión.
Poco riesgo:
a) Al
menos
uno
de
los Tratamiento recomendado
consumidores de drogas por vía Tratamiento a discutir si hay factores que
endovenosa es HIV (+)
aumentan el riesgo de la transmisión
b) Otras situaciones
Comentario
¾ La PPE no ocupacional no debe ser indicada para:
1) personas con bajo riesgo de exposición (contacto con fluidos con piel sana)
2) en personas que llegan a la consulta después de 72 hs. del probable contacto.
¾ Se debe considerar el uso de agentes antirretrovirales después de una ENO con riesgo
elevado.
El médico y el paciente deberán tener en cuenta el grado del riesgo de infección, la toxicidad, el
costo de la TAR y la adherencia a la terapia.
Los médicos que decidan el uso de la terapia antirretroviral deben ser profesionales altamente
entrenados en el tema de la enfermedad por HIV.
¾ La terapia antirretroviral no deberá ser administrada por decisión del paciente, ya que es un
tratamiento complicado y no constituye un tratamiento de primoinfección por HIV.
Las conductas sexuales asociadas a un riesgo incrementado de transmisión del HIV, están
asociadas al riesgo de embarazo y a otras infecciones de transmisión sexual (ITS).
Estudios de laboratorio recomendados para las personas expuestas al HIV
9
9
9
9
Test de ELISA para HIV
Anticuerpos para hepatitis B y C
Test para gonorrea, Chlamydia, sífilis, trichomonas.
Hemograma y hepatograma
Profilaxis recomendadas para enfermedades de transmisión sexual
9
Ceftriaxone 125 mg IM ( una dosis) o ciprofloxacina 500 mg + metronidazol 2 gr VO ( una
dosis)+ azitromicina 1 gr (una dosis) ó doxiciclina 100 mg VO 2 veces al día durante 7 días
(10)
Todos los pacientes deben recibir asesoramiento para reducir el riesgo de exposición al HIV
Seguimiento:
9 Si el paciente es HIV (+) en la evaluación basal, cambiar la profilaxis por un tratamiento
antirretroviral óptimo de acuerdo al estadio de la infección (primaria ó crónica) y la carga
viral.
9 Valoración de los efectos adversos de la PPE a las 2 y 4 semanas:
9 Hemograma
9 Hepatograma
9 Análisis de orina (si se utiliza indinavir)
9 Asesorar en cuanto a la conducta de riesgo desde la primer visita
9 Ofrecer inmunización para hepatitis A y B
9 Reforzar los mensajes de prevención aconsejar la adherencia a la medicación
9 Test de ELISA para HIV a las 6 semanas, 12 semanas y 6 meses
9 Explicar cuales pueden ser los síntomas en caso de infección aguda
1) Todas las personas que reciben tratamiento deben firmar un “Consentimiento informado”.
Personas < de 16 años en el momento de la exposición deben ser evaluadas antes de iniciar el
tratamiento, por pediatra con experiencia en el uso de antirretrovirales en niños y adolescentes.
También se debe realizar reporte legal cumpliendo con los requisitos de acuerdo a cada situación.
Mujeres expuestas que estén embarazadas o que puedan estarlo como consecuencia de la
exposición deben ser evaluadas, antes de iniciar tratamiento, por un obstetra y otros expertos en
tratamiento antirretroviral, para definir el mejor tratamiento para la madre y el feto. Se le debe
informar acerca de los limitados datos disponibles con relación a seguridad sobre el feto y el riesgo
de toxicidad a largo plazo. El CDC tampoco recomienda tratamiento para prevención de infección
por HIV en mujeres seronegativas que se embarazan de parejas HIV positivas.
2) Si se indica tratamiento se debe realizar monitoreo de toxicidad con realización de hemograma y
hepatograma, al inicio del mismo y a las 2 semanas.
Los pacientes deben ser controlados por si aparecieran signos o síntomas compatibles con
seroconversión; si esto sucede solicitar antígeno p24 y carga viral y confirmar diagnóstico con
detección de anticuerpos por los métodos convencionales.
Profilaxis recomendada:
Hasta la fecha no hay esquema antirretroviral de definitiva eficacia. Debido a razones de costoefectividad y en el marco de una política de optimización de los recursos, el Ministerio de Salud
recomienda:
Régimen básico:
De elección
AZT 600 mg/día + 3TC 300 mg/día. Presentación: comp 300/150mg, indicar 1 comp c/12 hs.
Alternativos (Solamente cuando cuando existen contraindicaciones para el régimen anterior):
•
Tenofovir (TFV) 300 mg/día+emtricitabina (FTC) 200 mg/día. Presentación: comp
300/200.
Indicar 1 comp/día.
•
TFV 300 mg/día + 3TC 300 mg/día. Presentación por separado, ambas pueden
administrarse una vez por día. La lamivudina se presenta en comp de 150 mg.
Régimen ampliado: Régimen básico + uno de los siguientes:
De elección
•
•
•
Nelfinavir 2500 mg/día en dos tomas. Indicar 5 comp de 250 mg c/12 hs.
Efavirenz (ante intolerancia a IP, NO a embarazadas): 600mg c/24 hs.
Indinavir 800 mg c/12 hs + ritonavir 100 mg c/12 hs
Alternativos (Solamente cuando cuando existen contraindicaciones para el régimen anterior):
•
Lopinavir 800mg/día+ritonavir 200mg/día. Presentación: comp 200/100mg. Indicar 2 c/12 hs.
•
Atazanavir 400 mg/día. Presentación: caps 200 mg. Indicar 2 caps c/24 hs.
TRATAMIENTOS NO RECOMENDADOS
ƒ Nevirapina: hepatotoxicidad
ƒ Abacavir: hipersensibilidad severa
ƒ ddI – d4T: pancreatitis, hepatotoxicidad
La asociación de triple nucleósidos se puede iniciar solo cuando no es posible alguna de las
alternativas arriba mencionadadas. No esta demostrado que 3 drogas sean mejor que 2.
Esta recomendación es para casos en los que no se conocen datos de la fuente potencialmente
infectada. Para casos de exposición con fuente conocida, la conducta terapéutica se basara en los
antecedentes de tratamiento ARV previos y/o actuales del paciente infectado.
ALGORITMO PARA EVALUACION Y TRATAMIENTO DE ENO
ALTO RIESGO
<72 HS. de exposición
RIESGO MENOR
>72 HS. de exposición
Profilaxis no recomendada
Fuente HIV conocida
Profilaxis recomendada
Fuente HIV desconocida
Determinar caso por caso
Asalto o abuso sexual a niños
La infección por HIV ha sido reportada en niños con factor de riesgo conocido de abuso sexual. En
estos casos la serología para HIV debería ser considerada.
Existen datos insuficientes relacionados a la eficacia y seguridad de la profilaxis post-exposición
tanto en niños como en adultos. Sin embargo, el tratamiento antirretroviral es bien tolerado por
infantes y niños con y sin infección por HIV. En suma los chicos que reciben tales tratamientos
tienen un mínimo de riesgo de desarrollar reacciones adversas serias debido al corto período de
tiempo recomendado para profilaxis.
En aquellos casos en los cuales un niño se presenta a un centro de salud dentro de las 72 hs. de
producida la exposición sexual y en quienes tienen alto riesgo de transmisión de HIV con la
posibilidad de un cumplimiento adecuado de tratamiento; el beneficio potencial de la profilaxis es
superior al riesgo de presentar reacciones adversas. Si la profilaxis es considerada, se debe
consultar a un profesional especializado en niños infectados por HIV para realizar el seguimiento
correspondiente.
El riesgo de adquirir otras enfermedades de transmisión sexual por abuso o asalto sexual no ha sido
bien determinado, por lo tanto el tratamiento preventivo en estas circunstancias no estaría
recomendado debido a:
9 Baja prevalencia de ETS siguiendo a un abuso o asalto sexual, en niños
9 Bajo riesgo de infecciones ascendentes en niñas pre-puberales
9 Alta posibilidad de seguimiento adecuado.
En algunas circunstancias padres o tutores pueden solicitar tratamientos específicos
independientemente del bajo riesgo comentado precedentemente.
En estas circunstancias pueden considerarse la realización de test diagnósticos (para gonorrea,
Chlamydia, sífilis, trichomonas)
CONCLUSIONES:
•
•
•
•
•
•
•
Se debe insistir en la disminución de las prácticas con riesgo y restringir el uso de estos
tratamientos solo para exposiciones con alto riesgo.
Realizar PPE sólo en accidentes aislados y cuando consultan antes de las 72 hs. para
aquellos casos que tienen alto o moderado riesgo.
Firmar consentimiento informado (si se indica PPE)
Mantener tratamiento con 2-3 drogas por 28 días y realizar controles de laboratorio antes,
durante y al finalizar la PPE.
Recomendar la utilización de medidas de barrera para los contactos sexuales.
No se recomienda continuar la PPE si se ha suspendido la misma por tres días ó más.
No olvidar incluir estudios de diagnóstico y tratamiento para ETS.
Son necesarias futuras investigaciones para establecer bajo que circunstancias el
tratamiento antirretroviral es efectivo.
BIBLIOGRAFIA:
1. Antiretroviral Post exposure Prophylaxis After sexual, Injection drug use or other non
occupational Exposure to HIV in the United States, MMWR. January 21, 2005/vol 54/No
RR-2
2. ARCH. INTERN. MED. 2004;164-46
3. Bamberger JD, Waldo CR, Gerberding JL, Katz MH. Postexposure profhylaxis for human
immunodeficiency virus (HIV) infection following sexual assault. Am J Med 1999 Mar,
106 (3): 323-6
4. Beebe DK. Sexual assault: the physician’s role in prevention and treatment. J Miss State
Med Assoc 1998 oct; 39 (10): 366-9
5. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases treatment
Guidelines 2002. MMWR 2002:51 (Nº RR-6)
6. Centers for Disease Control and Prevention. Technical guidance on HIV counselling.
Mor Mortal Wkly rep, 1993, 42 (RR-2), 11
7. Chesney MA, Lurie P and Coates TJ. Strategies for addressing the social and behavioral
challenges of prophylactic HIV vaccine trials. J Acquir Immune Defic Syndr Retrovirol,
1995,9,30
8. Downs AM and De Vicenzi I. Probability of heterosexual transmission of HIV:
relationship to the number of unprotected sexual contacts. J Acquir Immune Defic
Syndr Hum Retrovirol, 1996,11,388
9. Guía de Actuación para la Profilaxis Post-Exposición no ocupacional al HIV.
Gesida/Ceescat Plan Nacional sobre el Sida. España 2004.
10. HIV Post Exposure Prophylaxis Following Non-Occupational Exposure : Background
Paper for WHO consultation M. Roland. San Francisco general Hospital Positive Health
Program, University of California. San Francisco, September 2005.
11. Human Immunodeficiency virus Post-Exposure prophylaxis Adolescents and Children.
Roland clayton Merchant and Reza Keshavarz. Pediatrics 2001; 108; 38. DOI;
10.142/peds. 108. 2 e 38. Actualizada a Septiembre 2006
12. JM LIVROZET and others. The bill study: Safety of a short Course Nevirapine Containing
Regimen after HIV Exposure. Abstract H-529. Abstract of the 45th Interscience
Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. December 16-19, 2005.
Washington DC.
13. MMWR Management of possible sexual, injecting- drug-use, or other nonoccupacioanl
exposure to HIV, including considerations related to antiretroviral therapy. Public
Health Service Statement. September 25,1998, vol 47/ Nº 17
14. N. Engl. J. Med 2000; 342:921.
15. Petter LM, Whitchill DL.Management of female sexual assault. Am Fam Physician 1998
sep 15; 58 (4): 920-6, 929-30.
16. Primer Consenso Argentino sobre Tratamiento Antirretroviral. Noviembre 2006. SADI.
17. Recomendaciones de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento
antirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia
humana. Diciembre 2005
18. Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Sociedad Argentina de Infectología
–Comisión de Sida–2006
19. Rey D. and others . Tolerance of a Short Course of Nevirapine, Associated with 2
Nucleoside Analogues, in Post-Exposure Prophylaxis of HIV. Journal of Acquired
Immunodeficiency Syndromes 37 (4): 1454-1458. December 1, 2005.
20. Vittinghoff E, Douglas J, Judson F et al. Per- contact risk of human immunodeficiency
virus transmission between male sexual partners. Am J Epidemiol, 1999, 150, 306.
21. Wiley JA, Herschkorn SJ and Padian NS. Heterogeneity in the probability of HIV
transmission per sexual contact: the case of male-to-female transmission in penilevaginal intercourse. Stat Med, 1989,259,55
22. Winston A. and others. The use of a triple nucleoside- nucleotide regimen for nonoccupational HIV post-exposure prophylaxis. HIV Medicine 6 (3): 191-197, May 2005.
