Informe base versión completa - Hospital Universitario Virgen de las

Informe de Evaluación de
Daptomicina
en bacteriemia y endocarditis
Hospital Virgen de las Nieves
Junio 2008
1.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO: IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO
Nombre genérico: Daptomicina.
Forma de presentación: Vial 500 mg polvo liofilizado.
Coste unitario (PVL + IVA):
vial 350 mg: 82,74 €
vial 500 mg: 104,01 €
Nombre comercial: Cubicin
Laboratorio: Novartis Farmaceutica
Grupo terapéutico: J01XX Otros antibacterianos
Vía de administración: Vía Intravenosa
Tipo de dispensación: Uso Hospitalario Vía de registro: Centralizado
2.- INICACIONES APROBADAS
Indicaciones clínicas aprobadas EMEA (ficha técnica):
Tratamiento de las infecciones complicadas de piel y tejidos blandos.
Tratamiento de la endocarditis infecciosa del lado derecho, conocida o sospechada debida a
Staphylococcus aureus
Tratamiento de la bacteriemia por S. aureus cuando esté asociada a endocarditis derecha o a
infección complicada de tejidos blandos.
En la aprobación se recomienda explícitamente tener en cuenta la sensibilidad del microorganismo
a los agentes antibacterianos al tomar la decisión de utilizar Daptomicina, que debe estar basada en
el asesoramiento de un experto.
Indicaciones aprobadas en la comisión de infecciones en el Hospital Virgen de las Nieves:
-
Endocarditis derecha por G+
-
Bacteriemias por G+ que no tengan foco pulmonar
-
Su uso se hará siempre mediante antibiograma
-
No se utilizará nunca en neumonía
.
1
3.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
3.1. Mecanismo de acción.
La Daptomicina pertenece a una nueva clase de antibióticos lipopéptidos cíclicos, aislado a partir de
cultivos de Streptomyces roseosporus.
Agente bactericida: se inserta (en presencia de iones calcio) en la membrana bacteriana, tanto de las
células en fase de crecimiento como en fase estacionaria, causando una despolarización y
conduciendo a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN.
Daptomicina presenta una rápida actividad bactericida concentración dependiente, con una buena
correlación entre la eficacia clínica y los cocientes Cmax/CMI o AUC/CMI
3.2. Espectro antimicrobiano
Los puntos de corte para la CMI establecidos por el EUCAST (European Comite on Antimicrobial
Susceptibility Testing) para los estafilococos y los estreptococos (excepto S. pneumoniae) son:
sensible
g/l
Las especies patógenas habitualmente sensibles a la Daptomicina son:
- Staphylococcus aureus*
- Staphylococcus haemolyticus
- Estafilococos coagulasa negativos
- Streptococcus agalactiae*
- Streptococcus dysgalactiae subesp. equisimilis*
- Streptococcus pyogenes*
- Estreptococos del grupo G
- Clostridium perfringens
- Peptostreptococcus spp
* especies frente a las cuales la actividad ha sido demostrada satisfactoriamente en estudios
clínicos.
3.3
Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación: (FDA y EMEA)
Indicación
EMEA
FDA
Fecha de aprobación
Infecciones complicadas de la piel y partes blandas
Enero 2006
Bacteriemia y endocarditis infecciosa del lado
derecho por S.aureus (es recomendable valorar la
sensibilidad del microorganismo a otros antibacterianos).
Agosto 2007
Infecciones complicadas de la piel y partes blandas
causadas por: S. aureus (incluidos meticilin-resistentes),
Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae,
Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis,y
Enterococcus faecalis (sólo susceptibles a vancomicina).
Bacteriemia causada por S. aureus, asociada o no a
endocarditis infecciosa del lado derecho, tanto las
causadas por SAMS como por SAMR.
Septiembre 2006
Mayo 2006
.
2
3.4 Posología, forma de preparación y administración
-
-
Posologia (bacteriemia / endocarditis): de 6 mg/kg cada 24 h IV
Preparacion/Administracion: debe diluirse exclusivamente con ClNa 0,9% (incompatible
con soluciones de glucosa) en 50-100 ml para prefundirlo en 30 minutos.
