PROTOCOLOS NACIONALES EN ONCOLOGIA

PROTOCOLOS NACIONALES EN ONCOLOGIA
TUMORES SOLIDOS DEL ADULTO
CANCER DE PULMON No a pequeñas células
1-
Enfermedad resecable, sin compromiso ganglionar mediastínico
Estadíos I, II y IIIA N0-1 resecable:
 La cirugía es la terapia de elección para pacientes con cáncer de pulmón a células
no pequeñas, en Estadíos I y II (1).
 La radioterapia con intención curativa se reserva para pacientes potencialmente
resecables que tengan médicamente contraindicada la cirugía (1).
2-
Enfermedad con compromiso ganglionar mediastínico (N2), no metastásica
(M0).
N2 "mínimo" (no clínicamente aparente; diagnosticado al momento de la cirugía o
mediastinoscopía, o bien comunicado como invasión microscópica en la anatomía
patológica diferida). Compromiso de una única estación linfática mediastínica.
N2 "clínico": enfermedad aparente en tomografías o radiografías (N2
"voluminoso")
 Quimioterapia neoadyuvante ("de inducción") hasta tres (3) ciclos seguida de
cirugía (resultado: superior sobrevida a 2 y 5 años, respecto de cirugía sola (4-6))
 Quimio-radioterapia concomitante: preferentemente utilizado cuando no se plantea
cirugía (ver enfermedad irresecable). Utilizado como terapia neoadyuvante, puede
incrementar la tasa de complicaciones quirúrgicas.
Nota: Los pacientes con enfermedad IIIA N2 tienen una tasa de supervivencia a 5 años del
10 % al 15 % en general. Sin embargo, los pacientes con compromiso mediastinal (visible
mediante radiografía o tomografía computada) tienen una tasa de supervivencia a 5 años
del 2% al 5% (1).
3-
Estadíos avanzados
Estadíos: III A "irresecable", III B y IV
Quimioterapia neoadyuvante en Estadío III irresecable:
DROGAS
Vinblastina
Cisplatino
DOSIS
5 mg/m²
100 mg/m²
VIA
IV
IV
DIAS
1 (inicio)
1 y 29
FRECUENCIA
semanal x 5 dosis
Por un ciclo, seguido de radioterapia torácica (60 Gy) (7) :2 Gy por fracción, 5 días
semanales, por 5 semanas.
1
Observaciones:
Estudio realizado por el grupo cooperativo CALGB (Refs: 7, 8)
Actualización con siete años de seguimiento (8)
Ensayo confirmatorio (vs RT sola, y vs. RT hiperfraccionada) (9)
La Asociación Americana de Oncología Clínica ha publicado y
difundido recomendaciones de tratamiento para pacientes en Estadío
III b (10) .
Quimioterapia en Estadíos IIIb y IV
Primera línea de tratamiento
Condiciones para efectuar quimioterapia
A-Función renal normal (clearance de creatinina > 60 ml/min).
Sin contraindicaciones para la hidratación forzada que debe acompañar al cisplatino
(ejemplo: insuficiencia cardíaca, cardiopatía coronaria moderada-severa, infarto de
miocardio reciente, etc).
Hasta 6 ciclos de tratamiento
Opción 1:
DROGAS
Cisplatino
Vinorelbina
DOSIS
30 mg/m²
25-30 mg/m²
VIA
IV
IV
DIAS
1, 2 y 3
1, 8
FRECUENCIA
cada 21 a 28 días
cada 21 a 28 días
Observaciones:
equi-efectivo con paclitaxel/carboplatino en pacientes en Estadíos
IIIb y IV, en un ensayo de fase III del grupo cooperativo SWOG (ref. 17). Este tratamiento
es 3.6 a 4.4 veces más costoso en relación a la opción 1 ($4788-$5912 vs. $1338; para
SC:1.7 m2 y promedio de valores sugeridos al público en manuales de precios noviembre
02)
Respuesta Objetiva 25-28%
Tiempo a la progresión 4meses
Sobrevida media 8-10meses
Porcentaje de sobrevida a 1 año 35%
Opción 2:
DROGAS
DOSIS
Cisplatino
30 mg/m² *
Etopósido
100 mg/m²
* o bien cisplatino 75-100 mg/m2, día 1
Observaciones:
VIA
IV
IV
DIAS
1, 2 y 3
1, 2 y 3
FRECUENCIA
cada 21 a 28 días
cada 21 a 28 días
equi-efectivo con paclitaxel/cisplatino en pacientes en Estadío IV, en
un ensayo de fase III del grupo ECOG (ref. 15).