XIV – ADHERENCIA A LOS TRATAMIENTOS ANTIRRETROVIRALES
El tratamiento de la infección por HIV/ SIDA es por hoy un tratamiento de por vida, por lo tanto la
adherencia al régimen de tratamiento es esencial para la reducción de la morbi- mortalidad. En los
últimos años hemos asistido a los beneficios extraordinarios de la terapia antirretroviral, sin
embargo, el entusiasmo generado por estos éxitos recientes se ha visto opacado por factores de
origen biológicos, clínicos, sociales y económicos que limitan el acceso a los tratamientos y su éxito
terapéutico.
Hoy día se acepta que la adherencia al tratamiento tiene igual importancia que la potencia del
tratamiento en sí mismo, y que se necesitan niveles muy elevados. El concepto de >95% de
adherencia para lograr la supresión durable en los pacientes se encuentra en revisión. Estudios
recientes han mostrado que niveles de adherencia >75% son útiles para los NNRTI y de por lo
menos >85% para los IP. Sin embargo estos últimos estudios han comparado los NNRTI con
regimenes de IP menos potentes como indinavir sin booster o nelfinavir. Así es como otros autores
han demostrado que los regímenes de IP con booster son aún exitosos con niveles algo menores al
95% de adherencia. En conclusión los regimenes actuales parecen permitir cierto grado de
adherencia imperfecta en comparación con los del inicio del HAART.
La extremadamente alta proporción de replicación viral y mutación del HIV, el diferente grado de
potencia de los regímenes médicos, el estado evolutivo de la infección por HIV y la experiencia
previa o no que el paciente haya tenido con los antirretrovirales, todos contribuyen a la posibilidad
del éxito o falla terapéutica. No obstante, se ha vuelto muy importante que niveles diferentes de
ADHERENCIA a los antirretrovirales explican en parte la magnitud y durabilidad de la respuesta
terapéutica.
En la mayoría de los estudios de HIV, donde se ha utilizado el informe personal, la adherencia con el
tratamiento ha mostrado una variación del 46% al 88%. Se sabe que los médicos no podemos
predecir cuáles de nuestros pacientes adhieren a su terapia y casi siempre estimamos una
adherencia por encima de la real.
Muchos factores han sido asociados con la adherencia así como la falta de la misma, donde se
incluyen:
Factores predictores de la adherencia son:
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Capacidad del soporte emocional y de físico en la vida del paciente.
La habilidad del paciente de incorporar su medicación en su rutina.
La noción de que la adherencia subóptima puede conducir a resistencia al TARV
El reconocer que la toma de todas las dosis es crítica
No sentirse inhibido tomando sus medicaciones frente a otros
Cumplir con los controles clínicos
Los factores predictores de la no adherencia son:
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Falta de confianza entre el paciente y su médico.
Continuar con el consumo de drogas o alcohol
Estar cursando una enfermedad física o psíquica. .
La imposibilidad por parte del paciente de identificar sus medicamentos.
La inaccesibilidad del paciente a un nivel de atención optimo.
Depresión
Estrategias para mejorar la adherencia al tratamiento antirretroviral:
La relación médico-paciente juega un rol fundamental en la generación de la confianza necesaria
para que oficie de sostén en la adherencia.
1) Establecer que el paciente esté listo para iniciar la terapia: puede llevar 2 o 3 consultas, donde se
debe evaluar la comprensión acerca de la enfermedad y su tratamiento, la confianza en la terapia
prescripta, el apoyo con que puede contar, las circunstancias de vida y la presencia o no de
alteraciones del estado mental por uso de sustancias psicoactivas, la presencia o no de depresión o
tensión psicológica. Por el contrario, la adherencia no parece estar influida por características
demográficas, nivel de educación, estado socioeconómico u ocupación. El paciente debe
comprender que su primer TARV le va a dar la mejor chance para la evolución de su enfermedad.
2) Brindar información y educar sobre dosis, restricciones dietéticas, efectos adversos y anticipar y
tratar estos efectos adversos.
3) Utilizar material educativo que incluya dibujos, cajas de medicación y calendarios.
4) Involucrar en el proceso a la familia, pareja, amigos.
5) Simplificar en lo posible los regímenes, dosis y requerimientos de comidas.
6) El régimen debe ser simplificado tanto como sea posible, mediante, por ejemplo, la reducción del
número de comprimidos y/o pastillas, para minimizar la frecuencia de tomas y/o los efectos
adversos. Para ciertos pacientes la complejidad del régimen de tratamiento no es fundamental,
pero estudios demostraron que hay mejor adherencia con la reducción del número de comprimidos
y de la frecuencia.
7) Utilizar el trabajo de equipo con enfermeros, farmacéutico y consejeros.
8) Proveer de un sistema y grupo de trabajo accesibles.
Intervenciones para promover la adherencia al TARV:
Intervenciones con el paciente: generarle rutinas que integren sus medicamentos a sus
actividades cotidianas. El DOT se ha utilizado con éxito en poblaciones privadas de la libertad u
otros grupos pero es complejo de implementar en otras poblaciones.
Intervenciones desde el equipo de salud: entrevistas periódicas con el paciente hacen posible
que se establezca un medio apropiado para generar la confianza y para determinar el momento
justo en que el paciente está en condiciones de comenzar su tratamiento. La evaluación periódica
de la adherencia, hecha por el médico, después de comenzar el tratamiento, es esencial para
mantener esta conducta, identificando obstáculos.
Garantizar la disponibilidad de medicamentos sin interrupciones, indicadas por médicos con
experiencia, en una estructura que le brinde al paciente seguridad.
Ninguna de estas intervenciones es suficiente por sí sola, es importante utilizar diferentes
técnicas en combinación, para reducir al máximo la aparición de cepas resistentes a una o más
drogas en un individuo y su diseminación a otros, por la inadecuada valoración y control de la
adherencia.
Medición de la adherencia:
La medición de la adherencia es difícil y carece de estándares. Ni el reporte del paciente ni el del
médico son predictores de adherencia salvo que el paciente refiera poca adherencia. Otros
métodos como conteo de cápsulas por sistema MEMS caps (costoso y complejo), reporte de
farmacia, conteo manual de comprimidos pueden ser útiles . Algunos autores enfatizan el retiro de
la medicación como un buen método de medición de adherencia.
Conclusiones:
1-En las estrategias centradas en el paciente, focalizar también en mejorar las condiciones de vida.
2-Con respecto al proveedor, pensar que no puede haber buena adherencia cuando hay demoras
en la entrega de los medicamentos.
3-La adherencia es un proceso dinámico, generalmente declina al inicio, debido a los efectos
adversos, deberían realizarse tantas intervenciones como fueran necesarias, en forma preventiva, y
durante el tiempo necesario para lograr el objetivo buscado.
4-Todos los esfuerzos realizados en investigación y en mejorar la atención, en avances diagnósticos,
terapéuticos y seguimientos, en provisión de medicamentos y en mejorar la logística, etc., son
valiosos esfuerzos e importantes costos inútiles si no se alcanza la alta adherencia requerida.
Bibliografía:
1. AIDS1999, 13:1099-1107
2. Barlett J A, DeMasi R, Quinn J et al: Overview of the effectiveness of triple combination
therapy in antirretroviral naïve HIV-1 infected adults. AIDS, 2001. 15(11):1369-77.
3. British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with
antiretroviral therapy. July 2003.
4. Cahn P: Potential advantages of a compact triple nucleoside regimen: Efficacy and
adherence with combivir/abacavir versus combivir/indinavir in an open label randomized
comparative study. (CNAB3014) 40th Interscience and Chemotherapy Agents and
Chemotherapy. Toronto Canada. 2000. (Abstract 695)
5. Gross R y col. Boosted PI are more forgiving of suboptimal adherence than non boosted PI
or NNRTI AB Nº533, Denver, CROI 2006.
6. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. US
Health & Human Services, February 2002.
7. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. US
Health & Human Services, May 4,2006.
8. Guidelines for Using Antiretroviral Agents Among HIV-Infected Adults and Adolescents.
MMWR, May 17, 2002/Vol. 51/ No. RR-7.
9. Gulick R. Adherence to Antiretroviral therapy: How Much Is Enough? CID2006; 43:942-4
10. M. Mascolini. Crossing the waters to the post-HAART era. J of Int Assoc of physicians in aids
care. 5: 12; 12. 1999.
11. Ngsberg D Less than 95% Adherence to No nucleoside Reverse-Transcriptase Inhibitor
Therapy Can Lead to Viral Suppression , Clinical Infections Diseases 2006; 43:939-41
12. Odd E, Hogg R, Benita Y y col. Effect of Medication Adherence on Survival of HIV infected
Adults who start Highly Active Antiretroviral therapy when CD4 cell count is 0.200 to
0.350x109 cells/l. AnnIntern Med 2003;139:810-816
13. Primer Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral 2006
14. Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral. SADI – junio 2002.
15. Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV – 1 – Infected Women
for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV – 1 Transmission in the
United States, Public Health Service Task Force. August 30, 2002.
16. Ross R, Yip B, Harrigan R.A Sample, Dynamic Measure of Antiretroviral Therapy adherence
predicts failure to Maintain HIV – 1 Suppression. J Infect Dis 2006; 194:, (in press)
17. Scaling up antiretroviral therapy in resource limited settings: guidelines for a public health
approach. World Health Organization. 22/04/02
18. The Johns Hopkins Hospital 2001-2002 Guide to Medical Care of patients with HIV
infection, Tenth Edition, John G. Bartlett.
19. Ulrich R, Little S, Currier J. The value of patient-reported adherence to antiretroviral
therapy in predicting virologic and immunologic response
20. Valerie Stone, Jamie Jordan , Jery Tolson et al: Perspectives on adherence and simoplicity
for HIV- Infected Patients on Antirretroviral Therapy. J. Acquir Immune Defic Syndr
36(3):808-816,2004.
21. Working Group on Antiretroviral Therapy: National Pediatric HIV Resource Center.
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV infection. October 29, 2004.
XV –INFORMACION SOBRE ANTIRRETROVIRALES Y TOXICIDADES
CARACTERISTICAS DE LOS INHIBIDORES NUCLEOSIDOS DE TRANSCRIPTASA INVERSA
Nombre
genérico
ZIDOVUDINA
(AZT)
Presentación
Compr. 100, 250
y 300 mg.
Jarabe 10
mg/ml
Amp. 10 mg/ml
200 mg c/ 8 hs ó
300 mg c/12 hs
Dosis
Dosis en
pediatría
120 mg/m2 c/8
hs
(180 mg/m2
c/6 hs con
encefalopatía
severa)
Dosis neonatal:
2 mg/kg c/6 hs
IV 1.5 mg/kg
c/6 hs
60%
Biodisponibili
dad
por vía oral
Vida media en 1.1 hora
plasma
Vida media
3 horas
intracelular
Metabolizada
por la AZT
glucuronidasa
Eliminación (G-AZT)
Excreción renal
de G-AZT
DIDANOSINA
(ddI) y ddI EC
ESTAVUDINA
(d4T)
LAMIVUDINA
(3TC)
ABACAVIR
(ABC)
Compr.
300 mg
Jarabe
10 mg/ml
Compr. 25, 50,
100, 200 mg.
Cáps. 15, 20, 30 compr.
y 40 mg.
150 mg
Jarabe
10 mg/ml
> 60 kg:
200 mg c/12 hs
ó 400 mg c/24
hs
< 60 kg:
100 mg c/12 hs
ó 200 mg c/24
hs
60 a 120 mg/m2
c/12 hs
> 60 kg: 40 mg
< 60 kg: 30 mg
c/12 hs
150 mg
c/12 hs
300 mg
c/12 hs
1 mg/kg
c/12 hs
4 mg/kg
c/12 hs
8 mg/kg c/12
hs
Niños > 3
meses
Comprimidos:
40%
Jarabe: 30%
1.6 horas
86%
86%
83%
1 hora
3-6 horas
1.5 horas
25-40 horas
3.5 horas
12 horas
3.3 hs
Excreción renal
50%
Excreción renal
50%
Excreción
renal sin
cambios
81%
Metabolizada
por alcohol
dehidrogenasa
y glucuronil
transferasa
Excreción
renal
Toxicidad
mayor
Supresión de la
médula ósea
Anemia y/o
neutropenia
Intolerancia
gastrointestinal
cefalea, fatiga,
insomnio,
astenia
Pancreatitis
Neuropatía
periférica
Intolerancia
gastrointestinal
Náuseas
Diarrea
Neuropatía
periférica
acidosis láctica
hepatotoxicidad
(G3-4)
(6 al 13 %)
lipoatrofia
acidosis láctica
hepatotoxicidad
(G3-4)
(6 al 13 %)
lipoatrofia
acidosis láctica
hepatotoxicidad
(G3-4)
(6 al 13 %)
lipoatrofia
CI con D4T en
embarazadas
CI con D4T en
embarazadas
Toxicidad
mínima
Lipodistrofia
Hipersensibili
dad (2-55%),
fiebre,
náuseas,
vómitos, rash
morbiliforme.