Conservacion/Estabilidad: Los viales de Daptomicina sin reconstituir deben conservarse
en frigorífico (2-8ºC). Tras la reconstitución, la estabilidad es de 48 h. a 2-8ºC. Tras la
dilución la estabilidad es de 12 h a Tª ambiente y 24 h a 2-8ºC.
Posología en poblaciones / situaciones especiales:
 Insuficiencia renal: no existen datos suficientes para establecer recomendaciones de
dosis para la indicación de bacteriemia / endocarditis en pacientes con Cl Cr < 50 ml/min
(considerar el balance beneficio / riesgo potencial).
 Insuficiencia hepática: leve- moderada: no precisa ajuste; grave ( Child Pugh C): no se
dispone de datos.
 Pediatría: No se recomienda su uso en menores de 18 anos (ausencia de datos).
3.5 Farmacocinética.



Distribución: Volumen de distribución pequeño, 0.1 L/Kg, (espacio extracelular), al tratarse
de una molécula de gran tamaño (PM= 1.620 Kd). Se distribuye sobre todo por los tejidos
muy vascularizados y, en menor grado, penetra la barrera hematoencefálica y la barrera
placentaria. La unión a proteínas plasmáticas es elevada (90%).
Metabolismo: Metabolismo hepático muy limitado. Daptomicina sufre poco o ningún
metabolismo mediado por el citocromo P450. No inhibe ni induce las actividades de las
isoformas humanas clínicamente significativas del CYP .
Eliminación: El 78% de la dosis es eliminada por excreción renal, el 50% de forma
inalterada. Su vida media de eliminación es de 7-10 h.
3.6. Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en
el Hospital.
Nombre
Presentación
Daptomicina
Vancomicina
Cloxacilina
Viales 500 mg
Viales 500 mg y 1 g
Viales 1 g
Posología
6 mg/Kg/24 h
0,5-1 g c/6-12 h
2 g cada 4-6 horas
Posibles
ventajas
-Administración única al día.
-No precisa monitorización
- Poca evidencia de
resistencias.
-No toxicidad renal. Distinto
perfil de seguridad que
glucopéptidos
-Escasa experiencia clínica
-Precio muy elevado
-Amplia experiencia de uso
-La monitorización
farmacocinética permite
optimizar su efectividad.
-Bajo coste
-Más eficaz y activa
que glucopéptidos en
SAMS.
-Amplia experiencia
de uso
-Bajo coste
-Precisa monitorización
farmacocinética y ajuste de
dosis en IR.
-Toxicidad renal significativa
limitante
-Emergencia de cepas con
sensibilidad disminuida.
-Sólo es activa frente a
SAMS.
-Múltiples dosis al día
Posibles
desventajas
.
3
4.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
4.1. Ensayos clínicos disponibles para las indicaciones solicitadas.
Ensayo pivotal Fase III para la indicación de daptomicina en el tratamiento de infección complicada
de piel y tejidos blandos:
Arbeit RD, Maki D, Talley FP, Campanaro E, Eisenstein Bi, Daptomycin 98-01 and 99-01 Investigators. The safety
and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin structure infections. Clin Infect Dis.
2004;38:1673-81.
Ensayo fase III multicéntrico, aleatorizado en el que se compara la eficacia de daptomicina (4mg/Kg/24h) frente al
tratamiento standart, bien penicilinas semisintéticas (4-12g/24h iv) ó vancomicina(1g/12h).
El objetivo primario del ensayo es demostrar la no inferioridad de daptomicina frente a la terapia convencional.