Respuesta Objetiva 12.4-27%
2
Tiempo a la progresión 4.3 meses
Sobrevida media 7.6-12 meses 31%
B- Con clearance de creatinina < 60 ml/min; PS 0-1, sin contraindicaciones para
quimioterapia.
Opción 1:
DROGA
Vinorelbina
DOSIS
30 mg/m²
VIA
IV
DIAS
1,8,15
FRECUENCIA
cada 28 días
DOSIS
AUC 5-6
135-175 mg/m²
VIA
IV
IV
DIAS
1
1
FRECUENCIA
cada 21 a 28 días
cada 21 a 28 días
Opción 2:
DROGA
Carboplatino
Paclitaxel
Observaciones:
Equi-efectividad entre:
Paclitaxel/cisplatino: este tratamiento es 2.8 a
3.6 veces más costoso en relación a la opción 1 ($3961-$5003 vs.
$1401; para SC:1.7 m2 y promedio de valores sugeridos al público
en manuales de precios noviembre 02) .
Paclitaxel/carboplatino: este tratamiento es 3.4 a 4.2 veces más
costoso en relación a la opción 1 ($4788-$5912 vs. $1401; para
SC:1.7 m2 y promedio de valores sugeridos al público en manuales
de precios noviembre 02)
Gemcitabine/cisplatino en un ensayo clínico fase III con mas de 1200
pacientes (12). Este tratamiento es 3.5 veces más costoso en relación
a la opción 1 ($4931 vs. $1401; para SC:1.7 m2 y promedio de
valores sugeridos al público en manuales de precios noviembre 02).
Respuesta Objetiva 21-25.3%
Tiempo a la progresión 3.4meses
Sobrevida media 7.8-13meses
Porcentaje de Sobrevida a 1 año 31-37.4%
Segunda línea de tratamiento
Condiciones para efectuar quimioterapia
A-Solamente en pacientes con buen estado general (PS 0-2)
DROGA
Docetaxel
Observaciones:
DOSIS
60-75 mg/m²
VIA
IV
DIAS
1
FRECUENCIA
cada 21 días
Superior en sobrevida a dos esquemas utilizados como comparadores
con vinorelbina o ifosfamida.
Superior en sobrevida a cuidado sintomático.
3
Comentarios sobre la decisión de tratamiento
1-
Según el estado general del paciente:
Vale la pena hacer notar que los tratamientos quimioterápicos descriptos en los ensayos
clínicos que dan base a estas recomendaciones, fueron administrados a pacientes
ambulatorios, con buen estado general (PS 0-2, puntaje del ECOG).
Es probable que no todos los pacientes con cáncer avanzado de pulmón a células nopequeñas deban ser tratados con quimioterapia.
Los beneficios de ésta son mucho más frecuentes en pacientes con un estado general muy
bueno o excelente ("performance status" 0 -1, según puntaje del ECOG) (11).
Los pacientes postrados en cama (PS4) o que pasan la mayor parte del día en la cama (PS3)
en general no son candidatos para quimioterapia.
El paciente además deberá presentar una reserva medular normal, enfermedad medible o
evaluable, así como normalidad del hepatograma.
2-
Duración del tratamiento
En pacientes con respuesta al tratamiento o con enfermedad estable, con buena tolerancia al
mismo, la duración ha sido tradicionalmente, de 6 ciclos de quimioterapia. Esto se debe
primariamente a la toxicidad acumulativa del cisplatino.
Sin embargo, para no someter a los pacientes a toxicidad injustificada, debe evaluarse la
respuesta luego de 2 ciclos de quimioterapia (14)
Ante evidencia clínica de toxicidad inaceptable o progresión, debe interrumpirse el
tratamiento.
3-Tipo de tratamiento
Estadíos avanzados
Estadíos: III A "irresecable", III B y IV
El tratamiento tradicional de estos pacientes ha sido la radioterapia externa, con pobres
resultados: sobrevida promedio a 5 años en el rango del 5%. El principal obstáculo es la
progresión a distancia, en 70% de los casos.