Vómitos,
fatiga
Taquipnea
tos
CI
Su
reinstauración
(CI = contraindicada)
Nombre
genérico
TENOFOVIR
DISOPROXIL
FUMARATE (TDF)
Forma farmacéutica
Dosis
Biodisponibili-
dad
Vida media en
plasma
Vida media
intracelular
Tabletas 300mg
300 mg 1 vez al día
En pediatría:>4 años. 175 mg/m2/día
Solo pac.experimentados
25% en ayunas
y 39% con comida
17 hs
> 60 hs
Metabolismo
Almacenamiento
eliminación
Temp ambiente
Tiene excreción renal y debe ajustarse la dosis en insuficiencia renal.
Efectos adversos
Intolerancia gastrointestinal (infrecuente)
Nefrotoxicidad (infrecuente)
Síndrome de Fanconi;
Hipopotasemia/uricemia
Glucosuria normoglucémica
Nombre
genérico
Forma farmacéutica
Dosis
Biodisponibili- dad
Vida media en
plasma
Vida media
intracelular
Metabolismo
eliminación
Almacenamiento
Efectos adversos
EMTRICITABINA
(FTC)
200 mg en cápsulas
200 mg 1 vez al día
Pediatría: 6 mg/k/día D.Max:200 mg/día
Niños > 3 meses
93 %
10 hs
> 20 hs
Renal, realizar ajustes en insuficiencia renal
Temperatura ambiente
Toxicidad mínima
Ocasional nauseas, diarrea, cefaleas, astenia, rash
Acidosis láctica, esteatosis hepática
CARACTERISTICAS DE LOS INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS DE TRANSCRIPTASA INVERSA
Nombre genérico
NEVIRAPINA
Forma farmacéutica
Dosis
Comprimidos de 200 mg.
200 mg/día por 14 días, luego
seguir con 200 mg. c/12 hs.
120 mg/m2 c/12 hs.
Dosis en pediatría
Biodisponibilidad por vía oral > 90%
Vida media en plasma
25-30 horas
Metabolizada por citocromo
Eliminación
P450 (3 A inductor).
80% excretada en orina
(metabolitos glucuronizados,
<5% sin cambios), 10% se
excreta en materia fecal
Induce las enzimas del
citocromo p 450. Las
siguientes drogas pueden
tener interacción, debiendo
ser monitorizadas si se usan
con nevirapina: rifampicina,
rifabutina, anticonceptivos
Interacciones
orales, inhibidores de
medicamentosas
proteasa, triazolam,
midazolam
EFAVIRENZ
Cápsulas de 50/200 mg
600 mg c/24 hs.
Según peso: Dosis/día
10-15 kg, 200 mg
15-20 kg, 250 mg
20-24 kg, 300 mg
25-32.5 kg, 350 mg
32.5-40 kg, 400 mg
solo en > 3 años.
40-45%
40-55 horas
Metabolizada por citocromo p 450
(3 A inductor/inhibidor)
14-34% excretado por orina (< 1%
sin cambios)
16-61% en materia fecal
Inhibe e induce las enzimas del
citocromo
P 450. Hay datos limitados de
interacciones con drogas: con
claritromicina, reducción de los
niveles; con azitromicina no
interactúa; con indinavir, reducción
de los niveles (usar 1000 mg c/8 hs);
con nelfinavir los niveles aumentan
20%.
Con rifabutina, esta disminuye 35%,
debiendo aumentar la dosis a 450
mg/día.
Con fenitoína, usar con precaución.
Monitorear carbamacepina y
warfarina.
Efectos adversos
Rash,(15-30%)
Stevens-Jhonson (infrecuente
hepatitis. Con necrosis
hepática especialmente en
mujeres
con CD4 > 250 (11%)
CD4 < 250 (2%)
(Controlar enzimas hepáticas
cada 14 días durante los 2
primeros meses
Rash 15- 27%
hepatitis
SNC 52%
Somnolencia, amnesia, insomnio,
confusión agitación, alucinaciones,
pesadillas ( remiten en 2 a 4
semanas
Falsos positivos en screening
cannabinoides
Teratogénico en monos CI en
embarazadas
CARACTERÍSTICAS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA
Nombre
genérico
INDINAVIR
RITONAVIR
(se utiliza como
booster)
Forma
Cápsulas
Cápsulas 100 mg
farmacéutica 200, 400 mg
Solución: 600 mg = 7.5
ml
400 mg = 5 ml
100 o 200 mg c/12 hs
800 mg c/8 hs 1 hora
Administrar con
Dosis
antes ó 2 hs después
de las comidas. Puede alimentos
tomarse con leche
descremada o comida
liviana
500 mg/m2 c/8 hs.
400 mg/m2 c/12 hs
Dosis en
&500 mg/m2c/12+
Iniciar con 250 mg/m2
pediatría
RTV100 mg/m2c/12.
c/12 hs y aumentar
( ó 400/125mg/m2
gradualmente
c/12)
Biodisponi- 65%
No determinada
bilidad vía
oral
Vida media 1.5 - 2 hs.
60-80%
en plasma
biliar
biliar
Metabolismo citocromo p450 3A4
citocromo p450
3A4 > 2D6
Temperatura
REFRIGERACION para
ambiente
las cápsulas. La dosis a
ingerir puede conservarse a la temperatura
Almacenaambiente por 12 hs
miento
Para la solución oral la
SAQUINAVIR
Cápsulas
Duras 200 mg.
Blandas 200 mg.
Cáps. duras 600 mg c/8 hs
Cáps. blandas 1200 mg c/8 hs.
Administrar junto con comidas
calóricas
15-30 mg/Kg/ c/12 +
RTV 250-400 mg/kg/dosis c/12
Cápsulas duras:4%, errática
Cáps. blandas: no determinada
1 - 2 hs.
biliar
citocromo p450
3A4
Cáps. duras:
Temperatura ambiente
Cáps. blandas: refrigeración o
temperatura ambiente (por más
de 3 meses)
Gusto metálico
refrigeración es
preferible, pero no se
requiere si se utiliza
dentro de los 30 días
Intolerancia
Intolerancia Gastrointestinal.: 10Gastrointestinal. 2015%40% nauseas, vómitos,
diarrea.
Incremento de BI .
Alteración del gusto
Hepatitis, astenia,
paroniquia, alopecias,
sequedad de piel y
mucosas; mareos;
visión borrosa, anemia
hemolítica,
trombocitopenia; rash
Parestesias periorales
y en extremidades.
10%
Lipodistrofia
Insulinorresistencia
hiperlipemia
Episodios
hemorragíparos en
pacientes con
hemofilia
Hepatitis. Astenia.
Efecto disulfiram
Nefrolitiasis 10-20%
Nefrotoxicidad 2%
Efectos
adversos
cefalea
Elevación transaminasas
Elevación ácido úrico,
CPK y transaminasas
Lipodistrofia
Insulinorresistencia
hiperlipemia
Episodios
hemorragíparos en
pacientes con
hemofilia
Lipodistrofia
Insulinorresistencia
hiperlipemia
Episodios hemorragíparos en
pacientes con hemofilia
& Escasos estudios en niños.
CARACTERÍSTICAS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA
Nombre genérico
NELFINAVIR
AMPRENAVIR
(solo en pediatría)
Solución:
Comprimidos
15 mg/ml
Forma farmacéutica 250 mg
Dosis
750 c/8 hs
Administrar junto
con alimentos
(leche ó comidas
livianas)
LOPINAVIR/RITONAVIR
(*)
Cáps. 133.3 mg lopinavir +
33.3 mg ritonavir
Solución oral 80 mg
lopinavir + 20 mg ritonavir
ml
3 cápsulas ó 5 ml c/12 hs.
Comp.:200mg LPV/50 mg
RTV.
Administrar
preferentemente con las
comidas
Dosis en pediatría
Biodisponibilidad vía
oral
55-60 mg/kg/ c/12
hs.
Solución: 22,5 mg/kg
(1,5 ml/kg) c/12 hs ó
17,5 mg/kg (1,1 ml/kg)
c/8 hs
20-80%
89%
Solución oral:
75%
7,1 – 9,5 hs
Biliar
Citocromo p450
3A4
Temperatura ambiente
Vida media en plasma 3.5 - 5 hs
Biliar
Metabolismo
citocromo p450
3A4
Temperatura
Almacenamiento
ambiente
Diarrea 10-30%
Efectos adversos
hepatitis
Intolerancia
Gastrointestinal 1030%
Rash cutáneo 20-25%
Stevens-Johnson 1%
Dosis:230/57 mg/m2 c/12
y 300 mg lopinavir/75 mg
ritonavir por m2 de
superficie cada 12h, hasta
un máximo de
400mg/100mg.(en
combinación c/ NVP o
EFV.
5 – 6 hs
Citocromo p450
CYP 3 A
Comp: refrigeración en
heladera
solución: refrigerada
Intolerancia
Gastrointestinal: 15-25%
Nauseas, vómitos, diarrea,
heces anormales.
Hepatitis
Hepatitis/ictericia
elevación de
transaminasas
Parestesias periorales y Astenia
en MMII 10-30%
Efecto disulfiram
Pancreatitis.
Aumento de BI
y de transaminasas
Lipodistrofia
Insulinorresistencia
hiperlipemia
Episodios
hemorragíparos en
pacientes con
hemofilia
cefalea
Lipodistrofia
Insulinorresistencia
hiperlipemia
Episodios
hemorragíparos en
pacientes con hemofilia
(*) Nueva presentación de Lopinavir/ritonavir
800 mg lopinavir/200 mg ritonavir
Dosis: 2 comprimidos cada 12 hs
Ventaja: reducción del número de píldoras (4 comprimidos/día)
Biodisponibilidad: con o sin alimentos
Almacenamiento: temperatura ambiente
Lipodistrofia
Insulinorresistencia
hiperlipemia
Episodios hemorragíparos
en pacientes con
hemofilia
Nombre
genérico
Forma farmacéutica
Dosis
FOSAMPRENAVIR
(FPV)
Tabletas de 700 mg
Pacientes naive
1.400 mg 2 veces al día
o
f-APV 1400+RTV 200 mg 1 vez al día
ó
f-APV 700+RTV 100 mg 2 veces al día
pacientes experimentados
f-APV 700+RTV 100 mg 2 veces al día
(no se recomienda darlo 1 vez al día)
Si se da con EFV
f-APV 700+RTV 100 mg 2 veces al día
ó
f-APV 1400+RTV 300 mg 1 vez al día
Dosis en pediatría
Biodisopnibili- dad vía oral
Vida media en plasma
Metabolismo
Almacenamiento
Efectos adversos
Nombre
genérico
Forma farmacéutica
Dosis
Estudios en curso.
20 mg/k c/12+RTV
No está establecida
7,7 hs
biliar citocromo p450
Temp ambiente
Rash 19%
Diarrea
Nausea y vómitos
Cefalea
Elevación de transaminasas
Hiperlipidemia
Hiperglucemia
Lipodistrofia
Episodios hemorragíparos en pacientes con hemofilia
ATAZANAVIR
Cápsulas 100, 150 y 200 mg
400 mg día
si se toma con EFV ó TDF dar:
Dosis en pediatría
Biodisponibili- dad
Vida media en plasma
Metabolismo
Eliminación
Almacenamiento
Efectos adversos
Nombre
Genérico
Forma farmacéutica
RTV 100 mg+ 300 mg de ATV
Niños más de 50 kg:300 mg/día+RTV 100 mg
30-50 Kg:200 mg/día + 100 mg RTV
Con los alimentos aumenta la biodisponibilidad
7 hs
Es un inhibidor del citocromo P450 3A4 y sustrato
Temp. ambiente
hiperbilirrubinemia indirecta, prolongación del intervalo PR (algunos
pacientes pueden presentar bloqueo A-V de primer grado); se debe usar
con precaución en pacientes con condiciones de base o medicación
concomitante que puedan causar una prolongación del PR; hiperglucemia;
redistribución grasa; posible aumento de episodios hemorragíparos en
pacientes con hemofilia.
DARUNAVIR
(TMC 114)
Comprimidos de 300 mg
300 mg c/ 12 hs más 100mg de ritonavir c/12hs
Dosis
Dosis en pediatría
Sin datos
Biodisponibili- dad
Con los alimentos aumenta la biodisponibilidad
Vida media en plasma
15 hs
Metabolismo
Es un inhibidor del citocromo P450 (CYP450) y de manera casi exclusiva por
la isoenzima CYP3A4
Eliminación
Almacenamiento
Efectos adversos
Diarrea, nauseas, cefalea, nasofaringitis
Nombre
genérico
Forma farmacéutica
Dosis recomen
Dadas
TIPRANAVIR
Cápsulas de 250 mg
500 mg (dos cápsulas de 250 mg) junto con ritonavir en dosis de 200 mg
dos veces al día.
La dosis pediátrica se estudia actualmente en ensayos clínicos.