Resultados
Grupo daptomicina
nº pacientes
Tasa de
éxito(%)
Variable principal: tasa de respuesta
clínica satisfactoria
Intención de tratar (IT)
534
71,5
Intención de tratar modificada (ITM)
428
74,5
Clínicament evaluable (CA)
446
83,4
Microbiológicamente evaluable (MA)
365
84,7
Èxito clínico
Infección de herida
169
84
Abscesos importantes
102
92
Úlcera diabética infectada
47
66
Úlcera no diabética infectada
47
79
Ëxito clínico según el
Grup daptomicina n/N (%)
microorganisme grampositivo aislado
S. aureus sensible a meticilina(MSSA)
170/198 (85,9)
S. aureus resistent a meticilina(MRSA)
21/28 (75,0)
Streptococcus pyogenes
79/84 (94,0
Streptococcus agalactiae
23/27 (85,2)
Streptococcus dysgalactiae
8/8 (100)
Enterococcus faecalis
27/37 (73,0)
Grupo comparador*
nº
pacientes
Tasa de èxito
(%)
IC del 95%**
558
471
456
396
71,1
74,7
84,2
85,9
-5,8 a 5,0
-5,5 a 5,9
-4,0 a 5,6
-3,8 a 6,3
180
87
92
88
56
70
58
83
Grup comparador* n/N (%)
180/207 (87,0)
25/36 (69,4)
80/88 (90,9)
22/29 (75,9)
9/11 (81,8)
40/53 (75,5)
-4,8 a 10,1
-12,6 a 4,3
-14,4 a 21,8
-11,2 a 19,3
IC del 95%**
-5,6 a 7,8
-28,5 a 17,4
-11,1 a 4,9
-30,9 a 12,2
-48,6 a 12,2
-16,3 a 21,3
Los autores concluyen en el ensayo que daptomicina demuestra ser una terapia de eficacia no
inferior a los tratamientos Standard. Atendiendo al resultado obtenido según el microorganismo
aislado, no hay diferencias entre los dos brazos exceptuando aquellos en los que se aísla MARSA
donde se observa una mayor eficacia de daptomicina frente a vancomicina aunque sin significación
estadística. Se observa también una mayor eficacia de las penicilinas semi-sintéticas frente a MSSA
que daptomicina.
.
4
Ensayo pivotal Fase III para la indicación de daptomicina en el tratamiento de la bacteriemia por S.
aureus cuando esté asociada a endocarditis derecha:
Referencia:
Fowler VG et al.. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus
aureus. N Engl J Med. 2006 Aug 17;355(7):653-65.
: Ensayo Clínico Fase III, no inferioridad, multicéntrico, controlado, aleatorizado y abierto. Ciego para el Comité de
expertos que establecieron el diagnóstico final y la curación.
Tratamiento:
- Activo  daptomicina 6 mg/Kg/día IV (asociada a gentamicina 1 mg/Kg/8h IV durante los 4 primeros días en
pacientes con Endocarditis Infecciosa de lado Izquierdo).
- Control  vancomicina 1 g/12h IV ó penicilina antiestafilocócica 2 g/4h IV (en función de la sensibilidad a
meticilina) asociadas a gentamicina 1 mg/Kg/8h IV durante los 4 primeros días.
Tipo de Análisis: estudio de no inferiorida.
Resultados
Variable evaluada en el estudio
Daptomicina
Terapia estándar
RAR (IC 95%)
NNT (IC 95%)
N (%)
N (%)
Variable principal
- Curación clínica a los 42 días
53/120 (44,2)
48/115 (41,7)
2,4 % (-10,2 a 15,1)
42 (7 a ∞)
de finalizado el tratamiento en la
población por mITT
Resultados
secundarios
de
eficacia a los 42 días de finalizado
el tratamiento en la población por
mITT
-Sensibilidad a meticilina
- MSSA
33/74 (44,5)
34/70(48,5)
-4 % (-20,3 a 12,3)
∞
- MRSA
20/45 (44,4)
14/44(31,8)
12,6 % (-7,4 a 32,6)
8 (4 a ∞)
-Diagnóstico final
-Bacteriemia
 No complicada
18/32 (56,25)
16/29(55,17)
1,1 % (-23,9 a 26)
93 (4 a ∞)
 Complicada
26/60 (43,3)
23/61(37,7)
5,6 % (-11,8 a 23,1)
18 (5 a ∞)
-Endocarditis
 Derecha
8/19 (42,1)
7/16(43,75)
-1,6 % (-34,6 a 31,3)
∞
Complicada
5/13(38,46)
6/12(50)
-11,5 % (-50,3 a 27,2)
∞
No complicada
3/6(50)
1/4(25)
25 % (-33,3 a 83,3)
5 (2 a ∞)
 Izquierda
1/9 (11)
2/9(22)
-11,1 % (-45,2 a 22,9)
∞
-Diagnóstico inicial
-Endocarditis
 Posible o definida
41/90 (45,5)
37/91(40,65)
4,9% (-9,5 a 19,3)
21 (6 a ∞)
 No endocarditis
12/30(40)
11/24(45,83)
-5,8 % (-32,4 a 20,7)
∞
Se trata de un ensayo abierto (no ciego). Aunque para la evaluación de la eficacia fue ciego, no fue
así para el registro de los efectos adversos.