Los resultados han mejorado de acuerdo a lo evidenciado en el estudio realizado por el
grupo cooperativo CALGB (Refs: 7, 8) basado en Quimioterapia neoadyuvante en
Estadío III irresecable ( ESQUEMA PV + RT)
4-
Evidencia científica
4
El libro de texto de Oncología Clínica más respetado y prestigioso en el mundo (editado
por los Dres. De Vita, Hellman y Rosenberg), en su edición 2001, presenta las opciones que
se detallarán a continuación, como estándar de tratamiento quimioterápico para cáncer de
pulmón avanzado, en Estadíos III B y IV (no a pequeñas células) (11)
Estas recomendaciones se fundamentan en ensayos clínicos aleatorizados, de fase III, y
particularmente en un ensayo multicéntrico que incluyó más de 1200 pacientes en cuatro
ramas de tratamiento (gemcitabina /cisplatino, paclitaxel /cisplatino, paclitaxel
/carboplatino, y docetaxel /cisplatino). El mencionado ensayo clínico fue considerado de
gran relevancia para la práctica oncológica, por lo que fue presentado en la Reunión
Plenaria del Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, en el año
2000 y luego publicado en forma completa (12).
Esquemas apropiadamente estudiados:
Cinco combinaciones de dos drogas exhiben suficiente evidencia en ensayos clínicos
controlados, en Estadíos IIIB y IV:
 vinorelbina + cisplatino
 etopósido + cisplatino
 paclitaxel + cisplatino (paclitaxel 135 mg en inf. 24 hs o 175 mg en inf. 3 hs día 1 +
cisplatino 75 mg/m2 día 1 cada 21 a 28 días)
 paclitaxel + carboplatino
 gemcitabina + cisplatino (gemcitabina 1 g/m2 días 1,8 y 15 + cisplatino 75 mg/m2
día 1 cada 28 días)
Comentarios sobre esquemas recomendados
1Vinorelbina /cisplatino
La comparación de costos entre vinorelbina/cisplatino y paclitaxel/carboplatino es
ampliamente favorable al primer esquema (16), en tanto que los resultados obtenidos en un
ensayo aleatorizado del grupo SWOG revelaron similar sobrevida y tiempo a la progresión
(17).
2Etopósido / cisplatino (EP)
Recomendación: En Estadío IV – por similar eficacia con otros esquemas aprobados.
Indicación médicamente aceptable del esquema EP en la actualidad:
Pacientes con buen estado general (PS 0-1), y estadío IV.
El uso de etopósido + cisplatino genera igual sobrevida y tiempo hasta la progresión que
dos combinaciones de paclitaxel y platino, pero solamente en estadío IV (ensayo ECOG)
(15).
3-
Cisplatino/paclitaxel
Presenta superior respuesta que Cisplatino/Etopósido (ensayo ECOG 5592)
EP fue inferior en tiempo a la progresión y en sobrevida en el subgrupo de pacientes con
estadío III B, respecto de dos combinaciones de paclitaxel / cisplatino
5
Equivalente a Cisplatino/vinorelbine con respecto a sobrevida, tiempo libre a la progresión
y respuesta objetiva
No fueron evidenciadas diferencias significativas de sobrevida, tiempo libre a la progresión
y respuesta objetiva con respecto a Carboplatino/paclitaxel- Cisplatino/Gemcitabine
Segunda línea de quimioterapia en cáncer de pulmón
Docetaxel 60-75 mg/m2 cada 21 días
La FDA ha aprobado el uso de docetaxel como quimioterapia de segunda línea en cáncer de
pulmón, en base a dos estudios aleatorizados, comparando docetaxel como agente único
versus el mejor tratamiento de soporte (18) o bien versus vinorelbina, ifosfamida (19) o
recaídos al cisplatino. En ambos casos, el docetaxel se asoció con una sobrevida superior a
cada rama control y mejor calidad de vida
CANCER DE PULMON A PEQUEÑAS CELULAS
Se toma como referencia básica lo recomendado en PDQ (20)
A- Enfermedad Limitada:
Quimioterapia
Opción 1
Esquema EP
DROGA
Cisplatino
Etopósido
DOSIS
30 mg/m²
100 mg/m²
VIA
IV
IV
DIAS
1, 2 y 3
1, 2 y 3
FRECUENCIA
cada 21 a 28 días
cada 21 a 28 días
Observaciones:
Opción más recomendable
Número de ciclos recomendado en pacientes que presentaron
respuesta: 4
Debe Evaluarse respuesta luego de 2 ciclos.
Opción 2
Esquema VAC
DROGA
DOSIS
VIA
DIAS
FRECUENCIA
IV
IV
IV
1
1
1
cada 21 a 28 días
cada 21 a 28 días
cada 21 a 28 días
Ciclofosfamida
Adriamicina
Vincristina
600 mg/m²
40 mg/m²
1.4 mg/m²
Observaciones:
Limita o impide el uso de radioterapia simultánea
6
Utilizar en 2da línea
Número de ciclos recomendado en pacientes que presentaron
respuesta: 4-6.