Dosis en pediatría
Biodisopnibili- dad
Vida media en plasma
Metabolismo
eliminación
Almacenamiento
Efectos adversos
Con los alimentos aumenta la biodisponibilidad
Nauseas, vómitos, diarrea, rash, elevación de transaminasas, aumento
del colesterol total y triglicéridos. Mayor sangrado en pacientes
hemofílicos
CARACTERÍSTICAS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA (cont.)
Nombre genérico
Interacciones
medicamentosas
INDINAVIR
Inhibe Citocromo
P450 (menos que
Ritonavir)
No se recomienda
el uso
concomitante con
Rifampicina.
Contraindicado el
uso con:
terfenadina,
astemizol,
cisapride,
triazolam,
midazolam y
alcaloides de
ergotamina
RITONAVIR
Es un potente
inhibidor del
citocromo P450
SAQUINAVIR
Inhibe Citocromo P450
Los niveles de Saquinavir son
incrementados por:
Ritonavir eleva el nivel Ritonavir, ketoconazol, jugo
de pomelo y nelfinavir.
de múltiples drogas
por lo que no se
Los niveles de Saquinavir son
recomienda su uso
**
reducidos por:
concomitante
rifampicina, rifabutin,
fenobarbital, fenitoína,
ddI: puede reducir la
dexametasona ,
absorción de ambas
carbamacepina y nevirapina
drogas. Deben ser
administrados con 2
Esta contraindicado el uso
hs de diferencia.
concomitante con:
rifampicina, rifabutina,
Ritonavir disminuye
Los niveles de
terfenadina, astemizol,
los niveles de etinil
indinavir aumentan estradiol, teofilina,
cisapride, alcaloides de
con ketoconazole, sulfametoxazol y AZT. ergotamina, triazolam y
midazolam
delavirdina y
Ritonavir aumenta los
nelfinavir.
niveles de
claritromicina y de
Los niveles de
desipramina
indinavir se
reducen con
rifampicina,
rifabutin, jugo de
pomelo y
nevirapina.
ddI: reduce la
absorción de
indinavir.
Administrarlo con 2
hs de diferencia
** Drogas contraindicadas para uso concomitante con Ritonavir: amiodarona, astemizol, bepridil,
bupropion, cisapride, clorazepato, clozapine, diazepam, encainide, estazolam, flecainide,
flurazepam, meperidina, midazolam, piroxicam, propoxifeno, propafenona, quinidina, rifabutina,
terfernadina, triazolam, zolpidem, alcaloides de ergotamina.
CARACTERÍSTICAS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA (cont.)
AMPRENAVIR
NELFINAVIR
Nombre genérico
LOPINAVIR/
RITONAVIR
Es un potente inhibidor
del citocromo P450
Inhibe Citocromo P450
( menos que ritonavir)
Inhibidor leve CYP 3 A 4
(P450)
Los niveles de
Nelfinavir son
reducidos por:
Rifampicina y
rifabutina.
Contraindicado el uso con
rifampicina. La dosis de
rifabutina debe reducirse
50%
Ritonavir eleva el nivel
de múltiples drogas por
lo que no se recomienda
su uso concomitante**
ddI: puede reducir la
absorción de ambas
Contraindicado el uso Contraindicados:
drogas. Deben ser
astemizol, midazolam,
concomitante con:
administrados con 2 hs
triazolam, midazolam, triazolam, bepridilio ergo y de diferencia.
Interacciones
dihidroergotamina,
medicamentosas alcaloides de
cisapride
ergotamina,
Ritonavir disminuye los
terfenadina, astemizol,
niveles de etinil
Requieren control:
cisapride
estradiol, teofilina,
Amiodarona, lidocaina,
sulfametoxazol y AZT.
quinidina, warfarina,
Nelfinavir reduce los
antidepresivos tricíclicos
niveles de:
Ritonavir aumenta los
etinilestradiol y
niveles de claritromicina.
Usar con precaución:
noretindrona .
Fenobarbital, fenitoína,
Aumenta los niveles de
Nelfinavir aumenta los carbamezepina, estatinas sildenafil
(reductores de colesterol),
niveles de: rifabutina,
saquinavir, e indinavir. sildenafil
Hipericum perforatum
disminuye los niveles de
No se recomienda el
lopinavir. No debe
uso concomitante con
administrarse en forma
rifampicina.
conjunta.
DROGAS QUE NO DEBEN USARSE CON INHIBIDORES DE PROTEASA
DROGAS
Analgésicos
Cardíacas
INDI-NAVIR
RITO-NAVIR
meperidina
piroxicam
propoxifeno
amiodarona
ecainide flecainide
propafenona
SAQUINAVIR
NELFINAVIR
AMPRENAVIR
LOPINAVIR/
RITONAVIR
meperidina
piroxicam
propoxifeno
amiodarona
flecainide
propafenona
ALTERNATIVAS
ASA
oxicodona
acetominofeno
experiencia
limitada
rifampicina
quinidina
rifampicina
rifabutina**
rifampicina
rifabutina
rifampicina
Rifampicina
quinidina
rifabutina**
bepridil
bepridil
astemizol
astemizol
terfenadina
cisapride
Anti
micobacterias
Bloqueantes
de los
canales de
calcio
Antihistami- astemizol
nicos
terfenadina
Gastrointes- cisapride
tinal
Antidepresi
vos
Neurolépticos
Bepridil
astemizol
terfenadina
Cisapride
astemizol
terfenadina
cisapride
astemizol
terfenadina
cisapride
Bupropion
clozapina
pimozida
Psicotrópicos midazolam
clorazepato
triazolam
diazepam
estazolam
triazolam
flurazepam
midazolam
zolpidem
Alcaloides de Dihihdroergotamina, dihidroergotamina,
ergotamina ergotamina
ergotamina
cisapride
bupropion
Para
rifabutina:
(como
alternativa
para MAI)
claritromicina,
etambutol
(tratamiento,
no profilaxis) ó
azitromicina
experiencia
limitada
loratadina
experiencia
limitada
fluoxetina
desipramina
experiencia
limitada
temazepam
lorazepam
clozapina
pimozida
Midazolam
midazolam
Midazolam
clorazepato
triazolam
triazolam
triazolam
diazepam
estazolam
triazolam
flurazepam
midazolam
zolpidem
Dihidroergotamina, Dihidroergotamina, Dihidroergotamina, dihidroergotamina, Experiencia
ergotami
ergotamina
ergotamina
ergotamina,
limitada
na.
ergonovina, metil
ergonovina
* Este listado de drogas está contraindicado sobre la base de consideraciones teóricas Por
consiguiente drogas con índices terapéuticos bajos pero que se sospecha una mayor contribución
metabólica por el citrocromo P450 3 A, CYP2D6, o por caminos desconocidos, se incluyen. Estas
interacciones pueden o no ocurrir en el paciente.
**
Reducir la dosis de rifabutina a 1/4: 150 mg por día.
Inhibidor de Fusión
El mecanismo de acción extracelular de los inhibidores de la fusión es lo que diferencia a estas
drogas de las demás clases disponibles de ARVs, que tienen en todos los casos la replicación
intracelular como blanco. Los inhibidores de la fusión bloquean la fusión del HIV a la membrana
celular de las células blanco, evitando que el virus pueda ingresar a las mismas.
Los virus que presentan mutaciones en gag y pol, y exhiben un alto grado de resistencia a INTI,
INNTI y PI, siguen siendo totalmente susceptibles a enfuvirtide.
Por lo tanto es efectivo frente al HIV resistente a drogas, tiene bajo potencial de interacción de
drogas, bajo potencial de toxicidad sistémica y es bien tolerado por inyección subcutánea 2 veces al
día.
Se realizaron entre otros estudios clínicos randomizados, controlados y abiertos: T-20-301 y T20302 (TORO 1- Estados Unidos y Brasil y TORO 2- Europa y Australia) que incluyeron 995 pacientes
experimentados en TARV con fallo virológico, demostraron que un régimen optimizado +
enfuvirtide, fue superior a un régimen optimizado solo (14 th Int. Conference 2002, July 7-12; 14
abstract LbOr 19B y LbOr 19)
INHIBIDOR DE FUSIÓN
Nombre
genérico
Enfuvirtide
T 20
inhibidor de fusión
Inyectable)
90 mg (1 ml) (subcutáneo)
2 veces al día Cada vial tiene 108 mg de enfuvirtide para su
reconstitución con agua para inyección, quedando
aproximadamente 90 mg/ml.
2 mg/k/ c/12 SC
Máximo 90 mg c/12 hs
84,3% (SC comparado con EV)
3,8 hs
Forma farmacéutica
Dosis
Dosis en pediatría
Biodisponibili- dad
Vida media en plasma
Metabolismo
Temp. ambiente
La solución reconstituida en heladera de 2 a 8oC
y usado dentro de las 24 hs
Almacenamiento
Efectos adversos
Reacción local en el sitio de la inyección (g 3-4)
Dolor 9%
Eritema 32%
Prurito 62%
Induración 89%
Nódulos, quistes 26%
Ocasionalmente neumonía bacteriana
Rash, escalofríos, nauseas, vómitos, hipertermia; hepatitis;
glomerulonefritis, Guillain Barré; paresia de 60 par
Incremento de amilasa; lipasa
MANEJO DE TOXICIDAD POR DROGAS
El tratamiento antirretroviral (TARV), en especial desde el advenimiento del uso de los IP en 1996,
ha logrado beneficios terapéuticos indiscutibles.
Asimismo, su utilización ha demostrado efectos secundarios a nivel de distintos órganos, ya sea
intolerancias o eventos tóxicos severos, lo que obliga al conocimiento y manejo minucioso de los
mismos.
Se describen a continuación dichos efectos, su relación con los distintos antirretrovirales, las
medidas destinadas a su corrección y prevención.
Toxicidad del tratamiento antirretroviral: manejo y prevención
Efecto adverso: ERUPCION CUTANEA
Drogas: NVP (mayormente), EFV, APV, f-APV, ABC, ATV, TPV, DRV.
Presentación clínica: Comienzo: primeros días a semanas del inicio del tratamiento.
Síntomas: La mayoría son leves-moderados. Maculopapular con o sin prurito.
Frecuencia: NVP: 14.8% (1.5% severo), EFV: 26% (1%), menos frecuente con el resto de los
fármacos.
Fact. de riesgo: NVPÆ sexo femenino. f-APV, APVÆ potencial reacción cruzada con sulfas. EFVÆ >
en niños.
Prevención: NVPÆ dosis escalonada en dos semanas, educar al paciente, pautas de alarma,
consulta precoz.
Sugerencia de expertosÆ evitar EFV en pacientes con antecedentes de rash severo por NVP (Evitar
uso de esteroides durante las dos primeras semanas).
Tratamiento: Leve a moderadoÆ antihistamínicos y no suspender ARV. SeveroÆ suspender TARV y
no reiniciar agente causal. NVPÆ descartar Hepatitis asociada.
Efecto adverso: HIPERSENSIBILIDAD
Drogas: ABC
Presentación clínica: Comienzo: Reacción primaria Æ 9 días-6 semanas (90%). Hipertermia, rash
difuso, astenia, nausea, cefalea, mialgias, diarrea, vómitos, artralgias, dolor abdominal, disnea,
hipotensión, distress respiratorio, shock. Readministración de la drogaÆ aparición horas después,
con mayor intensidad de todos los síntomas, símil anafilaxia.
Frecuencia: 2-9%
Fact. de riesgo: Pacientes naive. Mayor incidencia en 600 mg/1 vez por día que en 300 mg/12 hs.
Prevención: educar al paciente, pautas de alarma, consulta precoz. Si el test estuviera localmente
disponible evaluación de HLAB*5701
Tratamiento: Suspender ABC y no reiniciar, descartar otras causas, resuelve en 48 hs post
discontinuación.
Efecto adverso: SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON
Drogas: NVP, EFV, APV, f-APV, ABC, AZT, ddI, IDV, LPV/R, ATV.
Presentación clínica: Comienzo: > riesgo en primeros días-semanas de inicio del tratamiento.
CutáneosÆ Erupción, úlceras mucosas (boca, conjuntiva, anogenital). Ampollas. Puede llevar a la
necrosis.
SistémicosÆ Tº, taquicardia, astenia, mioartralgias.
ComplicacionesÆ Deshidratación por imposibilidad de ingerir líquidos V.O. Sobreinfección
bacteriana o micótica. Fallo multiorgánico.
Frecuencia: NVPÆ 0.3-1%. EFV Æ 0.1%. Excepcional en el resto de las drogas.
Fact. de riesgo: mujeres, uso de NVP.
Prevención: Dosis escalonada de NVP (2 semanas 200 mg/día, luego 200 mg/12 hs). Pautas de
alarma, consulta precoz.
Tratamiento: Suspender TARV. Suspender otras drogas tóxicas. Reposición hidroelectrolítica.
Cuidado de lesiones en piel. Analgesia, antipiréticos. Antibióticos si se sospecha sobreinfección.
ControvertidoÆcorticoides, inmunoglobulina E.V. No reiniciar la droga que lo produjo.