Sólo en el 29% (53/181) de los pacientes con un diagnostico inicial de endocarditis por S.aureus se
confirmó el mismo al final del ensayo. La población a estudio fue, de esta forma bastante
heterogénea.
Destaca el reducido número de pacientes (9 pacientes en cada brazo) tratados con endocarditis del
lado izquierdo en el diagnóstico final por el Comité y además, los bajos resultados de eficacia
obtenidos. El mismo ensayo lo expresa como una limitación, concluyendo que falta evidencia
adicional para considerar a Daptomicina en esta indicación.
También en base al diagnóstico final establecido por el Comité, hay que considerar el bajo número
de pacientes tratados con endocarditis derecha (en concreto, 19 pacientes en el brazo de
Daptomicina). Esto es una advertencia que figura citada explícitamente en la ficha técnica, como de
limitada experiencia clínica.
Hay que considerar la tasa relativamente elevada (19 pacientes; 16%) de fallos microbiológicos
registrados en el grupo de Daptomicina. De estos 19 pacientes, en 6 de ellos se desarrolló
resistencia a Daptomicina (32%) durante el tratamiento.
.
5
4.4. Evaluaciones de fuentes secundarias y otras fuentes.
Daptomycin for endocarditis and/or bacteraemia: a systematic review of the experimental
and clinical evidence
Revisión sistemática de Daptomicina en pacientes o animales con endocarditis y/o bacteriemia. La
mayoría de los resultados provienen del ensayo de Fowler, aunque también se incluyen 11 artículos
en animales, y artículos en pacientes con endocarditis (19 pacientes) y con bacteriemia (41
pacientes). La revisión concluye que la evidencia de Daptomicina en el tratamiento de pacientes con
endocarditis derecha y bacteriemia, es limitada. El desarrollo de resistencias de novo que pueden
limitar su uso en el tratamiento de pacientes con infecciones graves.
Guía de tratamiento de las infecciones de piel y tejidos blandos. Rev Esp Quimioterap, Diciembre
2006; Vol. 19 (Nº 4): 378-394
“La daptomicina y la tigeciclina son otras alternativas, pero por el momento la experiencia clínica
es limitada. Para los pacientes con alergia a los betalactámicos se recomienda clindamicina en las
infecciones leves y linezolid o vancomicina en las graves.”
Micromedex:
“Daptomicina es una alternativa a otros tratamientos tales como linezolid para el tratamiento de
infecciones producidas por MRSA”.
5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
5.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)
El porcentaje de pacientes con eventos adversos y retirada del tratamiento fue similar entre los
pacientes con Daptomicina y fármacos comparadores en los ensayos clínicos.
Las reacciones adversas más típicas fueron incrementos de los niveles de CPK (6,7% vs 0,9%; p =
0,04) asociados con dolores musculares, debilidad, miositis, mioglobinemia y rabdomiolisis.
Por todo ello, durante el tratamiento con Daptomicina se recomienda un estrecho control de la CPK,
de al menos una vez por semana e incluso más frecuentemente en pacientes con niveles basales de
CPK elevados, con insuficiencia renal grave o que estén tomando medicamentos con asociación
conocida con miopatía (estatinas, fibratos y ciclosporina). Se debe interrumpir tratamiento con
Daptomicina si la CPK aumenta cinco veces el LSN o en caso de aparición de dolor muscular de
etiología desconocida.