Debe Evaluarse respuesta luego de 2 ciclos.
.
Opciones:
Adicionar radioterapia torácica (RT). RT simultánea (sólo con
esquema EP) o secuencial (posterior a la quimioterapia)
Los resultados son modestamente superiores (y la toxicidad, mayor)
con el esquema simultáneo (20).
Considerar radioterapia craneal profiláctica en los pacientes con
enfermedad limitada que obtengan una respuesta completa.
“Resultados finales de pruebas clínicas aleatorias prospectivas sugieren que la terapia de
modalidad combinada produce una modesta pero significativa mejora en la supervivencia
comparada con la quimioterapia sola.
Dos meta-análisis mostraron una mejoría en tasas de supervivencia de 3 años de cerca del
5% para pacientes que recibieron quimioterapia y radioterapia comparados con los que
recibieron quimioterapia sola. La mayoría de los beneficiados fueron pacientes menores de
65 años de edad.
El tratamiento de modalidad combinada se asocia con una mayor morbilidad” (20).
Los meta-análisis citados en el PDQ se referencian en (21,22).
B- Enfermedad extendida: No se considera útil adicionar radioterapia torácica.
Segunda línea de tratamiento:
Solamente para pacientes en buen estado general (performance status 0-2), con apropiada
función orgánica y reserva medular:

Cruzar al esquema que el paciente no haya recibido como primera línea (pasar a VAC si
recibió EP, o viceversa)
Debe monitorearse cuidadosamente la toxicidad y respuesta en estos pacientes en terapia de
segunda línea. Tentativamente, una evaluación clínica en cada ciclo, y con imágenes
(según sitios de enfermedad evaluable o medible) cada dos ciclos.
Ante progresión, suspender terapia de segunda línea.
7
MESOTELIOMA
Los libros de texto, las recomendaciones internacionales, y la opinión de los funcionarios
de FDA que supervisan ensayos clínicos en mesotelioma coinciden en que no hay un
tratamiento quimioterápico estándar definido para esta enfermedad (23).
Por lo tanto, una recomendación formal sería un ejercicio de subjetividad.
Como referencia, algunos libros de texto recogen la experiencia con doxorrubicina (60-75
mg/m2 cada 21-28 días) como agente único, con modestos resultados. Por otra parte, en un
criticado reciente ensayo de fase III para registro, la FDA indicó que se utilizara como rama
“control” el cisplatino como monodroga.
Referencias bibliográficas
1.PDQ:http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/pulmon-celulas-nopequenas/healthprofessional/ Accedido noviembre 19, 2002.
2. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and metaanalysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT Metaanalysis Trialists Group. Lancet 352: 257-263, 1998.
3. DePierre A et al. Proc ASCO 18: 465 a (res 1792); 1999.
4. Roth JA et al. JNCI 86: 673; 1994.
5. Rosell R et al. NEJM 330:153; 1994
6. Pass H et al. Ann Thorac Surg 53: 992; 1992
7. Dillman RO et al. NEJM 323:940; 1990.
8. Dillman RO et al. JNCI 88:1210; 1996
9. Sause WT et al. JNCI 87: 198; 1995
10. Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non- small-cell lung
cancer. J Clin Oncol 1997; 15(8):2996-3018.
11. Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell cancer. En: De Vita VT,
Hellman S, Rosenberg SA (editores). Cancer. Principles and Practice of Oncology. 6th Ed.
Lippincott Williams Wilkins. Filadelfia, pág. 970; 2001.
12. Schiller JH et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-smallcell lung cancer. N Engl J Med 346: 92-98, 2002.
13. Bunn PA, Kelly K. Clinical Cancer Res. 5: 1087-1100: 1998.
14. Fuente citada en ref. 11; pág 970.
15. Bonomi P, Kim K, Fairclough D et al: Comparison of survival and quality of life in
advanced non-small-cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel
combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative
Oncology Group trial. J Clin Oncol 2000; 18(3):623-631.
16. Schiller JH. Clinical Practice Forum, American. Society of Clinical Oncology,
Alexandria, pp 97-99, 2000.
17. Kelly K, Crowley J, Bunn PA, et al.: Randomized phase III trial of paclitaxel plus
carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced nonsmall-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol 19: 3210-3218,
2001.