Efecto adverso: HEPATOTOXICIDAD: Hepatitis o elevación de transaminasas.
Drogas: Todas
Presentación clínica: Comienzo: INNTIÆ NVP: 2/3 en las 12 primeras semanas. INNTIÆ meses a
años. IPÆ semanas a meses. Síntomas: INNTIÆ Asintomático. Inespecíficos (astenia, hiporexia,↓ de
peso). NVP: 50% asociado a rash. INTIÆ AZT, ddI, d4T: Asociado a acidosis láctica y esteatosis
hepática por toxicidad mitocondrial. 3TC, FTC, TNF: Pacientes co-infectados con HBV pueden
desarrollar compromiso hepático severo al discontinuar las drogas o al desarrollar resistencia. ABC:
Hipersensibilidad, componente genético. IPÆ Asintomático o síntomas inespecíficos, mayormente
IDV, ATV.
Frecuencia: INNTIÆ 1-1.5% > NVP. AZT, ddI, d4T: 6-13%. 3TC, FTC, TNFÆ 6%. ABCÆ 5%. IPÆ3-10%
Fact. de riesgo: HBV, HCV, alcoholismo, uso concomitante de drogas hepatotóxicas. Para NVPÆ
mujeres con CD4>250/mm3, hombres: CD4>400/ mm3.
Prevención: NVPÆ Hepatograma basal, cada 2 semanas el 1º mes, mensualmente durante 3
meses, luego cada 3 meses. Otras drogas TARVÆ hepatograma cada 3-4 meses. TPV/r
contraindicado en insuficiencia hepática moderada o severa
Tratamiento: descartar otras causas de hepatotoxicidad. SintomáticoÆ suspender TARV.
AsintomáticoÆ ALT>5-10 veces valor normal, considerar suspender o monitoreo estricto. Cuando
transaminasas vuelvan a V.N. reiniciar TARV, sin las drogas sospechadas.
Efecto adverso: HEPATONECROSIS
Drogas: NVP
Presentación clínica: ComienzoÆ más riesgoso en primeras 6 semanas, hasta 16-18 semanas.
SíntomasÆ Nauseas, vómitos, mialgias, fatiga, dolor abdominal, ictericia, fiebre, con o sin rash,
puede progresar a hepatitis fulminante y encefalopatía. El 50% se acompaña de rash cutáneo.
Eosinofilia. Asemeja reacción de hipersensibilidad, eventualmente hepatonecrosis y muerte aún
suspendiendo la droga.
Frecuencia: 4% promedio (2.5-11%).
Fact. de riesgo: En las mujeresÆ CD4 >250/mm3 al momento de iniciar el tratamiento. (11%)
En los hombresÆ CD4 >400/mm3 al momento de iniciar el tratamiento. (6.3%)
Aumento de TGO y TGP al momento de comenzar el tratamiento, co-infección HBV o HCV,
alcoholismo.
Prevención: NVP se utilizará con precaución en mujeres con CD4>250/mm3 y hombres con
CD4>400/ mm3. Alerta sobre signos de alarma, consulta precoz. Monitoreo de TGO y TGP cada 2
semanas el primer mes, luego mensualmente por tres meses y luego cada tres meses. Solicitar TGO
y TGP a pacientes que presentaron rash. Dosis escalonada en 2 semanas.
Tratamiento: Suspender ARV y drogas hepatotóxicas, descartar otras causas de hepatitis, no
reiniciar NVP.
Efecto adverso: REACCION EN SITIO DE INYECCION
Drogas: Enfuvirtide
Presentación clínica: ComienzoÆ En las primeras dosis. SíntomasÆ Dolor, prurito, eritema,
equimosis, nódulos, raramente se acompaña de infección.
Frecuencia: 98%
Fact. de riesgo: Todos los pacientes.
Prevención: Educación al pacienteÆ técnica de aplicación estéril. La solución debe estar a
temperatura ambiente previo a la inyección, rotar sitios de inyección, evitar administrar en áreas
con escaso tejido graso subcutáneo.
Tratamiento: Masaje en el área luego de la administración. Analgésicos si es necesario.
Efecto adverso: INCREMENTO DEL SANGRADO EN HEMOFÍLICOS
Drogas: IP
Presentación clínica: ComienzoÆ Dentro de las primeras semanas
SíntomasÆ Aumento de sangrado espontáneo en articulaciones, músculos, tejidos blandos y
hematuria.
Frecuencia: desconocida
Fact. de riesgo: Uso de IP en pacientes hemofílicos.
Prevención: Considerar el uso de un esquema basado en INNTI. Monitorear el sangrado
espontáneo.
Tratamiento: Puede ser necesario incrementar el uso de Factor VIII
Efecto adverso: SUPRESIÓN MEDULAR
Drogas: AZT
Presentación clínica: ComienzoÆ Dentro de las primeras semanas. SíntomasÆ anemia,
neutropenia, fatiga causada por la anemia, posible aumento de las infecciones bacterianas por la
neutropenia.
Frecuencia: Anemia Æ1.1 a 4%. NeutropeniaÆ 1.8 a 8%
Fact. de riesgo: HIV avanzado, Dosis elevada, Anemia o neutropenia pre-existentes, Uso
concomitante de supresores de la médula ósea (MO) (como cotrimoxazol, ribavirina, ganciclovir,
etc)
Prevención: Evitar AZT y otros supresores MO en pacientes en riesgo. Monitorear hemograma con
fórmula al menos cada tres meses.
Tratamiento: Cambiar a otro INTI. Discontinuar uso de otros supresores de MO. Identificar y tratar
otras causas. Para la neutropeniaÆ Considerar tratamiento con filgrastim. Para la anemiaÆ
Transfusión de sangre, si está indicada. Considerar terapia con eritropoyetina.
Efecto adverso: PANCREATITIS
Drogas: ddI solo, ddI+d4T, ddI+HU o RBV, 3TC en niños
Presentación clínica: ComienzoÆ generalmente semanas a meses.
Anormalidades de laboratorioÆamilasa y lipasa aumentadas.
SíntomasÆ Dolor abdominal post-prandial, nauseas y vómitos.
Frecuencia: ddI sólo: 1-7%, ddI+ HU: Aumento 4-5 veces, ddI+RBV, d4T O TDF: Aumento de
frecuencia 3TC en niños: <1%-18%
Fact. de riesgo: Concentraciones elevadas séricas y/o intracelulares de ddI, pancreatitis previa,
alcoholismo, hipertrigliceridemia, uso de ddI+d4T, HU, o RBV. Uso de ddI+TDF sin reducción dosis
de ddI.
Prevención: No usar ddI en pacientes con pancreatitis previa. Evitar ddI con d4T, HU o RBV. Reducir
la dosis de ddI cuando se usa con TDF. No se recomienda el monitoreo de lipasa/amilasa en
pacientes asintomáticos.
Tratamiento: Discontinuar el uso de agentes causales. Manejo médico del evento.
Efecto adverso: OSTEONECROSIS
Drogas: IP
Presentación clínica: (generalmente similar a la población no HIV) Comienzo insidioso, dolor
periarticular leve o moderado. El 85% incluye una o ambas cabezas de fémur, pero puede afectar
otros huesos.
Frecuencia: SintomáticaÆ 0.08% a 1.33%; AsintomáticaÆ 4% de RMN.
Fact. de riesgo: Diabetes, uso previo de esteroides, edad avanzada, uso de alcohol, hiperlipidemia.
El rol de los IPs en la osteonecrosis es aún controvertido.
Prevención: Reducción uso de esteroides y alcohol. En pacientes asintomáticos con menos <15% de
compromiso óseo (seguir con RNM cada 3-6 meses durante un año, luego, cada 6 meses durante un
año y luego anualmente) para evaluar la progresión.
Tratamiento: Tratamiento conservadorÆDisminuir el peso sobre las articulaciones afectadas.
Eliminar o reducir la presencia de factores de riesgo. Analgésicos
Intervención quirúrgicaÆInjerto óseo en estadios tempranos de la enfermedad. Para los casos
severos o más debilitantes: artroplastía total.
Efecto adverso: EFECTOS SOBRE EL SNC
Drogas: EFV
Presentación clínica: ComienzoÆ con las primeras dosis. SíntomasÆ puede incluir uno o más de los
siguientes: somnolencia, insomnio, vértigo, desconcentración y falta de atención, depresión,
alucinación, exacerbación de desordenes psiquiátricos, psicosis, pensamiento suicida. La mayoría
de los síntomas disminuyen luego de 2-4 semanas.
Frecuencia: Más del 50% de los pacientes puede presentar algunos síntomas
Fact. de riesgo: Desordenes psiquiátricos preexistentes o inestables. Uso de drogas concomitantes
con efectos sobre el SNC.
Prevención: Tomar la medicación antes de acostarse, lejos de las comidas. Evitar actividades de
riesgo en las primeras 4 semanas.
Tratamiento: Los síntomas generalmente disminuyen o desaparecen luego de 2-4 semanas.
Considerar suspender si persisten los síntomas o enfermedad psiquiátrica.
Efecto adverso: INTOLERANCIA GASTROINTESTINAL
Drogas: Todos los IP, AZT, ddI.
Presentación clínica: ComienzoÆ durante las primeras dosis. SíntomasÆ Nauseas, vómitos, dolor
abdominal: todos los agentes mencionados. Diarrea: generalmente en NFV, LPV/RTV y ddI
Frecuencia: Varía con las diferentes drogas.
Fact. de riesgo: Todos los pacientes
Prevención: Tomados con las comidas puede reducir los síntomas (no recomendado para ddI e IDV
excepto que sea utilizado con ritonavir). Algunos pacientes pueden requerir antieméticos o
antidiarreicos para reducir los síntomas.
Tratamiento: Pueden resolver espontáneamente o volverse tolerables con el tiempo, sino:
Para las náuseas y vómitosÆ Antieméticos antes de la medicación. Cambiar de TARV a otros menos
emetogénicos.
Para la diarreaÆ Agentes que disminuyen la motilidad (loperamida, difenoxilato/atropina), calcio,
enzimas pancreáticas, rehidratación
Efecto adverso: NEUROPATIA PERIFERICA
Drogas: ddI, d4T.
Presentación clínica: ComienzoÆ semanas a meses luego de iniciar la terapia.
SíntomasÆ entumecimiento y parestesia de dedos y pies. Neuropatía dolorosa. Puede ser
irreversible a pesar de discontinuar el uso de las drogas.
Frecuencia: ddI:12-34%. d4T: 52%.
Fact. de riesgo: Neuropatía periférica preexistente. Uso combinado de ddI + d4T o uso de otras
drogas que causen neuropatía. SIDA avanzado. Asociación con HU o RBV.
Prevención: Evitar estos agentes en pacientes en riesgo. Evitar el uso combinado de estos agentes.
Pautas de alarma.
Tratamiento: Considerar suspender o rotar.
Tratamiento
farmacológicoÆ
Gabapentina,
antidepresivos
tricíclicos,
lamotrigina,
oxcarbamazepina, topiramato, tramadol. Analgésicos narcóticos. Capsaicina en crema. Lidocaína
tópica.
Efecto adverso: NEFROPATIA TUBULAR
Drogas: TNF. Casos aislados: ddI, d4T
Fisiopatología: Defecto de transportadores de membrana (con pérdida de glucosa, fósforo, calcio,
bicarbonato y proteínas tubulares) por daño celular directo a nivel del TCP.
Presentación clínica: Microalbuminuria, Síndrome de Fanconi (habitualmente incompleto).
Tardíamente disminución del filtrado glomerular y aumento de la creatinina plasmática.
Frecuencia: alrededor de 5%
Prevención: Análisis previos al inicio del tratamiento. Control periódico de la función renal más
evaluación de orina completa y fosfatemia.
Tratamiento: Suspensión del agente causal.
Efecto adverso: NEFROLITIASIS
Drogas: IDV
Fisiopatología: Asociada al depósito de cristales de indinavir y cristaluria
Frecuencia: 20%
Prevención: Mantenimiento de hidratación adecuada
Efecto adverso: INSUFICIENCIA RENAL AGUDA
Drogas: RTV, SQV, NLF
Frecuencia: Casos aislados con altas dosis
Efecto adverso: LIPODISTROFIA. DISTRIBUCIÓN ANÓMALA DE LA GRASA CORPORAL
Drogas: Acumulación centrípeta de la grasa: Principalmente asociada con IP (con o sin
hiperlipidemia).
Lipoatrofia periférica: INTI (especialmente d4T y AZT)
Fisiopatología: Insulinorresistencia. Lipoatrofia periférica asociada a daño mitocondrial (por
inhibición de ADN polimerasa gamma) con aumento de la apoptosis y alteración de la
diferenciación de los adipocitos por inhibición de SREBP.
Presentación clínica: Acumulación centrípeta: aumento de grasa visceral en abdomen, giba dorsal,
aumento del tamaño mamario (la asociación entre acumulación grasa y medicación antirretroviral
ha sido cuestionada). Lipoatrofia periférica: extremidades, glúteos, región malar.