También se observó una mayor incidencia de neuropatía periférica, (9.2% vs 1,7%, p= 0.02).
La tasa de efectos adversos renales fue inferior a la de los pacientes con tratamiento estándar (6,7%
vs 18,1 %; p= 0.009), si bien, el número de pacientes en tratamiento concomitante con Gentamicina
fue del 0.8% en el grupo de Daptomicina, mientras que fue del 93% en el grupo de Vancomicina.
.
6
Precauciones de empleo en casos especiales.
-Precauciones:
Pediatría  existe poca información disponible y solo se ha localizado una serie de 16 casos
Embarazo  no existe información aunque en los estudios en animales no muestran efectos
dañinos sobre fertilidad, embarazo, parto o desarrollo embrionario o fetral.
Ancianos  precaución en pacientes mayores de 65 años ya que existe poca información.
No reducir dosis si no hay insuficiencia renal (ClCr < 30 ml/min)
5.2. Descripción de las interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Se debe tener precaución por riesgo de miopatía y rabdomiolisis al asociar Daptomicina con otros
fármacos como estatinas, fibratos o ciclosporina. Se recomienda medir al menos semanalmente la
CPK y vigilar signos/síntomas de miopatía (ficha técnica).
6. AREA ECONÓMICA
6.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con
la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alterantivas
Medicamento
Daptomicina
Vancomicina
Cloxacilina
Precio unitario (*)
Posología
Coste tratamiento/día
Coste tratamiento completo
104,01 €
6 mg/Kg/24h
87,36 €
(14 días)
1.233 €
Coste incremental l respecto a
Vancomicina (14 días)
+ 1.163 €
2,5 €
1g c/12 h
5€
0, 45€
2 g c/4 h
3,6 €
70 €
50 €
.
7
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Discusión y Resumen de los aspectos más significativos.







Daptomicina es un nuevo antibiótico del grupo de los lipopéptios cíclicos que presenta
actividad frente a la mayoría de las bacterias gram + con relevancia clínica, incluido MRSA.
Daptomicina no ha resultado más eficaz que Vancomicina o Cloxacilina en el tratamiento de
la bacteriemia/endocarditis por S.aureus, en ninguna variable de eficacia (curación clínica o
microbiológica, supervivencia, ni tiempo de aclaramiento de la bacteriemia).
Frente a vancomicina, daptomicina presenta la ventaja de no ser nefrotóxico pero el
inconveniente de no ser activa en otros focos de infección por S. aureus que no sean
infecciones de piel y tejidos blandos o endocarditis infecciosa del lado derecho.
Frente a linezolid presenta los inconvenientes de no poder administrarse vía oral y de la
necesidad de ajustarse según el aclaramiento renal del paciente.
Daptomicina sólo tiene la indicación autorizada en endocarditis del lado derecho. Ésta es
cuantitativamente menos frecuente (10% del total de los casos de endocarditis), está
usualmente asociada a pacientes UDVP y suele estar producida por SAMS, por lo que el
tratamiento recomendado es Cloxacilina. En endocarditis del lado izquierdo, Daptomicina
no tiene autorizada la indicación, dado el reducido número de pacientes incluidos en el
ensayo y los pobres resultados de eficacia obtenidos.
De los fracasos terapéuticos detectados en los ensayos, en el caso de Daptomicina fue más
frecuente el fracaso microbiológico, y en el caso de la terapia estándar hubo más incidencia
de efectos adversos (sobre todo toxicidad renal por Vancomicina asociada a Gentamicina).
La monitorización de los niveles plasmáticos de Vancomicina podría mejorar la eficacia y
reducir la toxicidad.
El riesgo de miopatía y rabdomiolisis al asociar Daptomicina con otros fármacos de gran uso
como estatinas, fibratos o ciclosporina, obliga a realizar controles semanales de CPK lo cual
supone un costo incremental al tratamiento además de suponer una interacción de gran
relevancia clínica.
9.-BIBLIOGRAFÍA.
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08/05/2008]
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Bibliografía general consultada
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 Mangili A. y cols Clinical Infectious Diseases 2005;40:1058-60
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