18. Shepherd F et al. J. Clin. Oncol. 18: 2095-2103; 2000.
19. Fossella FV et al. J. Clin. Oncol. 18: 2354-62; 2000
20.PDQ:http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/pulmon-celulaspequenas/healthprofessional/
8
21. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al.: A meta-analysis of thoracic radiotherapy for
small-cell lung cancer. N Engl J Med 327: 1618-1624, 1992.
22. Warde P, Payne D: Does thoracic irradiation improve survival and local control in
limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol 10: 890-895,
1992.
23. Ong ST, Vogelzang NJ. J. Clin. Oncol. 14: 1007-17; 1996.
TIMOMA
Dada la baja frecuencia de esta enfermedad, se recomienda la consulta con un experto, y la
evaluación individualizada, para un manejo multidisciplinario, y eventual participación en
ensayos clínicos, ya que la información es escasa.
La resección quirúrgica completa es la base del tratamiento en los pacientes técnicamente
operables/resecables (1).
La enfermedad es “radio-sensible” y en general se recomienda radioterapia post-operatoria,
y en forma paliativa, esta modalidad es una opción en la enfermedad avanzada o irresecable
(1).
No hay consenso sobre el rol de la quimioterapia, la cual es reservada para la enfermedad
avanzada/metastásica..
El cisplatino, la ifosfamida y los corticoides son considerados las drogas más activas (1).
El cisplatino como monodroga, en dosis de 100 mg/m2, y la ifosfamida (1.5 g/m2/d x 5
días, con mesna) han producido respuestas completas.
Los siguientes esquemas de poliquimioterapia publicados pueden ser tomados como
orientación:
DROGAS
Cisplatino
Doxorrubicina
Vincristina
Ciclofsofamida
DOSIS
50 mg/m2
40 mg/m2
0.6 mg/m2
700 mg/m2
VIA
IV
IV
IV
IV
DIAS
día 1
día 1
día 3
dia 4
FRECUENCIA
cada 21 días
DROGAS
Cisplatino
Doxorrubicina
Ciclofosfamida
DOSIS
50 mg/m2
50 mg/m2
500 mg/m2
VIA
IV
IV
IV
DIAS
día 1
día 1
día 1
FRECUENCIA
cada 21 días
Observaciones:
DROGAS
Etopósido
Pueden efectuarse hasta 8 ciclos.
Deberá Reevaluarse luego de 2-3 ciclos.
El esquema ha sido empleado luego de radioterapia con un
10% de respuestas completas y 50% respuestas objetivas (3)
DOSIS
120 mg/m2/d
VIA
IV
DIAS
días 1-3
FRECUENCIA
cada 21 días
9
Cisplatino
Observaciones:
60 mg/m2
IV
día 1
Este esquema logró 36% respuestas completas, con una
sobrevida mediana superior a 4 años, en 17 pacientes con
enfermedad metastásica o irresecable (4).
Una serie más extensa, con 34 pacientes con timoma o carcinoma tímico irresecable o
metastásico, evaluó la combinación de etopósido, ifosfamida y cisplatino (5).
En 28 pacientes evaluables, no hubo respuestas completas, sino 9 parciales (32%).
Este esquema no parece superior a los anteriormente citados.
Referencias bibliográficas
1. Cameron RB, Loehrer PJ, Thomas CJ Jr. En: De Vita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA
(editores) Cancer. Principles and Practice of Oncology. 6 a Edición. LWW. N. York,
pàgs 1019- 1036 , 2001.
2. Fornasiero A, Danilele O, Ghiotto C, et al. Chemotherapy for invasive thymoma: a 13
year experience. Cancer 68:30, 1991.
3. Loehrer P, Kim KM, Aisner SC et al. Cisplatin plus doxorrubicin plus
cyclophosphamide in metastatic or recurrent thymoma: final results of an intergroup
trial. J Clin Oncol 14: 814, 1994.
4. Giaccone G, Ardizzoni A, Kirkpatrick A, et al. Cisplatin and etoposide combination
chemotherapy for locally advanced or metastatic thymoma: a phase II study of the
European Organization for Research and Treatment of Lung Cancer Cooperative
Group. J Clin Oncol 14: 814, 1996.
5. Loehrer PJ Sr, Jiroutek M, Aisner S, et al. Combined etoposide, ifosfamide, and
cisplatin in the treatment of patients with advanced thymoma and thymic carcinoma: an
intergroup
trial.
Cancer 2001 Jun 1;91(11):2010-5
10