Evaluación: Percepción subjetiva, antropometría, densitometría corporal total, TAC o RMN
abdominal
Prevención: Evitar IP y análogos timidínicos. Mantenimiento de nutrición y actividad física
adecuados.
Tratamiento: dieta, ejercicio, sustitución de IPs, metformina, pioglitazona. Sustitución de análogos
timidínicos mínimamente efectiva para lipoatrofia periférica. Inyección de Ácido poliláctico o
Polimetilmetacrilato para lipoatrofia facial, sustitución del d4T por TDF; hay cierta evidencia de
ensayos clínicos y la OMS lo recomienda
Efecto adverso: ESTEATOSIS HEPÁTICA – ACIDOSIS LÁCTICA
Drogas: INTI, d4T, ddI (especialmente en combinación). Menor en AZT.
Fisiopatología: Toxicidad mitocondrial por inhibición de ADN polimerasa gamma.
Presentación clínica: La hiperlactacidemia es habitualmente asintomática. Astenia, mialgias,
náuseas, vómitos, distensión abdominal y disnea, más pronunciados en acidosis láctica.
Evaluación: Solicitud de ácido láctico en pacientes sintomáticos, embarazadas que reciben análogos
timidínicos o ddI o pacientes con aumento de transaminasas, amilasa y anión gap.
Fact. de riesgo: mujeres, embarazadas y obesos. Uso concomitante de Hu o ribavirina.
Prevención: Control de niveles de ácido láctico en pacientes sintomáticos o en pacientes de alto
riesgo.
Tratamiento: Suspensión de TARV con ácido láctico >5mM y/o presencia de síntomas. Pacientes
críticos requieren además tratamiento de soporte en unidad de cuidados críticos y tratamiento de
la acidosis. Evidencia anecdótica de beneficio con riboflavina (50 mg/día), tiamina, vitamina C y Lcarnitina.
Efecto adverso: INSULINORRESISTENCIA
Drogas: IPs, en particular RTV, LPV/RTV e IDV. Aparentemente no habría asociación con ATZ.
Fisiopatología: Resistencia periférica a la insulina por inhibición del receptor GLUT-4
Presentación clínica: Asintomática, pero se asocia con otros factores de riesgo de enfermedad
cardiovascular (acumulación de grasa visceral, hipertensión, dislipidemia)
Evaluación: Glucemia en ayunas cada 3-6 meses. Test de tolerancia oral a la glucosa, insulina
plasmática o péptido-C en pacientes con glucemia “borderline” (110-126 mg/dL)
Tratamiento: Dieta y ejercicio. De ser necesario tratamiento farmacológico insulinosensibilizador:
metformina, pioglitazona o rosiglitazona, o sustitución de otros IP por ATZ o régimen de alta
eficacia sin IP.
Efecto adverso: HIPERLIPIDEMIA
Drogas: IP, evidencias de hipercolesterolemia asociada a EFV e hipertrigliceridemia asociada a d4T.
Fisiopatología: Aumento de la síntesis hepática de VLDL, disminución de la degradación hepática de
Apo B, inhibición de LPL, inhibición de CD36.
Presentación clínica: Evaluar en el contexto del riesgo cardiovascular.
Evaluación: Perfil lipídico (en ayunas) basal y cada 3 a 4 meses.
Prevención: Mantener nutrición adecuada y actividad física.
Tratamiento: Dieta, ejercicio, suspensión de tabaco, sustitución de ARVs (IP a INNTI o ATZ),
estatinas (simvastatina y lovastatina contraind.), fibratos, ác. nicotínico. No combinar estatinas y
fibratos.
Bibliografía:
1. Aukrust P, Haug CJ, Ueland T et al. Decresed bone formation and enhanced resorptive
markers in human immunodeficiency virus infection:indication of normalization of the
bone-remodeling process during highly active antiretroviral therapy. J Clin Endocrinol
Metab. 1999;84:145-50
2. Bonfanti P, Valsecchi L, Parazzini F, y col. Incidence of adverse reactions in HiV patients
treated with protease inhibitors: a cohort study. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:23645
3. Bossi P, Colin D, Bricaire F, Caumes E. Hypersensitivity syndrome associated with efavirenz
therapy. Clin. Infect. Dis. 2000;20:227-8.
4. Bourezane Y, Salard D, Hoen B, et al. DRESS (Drug rash with eosinophilia and systemic
symptoms associated with nevirapine therapy. Clin Infect.Dis.1998;27:1321-2
5. Brown TT, Cole SR, Xiuhong Li, y col. Antiretroviral Therapy and the Prevalence and
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Incidence of Diabetes Mellitus in the Multicenter AIDS Cohort Study. Arch Intern Med 2005;
165: 1179.
Bruno, R, Sacchi P., Maiocchi L, Patruno S, Filice G. Hepatotoxicity and antiretroviral therapy
with proteasa inhibitors: A review. Dig Liver Dis. 2006 Jun;38 ( 6 ): 363 - 73.
Calza L, Manfredi R, Chiodo F. Dyslipidaemia associated with antiretroviral therapy in HIVinfected
patients.
J Antimicrob Chemother. 2004 Jan;53(1):10-4. Epub 2003 Nov 25. Review.
Carr A, Lactic academia in infection with human immunodeficiency virus. CID 2003; 36
suppl 2:S96-100
Côté H, Brumme ZL, Craib KJP, y col. Changes in mitochondrial DNA as a marker of
nucleoside toxicity in HIV-infected patients. NEJM 2002; 346(11): 811-20.
de Requena DG, Nunez M, Jimenez-Nacher I, Soriano V. Liver toxicity associated with
nevirapine. AIDS 2002; 16:290-1.
FDA, Public Health Advisory for Nevirapine, Jan 19, 2005.
F Gutierrez, S Padilla, M Masia, and others. Osteonecrosis in Patients Infected With HIV :
Clinical Epidemiology and Natural History in a Large Case Series From Spain. Journal Of
Acquired Immune Deficiency Syndromes 42 (3): 286-292. July 2006.
Falcó V, Rodríguez D, Ribera E, y col. Severe Nucleoside-Associated Lactic Acidosis in Human
Immunodeficiency Virus Infected Patients: Report of 12 Cases and Review of the Literature.
CID 2002; 34:838-46.
Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, y col. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine
in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial.JAMA
2004 292(2):191-201
Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV - 1 Infected Adults and Adolescents.
May 4, 2006. DHHS.
Hadigan C, Corcoran C, Basgoz N, y col. Metformin in the treatment of HIV lipodystrophy
syndrome: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 284 (4):472-7
Heath KV, Hogg RS, Chan KJ, y col. Lipodystrophy-associated morphological, cholesterol and
triglyceride abnormalities in a population-based HIV/AIDS treatment database. AIDS. 2001
Jan 26;15(2):231-9.
Hemophilia 2000:6, 487
Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with
immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection.(JAMA.2000)
Hitti J, Frenkel L, Stek A et al. Maternal toxicity with continuous nevirapine in pregnancy,
Results from PACT 1022, JAIDS 2004, 36 (3) 772-776.
Hoy J et al. Osteopenia in a randomized, multicenter study of protease inhibitor
substitution in patients with the lipodystrophy syndrome and well-controlled HIV viremia.
7th CROI, San Francisco, CA, 2000. Abstract 208.
Ian Sanme, Herve Mommeja - Marin, John Hinkle. .Severe Hepatotoxicity Associated with
Nevirapine Use in HIV - Infected Subjects. Brief Report JID 2005:191 ( 15 March).
Izzedine H y col. Antiviral Drug-induced nephrotoxicity. Am J Kid Dis 2005,45: 904
Izzedine H y col. Renal tubular transporters and antiviral drugs: an update. AIDS 2005, 19:
455-62.
John G. Bartlett, M.D. and Joel E. Gallant, M.D., M.P.H. 2005 - 2006 Medical Management
of HIV Infection.
K.D. Miller, M. Cameron, L.V. Wood, M.C. Dalakas, and J.A. Kovacs. Serious Liver and
Metabolism Problems Associated with Use of the Anti-HIV Drug Stavudine. Ann Intern Med
2000; 133:192.
Paiement GD, Biuiji A, Ries M. Association between chronic use of protease inhibitors and
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
avascular necrosis of the femoral head. Annual Meeting of the American Orthopedic
Association, Hot Springs, VA;June 17-20,2000.
Primer Consenso Argentino de Tratamiento Antirretroviral. Buenos Aires, Argentina.
Noviembre de 2006.
Recomendaciones sobre Tratamiento Antirretroviral. SADI 2006.
Ross G. Hewitt. Abacavir Hypersensitivity Reaction. HIV AIDS. Clin.Infect.Dis. 2002:34: 113742.
Sanne I. Severe liver toxicity in patients receiving two nucleoside analogues and a non nucleoside reverse transcriptase inhibitor (abstract PL 9.3). AIDS 2000; 14 (Suppl 4):S12.
Schooley RT, Ruane P, Myers RA, y col. Tenofovir DF in antiretroviral-experienced patients:
results from a 48-week, randomized, double-blind study. AIDS. 2002 Jun 14;16(9):1257-63.
Sulkowski MS, Thomas DL, Metha SH, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated
with nevirapine: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002; 35: 182-9.
Tebas P et al. Accelerated bone mineral loss in HIV-infected patients receiving potent
antiretroviral therapy. 7th CROI; San Francisco, CA, 2000. Abstract 207.
The Johns Hopkins AIDS Service 2005.
Wanke C, Gerrior J, Kantaros J, y col. Recombinant human growth hormone improves the
fat redistribution syndrome (lipodystrophy) in patients with HIV. AIDS. 1999 Oct
22;13(15):2099http://hivinsite.ucsf.edu/
XVI – INTERACCIONES DE DROGAS ANTIRRETROVIRALES
Dada la extensión del tema se desarrollarán situaciones frecuentes en atención de los pacientes
con infección por HIV.
Existen sitios de internet donde se pueden consultar interacciones menos frecuentes o nuevos
trabajos relacionados al tema:
HYPERLINK "http://www.hiv-druginteractions.org"
www.hiv-druginteraction.org
www.georgetown.edu/departments/pharmacology/davetab.html
hiv.medscape.com/Medscape/HIV/DrugInteractions
Drogas
Metadona
Nelfinavir (NFV)
NFV ↓ los niveles de metadona,
tal vez hay que aumentar la dosis
de esta última
Drogas
Zidovudina (AZT)
Metadona
Sin datos
Cidofovir
Ganciclovir
Valganciclovir
Sin datos
DROGAS
Analgésicos
Estavudina
(d4T)
↓ un 27% los
niveles de d4T,.
No ajustar las
dosis
Sin datos
Lopinavir (LPV)
LPV ↓ el AUC de metadona en 53%,
monitorear y ajustar la dosis
Didanosina (ddI)
↓ un 41% los
niveles de ddI,.
Considerar ↑ la
dosis del ddI
Sin datos
Tenofovir
Sin datos
Interacción en la
secreción tubular renal
de tenofovir ↑ la
concentración de las
drogas. Monitorear
toxicidad.
DROGAS QUE NO DEBEN USARSE CON INHIBIDORES DE PROTEASA
INDI-NAVIR
RITONAVIR
meperidin
a
piroxicam
propoxifen
o
SAQUINAVIR
Drogas
Metadona
Indinavir (IDV)
Sin cambios
Otras
El jugo de uvas ↓ un
26% los niveles de
IDV.
.
NELFINAVIR
AMPRENAVIR
Ritonavir (RTV)
↓ del 37% de la
metadona. Requiere
↑ de la dosis de
metadona
Teofilina: ↓ 47%,
monitorear los
niveles.
LOPINAVIR/
RITONAVIR
meperidina
piroxicam
propoxifeno
ALTERN
A-TIVAS
ASA
oxicodo
na
acetomi
nofeno
Saquinavir (SQV)
Sin datos
El jugo de uvas ↑ los niveles
de SQV,
La dexametasona ↓ los
niveles de SQV.
Drogas que no deberían combinarse con INNTI
Tipos de droga
Bloqueantes cálcicos
Drogas cardiovasculares
Antihistamínicos
Drogas del aparato digestivo
Neurolépticos
Vasoconstrictores
Nevirapina
No
No
No
No
No
No
Efavirenz
No
No
Astemizol y terfenadina
Cisapride
No
Ergotamina
Antimicobacterianos. Uso de rifampicina:
Novedades y controversias
Recomendación
Evitar la combinación saquinavir/ ritonavir y la combinación con nelfinavir.
El uso de otros IP en combinación con bajas dosis de ritonavir podría considerarse en casos
especiales.
Efavirenz: Es una droga segura para asociar con rifampicina a dosis de 800 mg/día (se puede
considerar dosis de 600 mg/día si el peso es menor a 60kg.)
Nevirapina Es una droga segura para asociar con rifampicina a dosis de 600 mg/día (se puede
considerar dosis de 400 mg/día si el peso es menor a 60kg.)
El uso de tres nucleósidos podría considerarse en casos especiales
Anticoncepción:
Recomendación:
No existe evidencia suficiente como para contraindicar la utilización de anticonceptivos orales.
Considerar la utilización de efavirenz cuando se los debe asociar
Considerar métodos de barrera y el uso exclusivo de progestágenos.
Drogas utilizadas en pacientes con alteraciones metabólicas
Hipolipemiantes
Recomendación:
1-Se recomienda el uso de pravastatina, fluvastatina o atorvastatina esta última en dosis
escalonada comenzando por 10 mg hasta un máximo de 40 mg/día.
2-Se podría considerar el uso de ezetimibe.
3-Los fibratos son drogas que no han demostrado interacción significativa con los antirretrovirales,
pero se ha observado una mayor incidencia de miopatía cuando se asocia gemfibrozil a estatinas.
Hipoglucemiantes orales:
Recomendaciones:
Cuando se utiliza sulfonilureas es probable que sea necesario aumentar sus dosis.
Para el resto de las drogas realizar un cuidadoso monitoreo de los efectos adversos
Otros fármacos utilizados en patología cardiovascular:
Los bloqueantes de los canales calcio son metabolizados en el CYP3A4 e inhiben a este sistema, con
excepción de las dihidropiridinas.
Este grupo puede aumentar los niveles de los IP aunque se desconoce el significado clínico de esta
interacción, ya que no existen estudios clínicos.
La digoxina ha demostrado interacción por inhibición de la excreción a nivel de la P-gp,
clínicamente significativa cuando se la asocia a itraconazol, claritromocina y verapamilo. Los IP
interactúan con la P-gp, y tiene potencial interacción con la digoxina. En voluntarios sanos se ha
observado una disminución de la excreción de digoxina cuando se administra con ritonavir.
También se han publicado casos de toxicidad digitálica relacionada con esta interacción.
Con indinavir no se observó una inhibición significativa de la P-gp.
No hay datos publicados de la interacción con los antihipertensivos, sin embargo es un grupo de
drogas con potencial interacción.
El grupo de drogas que se elimina por vía renal incluye la mayoría de los diuréticos, la alfa
metildopa, clonidina, y los inhibidores de la enzima convertidora, y es poco probable que tengan
interacción con los IP y los INNTI.
El grupo de drogas que es eliminado por metabolización en el citocromo p450 son los bloqueantes
cálcicos, y los inhibidores del receptor de la angiotensina II.
En el grupo de los beta bloqueantes el atenolol y nadolol tienen escasa metabolización hepática,
mientras que el metoprolol, el timolol y el propranolol tienen metabolización en el citocromo. El
propranolol es metabolizado en el CYP2D6, 1A2 and 2C19 y podría ser inducida por ritonavir o
nelfinavir, mientras que el timolol se metaboliza en el CYP2D6 y podría interactuar con el ritonavir.
Los bloqueantes del receptor de angiotensina II son eliminados por vía renal en su mayoría, sin
embargo el losartán se metaboliza en el CYP2C9 a su metabolito activo de mayor vida media. La
interacción potencial a este nivel se puede producir fundamentalmente con el ritonavir y con el
nelfinavir y generar aumentos en los niveles de losartán.
El uso de antiarrítmicos como amiodarona, flecainida, propafenona y quinidina esta contraindicado
en asociación con IP y con INNTI
Psicofármacos
Antiepilépticos:
Recomendaciones:
Utilizar drogas con escasa o nula interacción en el CYP450, como por ejemplo oxcarbacepina,
gamapentin, lamotrigina y levetiracetam.
Si no es posible monitorear eficacia y toxicidad según la combinación utilizada.
Benzodiacepinas:
Recomendación:
Todas la benzodiacepinas se metabolizan por el CYP 450 3 A 4 salvo lorazepam y oxacepam.
No se recomienda el uso de midazolam, flunitrazepam ,diazepam y triazolam,
La droga de primera elección es el lorazepam.
En los fármacos con vida media corta (clonazepam y alprazolam el impacto clínico de la interacción
podría ser menor)
Antidepresivos:
Recomendación:
Con excepción de fluoxetina, no existe impacto clínico significativo secundario a la interacción con
el resto de los IRSS
No se recomienda el uso de fluoxetina en dosis mayores a 20 mg por riesgo de síndrome
serotoninérgico..
Si debe utilizar fluoxetina se podría combinar con nevirapina.
Si no es posible evitar la combinación con riesgo de síndrome serotoninérgico iniciar el tratamiento
con fluoxetina a dosis bajas.
Monitorear efectos adversos de los ARVs cuando se asocia a los antidepresivos tricíclicos.
Interacción en el tratamiento de la coinfección HCV-HIV:
Recomendación:
Evitar en lo posible la combinación ddI/RBV por la potencial toxicidad mitocondrial
Evitar en lo posible, la coadministración de AZT/RBV por el riesgo de toxicidad hematológica
(anemia), la cual se puede incrementar con la utilización de interferón.
Si bien no existen datos concluyentes in vivo acerca de la interacción RBV/d4T, se recomienda el
monitoreo de eficacia y efectos adversos de ambas drogas considerando los datos obtenidos in
vitro.
Utilizar si es posible TFV, 3TC, y ABC.
Antifúngicos
Antifúngico
Ketoconazol
(KTZ)
itraconazol
(ITZ)
ARV
indinavir (IDV)
ritonavir (RTV)
saquinavir
↑ 3X SQV
(SQV)
nelfinavir (NFV) No necesita ajustar
la dosis
amprenavir
↑44% KTZ y↑ 31%
(APV)
APV.
lopinavir (LPV) ↓ el AUC de LPV
13%, ↑ 3X KTZ.
atazanavir
Solo en combinación
(ATV)
puede > la Cmax y
AUC.
fosamprenavir
(FPV)
nevirapina
> NEV y <KTZ
tripranavir
>KTZ
didanosina
< ddI en pH ácido
gástrico
indinavir (IDV)
>ITZ
Recomendación
Indicar IDV a 600 mg tid
No exceder los 200 mg de KTZ
Ajustar dosis ante insuficiencia renal
No modificar la dosis de SQV
Puede reducirse la dosis de KTZ si esta
es de 400 mg/d
No modificar la dosis
Con booster no ajustar.
ritonavir (RTV)
>ITZ
saquinavir
(SQV)
nelfinavir (NFV)
amprenavir
(APV)
lopinavir (LPV)
atazanavir
(ATV)
fosamprenavir
(FPV)
> SQV
Reducir dosis de KTZ si la dosis es
>400mg/d
CONTRAINDICADO
No exceder los 400 mg/d de KTZ
Administrar KTZ 2 hs. antes o después
de las comidas
No exceder los 400 mg/d de ITZ.
Administrar IDV 600c/8hs
No hay suficientes datos.
Cuando se adm. bosteado controlar las
dosis de IDV
No modificar
No interacción
↑ITZ y ↑ APV.
No modificar o reducir dosis de ITZ
>LPV
>ATV
No exceder las dosis de 200 mg/d de ITZ
No exceder los 200 mg/d de ITZ
nevirapina
efavirenz
tripranavir
didanosina
voriconazol
Interacción
↑ IDV un 68%
↑ 3X KTZ
indinavir (IDV)
No hay suficientes datos. Pero deberán
ajustarse las dosis para pacientes que
reciben > de 400 mg de ITZ.
<ITZ
Monitorear ITZ
<ITZ
Monitorear ITZ
>ITZ
No exceder los 200 mg/d de ITZ
<ddI en pH ácido Administrar ITZ 2 hs antes o después de
gástrico
las comidas
Sin alteraciones para ambas drogas
(VCZ)
ritonavir (RTV)
saquinavir
(SQV)
nelfinavir (NFV)
amprenavir
(APV)
lopinavir (LPV)
atazanavir
(ATV)
Caspofungina
(CAS)
Fluconazol
(FCZ)
↓82% del AUC de CONTRAINDICADO.
VCZ
Inhibe
el Monitorear toxicidad
metabolismo.
NO ADMINISTRAR LPV+RTV
No modificar salvo que se administra
ATV+RTV.
>ATV
nevirapina
efavirenz
nevirapina
efavirenz
nevirapina
Faltan datos
<VCZ y > EFV
<CAS
<CAS
> Nevirapina 100%
tipranavir
> tipranavir
Monitorear toxicidad
CONTRAINDICADO
Aumentar la dosis de CAS a 70 mg/d
Monitorear ITZ
Monitorear
toxicidad,
evitar
la
combinación.
Monitorear toxicidad. No superar los
200 mg/d de FCZ
Anfotericina B y sus formulaciones lipídicas, así como la 5-fluorocitosina y la terbinafina no
interactúan con los ARVs.
Interacciones de INTI y drogas utilizadas como antiparasitarios
Drogas
cotrimoxazol
zidovudina
didanosina
↑ la concentración por
inhibición renal de AZT
dapsona
La asociación ↑ el riesgo
de
toxicidad
hematológica
(Neutropenia)
pirimetamina
↑ el riesgo de toxicidad
hematológica
-Aplasia
medular-.
lamivudina
TMP puede ↓ la
excreción de 3TC.
Monitorear efectos
adversos
El uso de ddI altera la
absorción de la dapsona.
Se debe dar 2 horas
antes de ddI
Interacciones de INNTI y drogas utilizadas como antiparasitarios
Drogas
claritromicina
nevirapina
↓ concentración de Claritro por
inducción de su metabolismo. Rotar a
otros macrólidos como azitromicina
cloroquina
dapsona
Disminuye la disponibilidad de dapsona
por incremento de metabolismo
hepático. Cito 3A4). Evaluar falta de
eficacia y ajustar dosis
efavirenz
↓ concentración plasmática de clarito.
Rotar a otros macrólidos como
azitromicina
Uso concomitante↑ la toxicidad de
cloroquina por inhibición de Cito P450.
Monitoreo clínico y ajustar dosis
Disminuye la disponibilidad de dapsona
por incremento de metabolismo hepático
(Cito 3A4). Evaluar falta de eficacia y
ajustar dosi
Interacciones de IP y Drogas utilizadas como Antiparasitarios.
Drogas
indinavir
claritromicina ↑concentración
de
Claritro
citocromo
p450
ritonavir
↑concentración
de Claritro en
IR
azitromicina
clindamicina
dapsona
saquinavir
atazanavir nelfinavir
Amprenavir
la
↑ del SQV - ↑ el nivel ↑
riesgo
de de claritro concentración
claritro
toxicidad
nauseas,
cefaleas,
hepato
y
hematoxicidad)
↓
la
eliminación
de azitro con
riesgo
de
toxicidad
↑ nivel clinda
Toxicidad por
Inhibición Citoc
P 450
Aumenta la Concentración de Dapsona por inhibición de Citocromo P 450
metronidazol
APV ↑ su efecto
tóxico,
(debilidad,
letargia,
metahemoglobinuria,
anemia hemolítica.
Utilizar
con
precaución
Inhibe
el
metabolismo
del
Propilenglicol.
APV contiene este
producto
↑ los niveles
plasmáticos de
quinina y sus
efectos
adversos
(cefalea, alter.
visuales,auditi
vos,
Inhibe
metab de Cit
P450 No debe
coadministrarse
cloroquina
Aumenta la Concentración de cloroquina por inhibición de Citocromo P 450 Idem
3ª4. Evitar uso
El resto de las drogas antiparasitarias no presentan interacciones significativas
quinina
↑ los niveles
plasmáticos de
quinina y sus
efectos adversos
(cefalea,
alter.
visuales,
auditivos, Inhibe
metab de Cit
P450 No debe
coadministrarse
Fármacos utilizados en patología gastrointestinal
No se recomienda la combinación de Inhibidores de la bomba de protones (en particular
omeprazol) en conjunto con Atazanavir.
Fármacos utilizados en el tratamiento de la disfunción eréctil
Existe interacción con IPs por inhibición del metabolismo a nivel de CYP3A4.
Se recomienda la utilización de sildenafil en dosis no mayores de 25 mg cada 48 hs, vardenafil en
dosis de 2,5 mg cada 72 hs y tadalafil en dosis de 5-10 mg cada 72 hs.
Anticoagulantes orales
Puede existir aumento de los niveles plasmáticos de los anticoagulantes orales por lo cual se
recomienda el monitoreo de la anticoagulación con RIN.
Alcaloides del ergot
El uso concomitante de alcaloides del ergot con inhibidores de proteasa se encuentra formalmente
contraindicado.
Fluticasona
Se recomienda precaución en el uso concomitante de fluticasona inhalatoria en forma crónica con
IPs por el riesgo de efectos adversos sistémicos de la corticoterapia y de insuficiencia suprarrenal
frente a la suspensión.
Bibliografía
1) Almond L, Gibbons S, Back D, Khoo S. Efavirenz concentrations resulting from
coadministration of rifampicin with 600 or 800 mg Efavirenz. Presented at the 11 th Annual
Conference of the British HIV Association with the British Association for Sexual Health and
HIV, Dublin, April 2005, abstract P33
2) Back DJ, Hoggard PG, Gareth J, Wild M., Barry MG. Drug interactions with zidovudine
phosphorylation in vitro Antimicrobial Agents & Chemotherapy. 39(6):1376-8, 1995 Jun.
3) Boffito M, Bonora S, Sales S, et al. Ketoconazole and lopinavir/ritonavir coadministration:
boosting beyond boosting. AIDS Res Hum Retroviruses, 2004, 19: 941-942.
4) Caballero J, Nahata MC Use of selective serotonin-reuptake inhibitors in the treatment of
depression in adults with HIV. Ann Pharmacother.2005 Jan;39(1):141-5. Epub 2004 Nov 23
5) CHW, van Heeswijk RPG, Veldkamp AI, et al. Itraconazole as an alternative for ritonavir
liquid formulation when combined with saquinavir. Koks AIDS, 2000, 14:89–90.
6) Clark, Rebecca A MD, PhD*; Theall, Katherine MPH†. Population-Based Study Evaluating
Association Between Selected Antiretroviral Therapies and Potential Oral Contraceptive
Failure Jaids Volume 37(1), 1 September 2004, pp 1219-1220
7) Cornelis H.W. Koks, Jan W. Mulder and Jos H. Beijnen. Drug Interactions Between
Antiretroviral Drugs and Comedicated Agents Clin Pharmacokinet 2003; 42 (3): 223-282
8) Crommentuyn KML, Mulder JW, Sparidans RW, et al. Drug-drug interaction between
itraconazole and the antiretroviral drug lopinavir/ritonavir in an HIV-1-infected patient with
disseminated histoplasmosis. Clin Infect Dis, 2004, 38: e73-e75.
9) David Williams and John Feely Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Drug Interactions with
HMG-CoA Reductase Inhibitors Clin Pharmacokinet 2002; 41 (5): 343-370
10) Diagnostic Medical Parasitology,Lynnes.Garcia &David A.Bruckner, Cap25 Treatment of
Parasitic Infections.Third edithion 1997.
11) Fichtenbaum C, Gerber J. Interactions Between Antiretroviral Drugs and Drugs used for the
therapy of the metabolic complications encountered during HIV infection. Clin
Pharmacokinet. 2002: 41(14) 1195-1211
12) Flaerty JF, Kearney BP et al. Co administration of tenofovir DF (TDF) and Didadosine (DDI): A
pharmacokinetic and safety Evaluation. 41Th ICAAC. Chicago 2001 abstract I-1729
13) Geel J, Pitt J, Orrell C, et al., Effect of fluconazole on nevirapine pharmacokinetics. 11th
International AIDS Conference, Bangkok, July 2004, abstract TuPeB4606.
14) Gutierrez MM, Rosenberg J, Abramowitz W An evaluation of the potential for
pharmacokinetic interaction between escitalopram and the cytochrome P450 3A4 inhibitor
ritonavir Clin Ther. 2003 Apr;25(4):1200-10.
15) Hachad H, Ragueneau-Majlessi I, Levy R. New antiepiletic Druags: Review on Drug
Interactions. Therapeutic Drug Monitoring 2002, 24: 91-103 Kearney B, et al. ICAAC 2003.
Abstract A1617.
16) Hoggard PG, Kewn S, Barry MG, Khoo SH, Back DJ Effect of ribavirin on didehydrothymidine
phosporilation in vitro: a concentration- dependent interaction. AIDS Res Hum Retrovir
1998, 14: 1661-67
17) Jaclyn H. Chu, Stephen J. Gange, Kathryn Anastos, Howard Minkoff, Helen Cejtin, Melanie
Bacon, Alexandra Levine and Ruth M. Greenblatt. Hormonal Contraceptive Use and the
Effectiveness of Highly Active Antiretroviral Therapy American Journal of Epidemiology
2005 161(9):881-890.
18) John Miller, Dannae Brown, Janaki Amin, Julia Kent-Hughes, Matthew Law, John Kaldor,
David A Cooper and Andrew Carr A randomized, double-blind study of gem.brozil for the
treatment of protease inhibitor-associated hypertriglyceridaemia AIDS 2002, 16:2195–
2200
19) Khakoo, Glue P, Grellier L, Wells B. Ribavirin and interferon alfa-2b in chronic hepatitis C:
Assessment of possible pharmacokinetics and pharmacodynamics interactions: Br J Clin
Pharmacol, Volume 46(6).December 1998.563-570.
20) Khakoo, Glue P, Grellier L, Wells B. Ribavirin and interferon alfa-2b in chronic hepatitis C:
Assessment of possible pharmacokinetics and pharmacodynamics interactions: Br J Clin
Pharmacol, Volume 46(6).December 1998.563-570.
21) Lamson M, Robinson P, Lamson M et al. The pharmacokinetic interactions of nevirapine
and ketoconazole. 12th World AIDS Conference, 1998, abstract 12218.
22) Lopez-Cortes LF, Ruiz-Valderas R, Pompeyo V, Alarcón-Gonzalez A, Gomez Mateos J, León
Jimenez M, Sarasa Nacenta M, Lopez Púa y Pachón J. Pharmacokinetic Interactions
Between Efavirenz and Rifampicin in HIV-infected Patients with Tuberculosis. Clin
Pharmacokinet 2002; 41 (9): 681-690
23) Lopez-Cortes LF, Ruiz-Valderas R, Ruiz-Morales J, Leon E, de Campos AV, Marin-Niebla A,
Marquez-Solero M, Lozano F, Valiente R. Efavirenz trough levels are not associated with
virological failure throughout therapy with 800 mg daily and a rifampicin-containing
antituberculosis regimen. J Antimicrob Chemother. 2006 Sep 6; [Epub ahead of print]
24) Manosuthi W, Sungkanuparph S, Thakkinstian A, Rattanasiri S, Chaovavanich A,
Prasithsirikul W, Likanonsakul S, Ruxrungtham K. Plasma nevirapine levels and 24-week
efficacy in HIV- infected patients receiving nevirapine-based highly active antiretroviral
therapy with or without rifampicin Clin Infect Dis. 2006 Jul 15;43(2):253-5. Epub 2006 Jun
12.
25) Michael L Green. Evaluation and Management of Dyslipidemia in Patients with HIV
Infection J Gen Intern Med. 2002 Oct;17(10):797-810
26) Michel Tod, Muriel Farcy-Afif, Jeanick Stocco, Nathalie Boyer,Val´erie Bouton, Martine
Sin`egre and Patrick Marcellin Pharmacokinetic/Pharmacodynamic and Time-to-Event
Models of Ribavirin-Induced Anaemia in Chronic Hepatitis C Clin Pharmacokinet 2005; 44
(4): 417-428 ORIGINAL RESEARCH ARTICLE 2005.
27) Mildvan D, Yarrish R, Marshak A, Hutman H, Donough M, Lamson M, Robinson P.
Pharmacokinetic Interaction Between Nevirapine and Ethinyl Estradiol/Norethindrone
When Administered Cocurrently to HIV-Infected Women. Jaids 29: 471-477.
28) Morsica G, Bona A, Foppa C, Sitia G, Finazzi R, Lazzarin A. Ribavirin therapy for chronic
hepatitis C does not modify HIV viral load in HIV-1 positive patients under retroviral
treatment. AIDS 2000, 14(11): 1656-58.
29) O’Mara EM, Randal D, Mummaneni V, et al. Steady state pharmacokinetic interaction study
between BMS 232632 and ketoconazole in healthy subjects. 40th ICAAC, Toronto,
September 2000, abstract 1646.
30) Oliva, Jesús; Moreno, Santiago; Sanz, Jesús; Ribera, Esteban; Molina, José AÒPérez; Rubio,
Rafael; Casas, Esperanza; Mariño, Ana Co-administration of rifampin and nevirapine in HIVinfected patients with tuberculosis. Aids Volume 17(4), 7 March 2003, pp 637-638.
31) Patrick F. Smith, Robert DiCenzo and Gene D. Morse Clinical Pharmacokinetics of NonNucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors Clin Pharmacokinet 2001; 40 (12): 893-905
32) Porte C, Colbers E, Bertz R, Voncken D, Wikstrom K, Boeree M, et al. Pharmacokinetics of
adjusted-dose Lopinavir-Ritonavir Combined with Rifampin in Healthy Volunteers.
Antimicrobial agents and chemotherapy, May 2004:1553-1560.
33) Primer Consenso Argentino de Tratamiento Antirretroviral. Buenos Aires, Argentina.
Noviembre de 2006.
34) Purkins L, Wood N, Kleinermans D, Love ER. No clinically significant pharmacokinetic
interactions between voriconazole and indinavir in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol,
2003, 56:62-68.
35) Rolla, Valeria Cavalcanti; da Silva Vieira, Maria A; Pereira Pinto, Douglas; Lourenco, Maria C;
de Jesus, Carlos da Silva; Goncalves Morgado, Mariza; Ferreira Filho, Milton; WerneckBarroso, Eduardo. Safety, Efficacy and Pharmacokinetics of Ritonavir 400mg/Saquinavir
400mg Twice Daily plus Rifampicin Combined Therapy in HIV Patients with Tuberculosis.
Clinical Drug Investigation. 26(8):469-479, 2006.
36) Rosa Polo, Mª José Galindo, Esteban Martínez, Julia Álvarez, José Manuel Arévalo, Víctor
Asensi, Dolores Cánoves, Emilia Cáncer, Julio Collazos, Vicente Estrada, Carmen GómezCandela, Susan Johnston, Jaime Locutura, José López-Aldeguer, Fernando Lozano, Celia
Miralles, Agustín Muñoz-Sanz, Enrique Ortega, Javier Pascua Enric Pedrol Federico Pulido
Miguel San Martín Jesús Sanz Pompeyo Viciana Lourdes Chamorro Recomendaciones
de GEAM/SPNS sobre el tratamiento de las alteraciones metabólicas y morfológicas en el
paciente con infección por VIH* Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006 Feb;24(2):96-117
37) Samaniego, Romero M, Olmeda M, Soriano V. Management of chronic hepatitis C in
patients co infected with HIV. Drug Safety 2004; 27 (1) 7-24.
38) Spiririvas V, Middlemas D, Flynn P, Fridlan D. Human Immunodeficiency virus protease
inhibitors serve as substrates for multidrug transporter proteins MDR1 and MRP1 but
retain antiviral efficacy in cell lines expressing these transporters. Antimicrobial agents and
chemoterapy, dec 1998,3157-3162.
39) Stephen C. Piscitelli and Keith D. Gallicano. Interactions among drugs for HIV and
opportunistic infections N Engl J Med, Vol. 344, No. 13March 29, 2001
40) Ullmann AJ. Review of the safety, tolerability, and drug interactions of the new antifungal
agents caspofungin and voriconazole. Curr Med Res Opin. 2003;19(4):263-71. Review.
41) Veldkamp AI, Hoetelmans RM, Beijnen JH, Mulder JW, Meenhorst PL Ritonavir enables
combined therapy with rifampin and saquinavir. Clin Infect Dis. 1999 Dec;29(6):1586.
42) Weeranuj Yamreudeewong, Michael DeBisschop, Linda G. Martin and Dennis L. Lower
Potentially Significant Drug Interactions of Class III Antiarrhythmic Drugs Drug Safety 2003;
26 (6): 421-438.
43) Weerawat Manosuthi, Sasisopin keirtiburanakul, Somnuek Sungkanuparph, et al. Efavirenz
600 mg/day versus efavirenz 800 mg/day in HIV-infected patients with tuberculosis
recieving rifampicin: 48 weeks results. AIDS 2006 Vol 20 nº 1, 13-14.
44) Weerawat Manosuthi, Somnuek Sungkanuparph, Ammarin Thakkinstian, et al. Efavirenz
levels and 24-week efficacy in HIV-infected patients with tuberculosis recieving highly
active antiretroviral therapy and rifampicin. AIDS 2005, 19:1481-1486
45) Winston Lee and Douglas Dieterich. Challenges in the Management of HIV and Hepatitis C
Virus Co-infection Drugs 2004; 64 (7): 693-700Wit FW, Sankote J, Mahanontharit A,
Anekthananon T, Mootsikapun P, Sujaikaew K, Cooper DA, Lange JM, Phanuphak P,
Ruxrungtham K, Burger DM. Nevirapine plasma concentrations and concomitant use of
rifampin in patients coinfected with HIV-1 and tuberculosis. Antivir Ther. 2005;10(8):937-43
47) Zeruesenay Desta, Xiaojiong Zhao, Jae-Gook Shin and David A. Flockhart Clinical
Significance of the Cytochrome P450 2C19 Genetic Polymorphism Clin Pharmacokinet 2002;
41 (12): 913-958
48) Zheng J. Hormonal Influence on treatment and effect of treatments and effect of
treatments on contraceptive methods. Jaids Volume 38 (1), March 2005, S24-31.